Способ получения n-оксиамидов параалкилоксиарилуксусных кислот

274732 ОЛИСАНИ ЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ лСоюз СоветскихСоциалистическихРеспуйлин ависимый от патентаявлено 09,Х 11,1966 ( 1117549/23-4(,л. 12 о, 16 риоритет 09.Х 11.1965,63495,07.Х 1.1966,ПВ 35540, Бельгияпубликовано 24,И,1970. Бюллете Комитет по делам зооретений и открытий при Совете Министров СССРМПК С 07 сУДК 54.467.5(088.8 ельгия ьМ 21 икования описания 28.1 Х.19 Авторыизобретен Ино Нгуен Пстранцы хук Буу й Вьетн иле, Жа льгия) Хой 4) Тирио и Жорж.кеес Заявите ИносМ анная фирмадан АГвейцария) ПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Х-ОКСИАМИДОВ ПАРААЛКИЛОКСИАРИЛУКСУСНЫХ КИСЛОТ1Изобретение относится к ния К-оксиамидов замещеннь сиарилуксусных кислот, кото менить в области медицины.Предложен способ получени параалкилоксиарилуксусных формулы и получе- аалкилокожно прила п е оксиамидов от общей 0 С - Сйв й, н где К - алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил или арилциклоалкил; К 4 и К 5 - водород или алкил, алкилкарбонил, циклоалкил, алкоксикарбонил, арил, диалкиламиноалкил, гетероциклический радикал, галоген или гидроксил, при этом К 4 и Кз могут быть идентичными или разными; К. и Язв два галогена или один галоген и один алкил, или два водорода, при условии, в последнем случае, что К 4 и К 5 - не водород.Способ состоит в том, что алкиларилацетат, замещенный в 4-м положении относительно карбоксильной группы алкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, циклоалкенилом или арилциклоалкилом, подвергают взаимодействию с гидроксиламином с последующим выделением целевого продукта известным спОсобом,П р и м е р 1, М-окси,5-диброхт-бутоксифенилацетамид.5 14 г 3,5-дибром-оксиацетофенона, 35 гедкого кали в 35 нл воды, 75 г бромистого бутила и 400 лл этанола смешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 2 час.Реакционную смесь охлаждают, разбавляютО водой и экстрагируют эфиром. Эфирную фазупромывают 10%-ным раствором гидроокисинатрия и водой, обезвоживают, эфир испаряют и продукт перегоняют при пониженном давлении. Получают 63 г 3,5-дибром-бутокси 5 ацетофенона с т, кнп. 176 - 177 С (2,цлт рт. ст.),63 г 3,5-дибром-бутоксиацетофенона, 10 гсеры и 26 г морфолина смешивают и нагревают с обратным холодильником в течение14 час. Полученный раствор выливают в водуО и перемешивают до кристаллизации сульфи.рованного комплексного соединения. Последнее отфильтровывают, промывают водой и высушивают.В 400 нл этанола растворяют 56 г гидрооки 5 си калия. К полученному раствору добавляют это сульфированное комплексное соединение и смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Затем отгоняют максимально возможное количество спирта и оста5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3ток разбавляют водой. Полученный растворподкисляют соляной кислотой и экстрагируютэфиром. Эфирную фазу промывают водой иэкстрагируют 10% -ным раствором углекислогонатрия. Кар бонизированный раствор подкисляют 50/о-ной соляной кислотой, Образовавшийся осадок отфильтровывают и высушивают. Получают 30 г 3,5-дибром-бутоксифенилуксусной кислоты.Смесь 15 г 3,5-дибром-бутоксифенилуксусной кислоты, 32 г этанола и 8 мл серной кислоты нагревают с обратным холодильником втечение 5 час. Затем эту смесь разбавляютводой и экстрагируют эфиром. Эфирную фазупромывают последовательно водой, карбонатом и снова водой, а затем обезвоживают иотгоняют эфир при пониженном давлении. Получают 10 г этил,5-дибром-бутоксифенилацетата с т. кип. 202 С (3,5 мм рт. ст.).В 100 мл метанола растворяют 7 г хлористоводородного гидроксиламина. К этому раствору добавляют раствор 5 г натрия в 150 млметанола и образовавшуюся соль отфильтровывают.После добавления 37,8 г 3,5-дибром-бутоксифенилацетата смесь нагревают с обратнымхолодильником в течение 1 час, охлаждают иподкисляют 20% -ной соляной кислотой, Получают таким образом 24 г М-окси,5-дибром 4-бутоксифенилацетамида (т, пл. 127 - 131 С).