(-)-1-( -амино -цианофенил)-2-изопропиламиноэтанол или его физиологически переносимая кислотно-аддитивная соль, обладающие -миметическим и улучшающим функции животных действиями

Е И БРЕТЕН ОПИ К ПАТЕ Комитет Российской Федерации о патентам и товарным знакам . 1(71) Берингер Ингельгейм Ветмедика ГмбХ (ОЦ (72) Вольфганг Реземанн(ОЦ; Адольф Дюрр(ОЕ); Гюнтер Энгельхардт(ОЦ; Джон Френсис Кверк(ОЕ). (73) Берингер Ингельгейм Зетмедика ГмбХ (ОЦ (54) (-)-1-(4 -АМИНО-ЦИАНОФЕНИЛ)-2-ИЗОПРОПИЛАМИНОЭТАНОЛ ИЛИ ЕГО ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ ВУЕНОСИМАЯ КИСЛОТНО-АДДИТИВНАЯ СОЛЬ, ОБЛАДАОЩИЕ Р-МИМЕТИЧЕСКИМ,И УЛУЧШАЮЩИМ ФУНКЦИИ ЖИВОТНЫХ ДЕЙСТВИЯМИ (57) Использование; в качестве биологически ак(19) Юд (11) (я)ю сетсоз в лакыгтт,тивных соединений, обладающих Д-миметическим и улучшающим функции животных действием. Сущность изобретения: продукт ( - ) - 1 ( 4- амино - 3 - цианофенил ) - 2 - иэопропипаминоэтаноп или его физиологически переносимая кислотно-алдитивная соль, дпя изомера: т.пд 145 - 146, 5 С; ю ф -437 а)-31 для фумарата т.опа 1943 фС; и 5 М Реагент 1; 1 - ( 4 ф амино З=цианофенил) 2 щизопропипаминоэ-. таноп, Реагент 2: (+ ) - 00 - дибензоил О винной кислоты Условия реакции: в метаноле при 25- 280 С с последующим.растворением образующегося осадка в метаноле при кипячении, дальнейшей фильтрацией, отгонкой части растворителя и