Тем же способом получают кислоты К-окси 3,5 - дибром - 4 - изобутоксифенилацетамид иХ - окси - 3,5 - дибром - 4 - изоамилоксифенилацетамид, которые с хлористым железом приобретают винно-красную окраску.П р и м е р 2, Х-окси-хлор-бутоксифенилацетамид.Смешивают 560 г ортохлорфенола в 1100 млэтанола, 305 г гидроокиси калия в 220 мл воды и 655 г бромистого бутила. Эту смесь нагревают с обратным холодильником в течение2 час, а затем отгоняют спирт. Остаток обрабатывают водой, экстрагируют эфиром, про.мывают карбонатом и водой и удаляют воду.При перегонке продукта получают 722 г ортохлорбутоксибензола с выходом 89,5% с т. кип.92 С (2 мм рт. ст.).200 г ортохлорбутоксибензола обрабатывают 152 г уксусного ангидрида и б г хлористого цинка. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 час и перемешивают.Затем разбавляют водой и экстрагируют эфиром. Эфирный раствор промывают водой, карбонатом и снова водой, а затем высушиваютнад сульфатом магния. Продукт перегоняют ввакууме 22 мм рт. ст. (156 С) и выделяют 65 гЗ-хлор-бутоксиацетофенона.Смесь 86 г З-хлор-бутоксиацетофенона,18 г серы и 50 г морфолина нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Затемдобавляют 97 г гидроокиси калия и 760 млэтанола и смесь снова нагревают с обратнымхолодильником в течение ночи. Продукт выделяют обычным путем и получают 75 г 3-хлор 4-бутоксифенилуксусной кислоты,4Смешивают 75 г 3-хлор-бутоксифенилуксусной кислоты, 110 г этанола и 8 мл концентрированной серной кислоты. Этот раствор нагревают с обратным холодильником в течение 2 час, а затем под вакуумом отгоняют 49 г З-хлор-бутоксифенилацетата.12,5 г хлористоводородного гидроксиламина в 180 мл метанола смешивают с 9 г натрия в 270 мл метанола. К профильтрованному раствору добавляют в течение 1 час по каплям при перемешивании 49 г этил-хлор-бутоксифенилацетата, после чего смесь выливают на лед и подкисляют 20/о-ной соляной кислотой. Наконец, после обработки петролейным эфиром выделяют 29 г Х-окси-хлор-бутоксифенилацетамида (т. пл. 128 - 131 С).П р и м е р 3, Х-окси-аллилокси-хлорфенилацетамид.128,5 г ортохлорфенила (1 моль), 138 г безводного карбоната калия (1 моль), 121 г бромистого аллила (1 моль) и 20 мл ацетона смешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 6 час при энергичном перемешивании. После охлаждения добавляют 200 мл воды и раствор экстрагируют эфиром. Эфирную фазу промывают водой, карбонатом и снова водой, а затем высушивают над сульфатом магния и упаривают.При перегонке остатка получают 152,3 г 4-аллилокси-хлорбензола при т. кип. 60 - 61 С (1 мм рт. ст.); п 1,538; выход 90,4 о/о.168,5 г 4-аллилокси-хлорбензола (1 моль), б,бб г окиси мышьяка, 150 г 40/о-ного раствора формальдегида и 400 мл уксусной кислоты насыщают безводным хлористым водородом. Температуру смеси повышают до 50 С в течение 4 час, пропускают через реакционную среду струю хлористого водорода. Затем смесь охлаждают и экстрагируют бензолом. Органическую фазу промывают несколько раз ледяной водой, насыщенной солью, до нейтральной реакции промывной воды, Бензольную фазу обезвоживают над сульфатом магния и упаривают в вакууме, При перегонке остатка получают 143,2 г 2-хлор-хлор-метилаллилоксибензола при т. кип, 122 - 130 С (1 мм рт. ст.); п 1,560; выход 66/о.217 г (1 моль) 2-хлор-хлорметилаллилоксибензола, 53 г цианистого натрия и 250 мл диметилсульфоксида нагревают до 35 - 40 С в течение 2,5 час и перемешивают. Смесь охлаждают, разбавляют водой и экстрагируют несколько раз эфиром. Эфирную фазу промывают 6 н. соляной кислотой, затем водой, высушивают над сульфатом магния и упаривают. При перегонке остатка получают 162;2 г 4-аллилокси-хлорбензилцианида при т. кип.142 - 150 С (1 мм рт. ст.), п 1,5493; выход 78 2 о/оСмесь 207,5 г (1 моль) 4-аллилокси-хлорбензилцианида, 290 мл этанола и 106 мл сер. ной кислоты нагревают с обратным холодиль.ником в течение ночи. После охлаждения смесь разбавляют водой и экстрагируют несколько раз эфиром, Эфирную фазу высушивают над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. При перегонке остатка получают 156,5 г вещества при т. кип. 140 - 145 С (1,2 мм рт. ст.); п 1,5269; выход 61,5%. 70 г хлористоводородного гидроксиламина растворяют в 1000 мл метанола. Добавляют раствор 50 г натрия в 1500 мл метанола, отфильтровывают образовавшуюся соль, добавляют 254,5 г полученного вещества и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем выливают в ледяную воду и подкисляют 20% -ной соляной кислотой, Получают 144,9 г И-окси-аллилокси-хлорфенилацетамида (выход 60%). Продукт перекристаллизовывают из метанола (т. пл.131 С). С хлористым железом продукт приоб. ретает винно-красную окраску,Вычислено, %: С 54,67; Н 5,00; И 5,80.Найдено, %: С 54,50; Н 4,98; Х 5,8.Пр и м е р 4. К-окси-фтор-бутоксифенилацетамид.К 150 г ортофторфенола в 240 мл этанола последовательно добавляют 94 г едкого кали в 80 мл воды и 240 г бромистого бутила. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 час, испаряют спирт и добавляют один объем воды. После экстракции эфиром органическую фазу промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и при последующей перегонке получают 207 г ортофторбутоксибензола с выходом 92%, т, кип.208"С.207 г ортофторбутоксибензола, 170 г уксусного ангидрида и 6,7 г безводного хлористого цинка нагревают с обратным холодильником в течение 5 час. После добавления одного объема воды смесь экстрагируют эфиром и органическую фазу промывают водой, 10%- ным раствором углекислого карбоната натрия и снова водой. После сушки над безводным сульфатом магния и перегонки получают 76 г 3-фтор-бутоксиацетофенона с выходом 29%, т. кип. 122 С (1,3 мм рт, ст.).37,4 г З-фтор-бутоксиацетофенона, 23,5 г морфолина и 8,7 г серы нагревают с обратным холодильником в течение 18 час. Затем добавляют 360 г гидроокиси натрия и 360 мл этанола и нагревают с обратным холодильником еще 18 час. Затем испаряют спирт, добавляют один объем воды и при подкислении концентрированной соляной кислотой осаждают неочищенную кислоту. После фильтрования и сушки полученную кислоту этерифицируют прц нагревании с обратным холодильником втсчеццс 5 час в 40 мл этанола и 2,5 мл концентрированной серной кислоты. Затем добавляют один объем воды и после экстрагирова 5 ния эфиром органическую фазу промываютводой и 10%-ным раствором карбоната натрия, После сушки пад безводным сульфатоммагния и перегонки получают 19 г этилфтор-бутоксифенилацетата с т. кип. 172 С10 (6 мм рт. ст.).4,5 г хлористоводородного гидроксиламинасмешивают с 3,2 г натрия в 95 мл метанола. Кпрофильтрованному раствору добавляют 16 гэтил-фтор-бутоксцфенцлацетата и смесь15 нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин. Затем добавляют один объем воды и после подкислеция 30%-цой соляной кислотой отфильтровывают и высушивают К-окси-фтор-бутоксифенилацетамид с выходом20 78%, т. кцп. 150 - 152 С,Аналогично получают кислоты Х-оксихлор-пропилоксифенилацетамид (т. пл. 138 -140 С), Хо - ксц-хлор-цзоамцдоксцфенилацетамид (т. пл. 149 - 151 С), И-окси-хлорбутоксифенилацетампд ц М-окси-бром-бутоксифенилацетамцд, которые с хлористымжелезом приобретают винно-красную окраску,ЗО Предмет изобретенияСпособ получения Х-оксиамидов параалкилоксиарилуксусных кислот общей формулы:й"ННОН58,40где К - алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил или арилциклоалкил; К 4 и К - водород или алкил, алкилкарбонил циклоалкил, алкоксикарбонил, арил, диалкил аминоалкцл, гетероциклический радикал, галоген или гидроксил, при этом К 4 и Кь могут быть идентичными или разными; К и К 3 - два галогена или один галоген и один алкил, или два водорода, при условии, в последнем 50 случае, что К 4 и К - не водород, отличаюи 1 ийся тем, что алкиларилацетат, замещенный в 4-м положении относительно карбоксцльной группы алкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, циклоалкенилом или арилцикло алкилом, подвергают взаимодействию с гидроксиламином с последующим выделением целевого продукта известным способом.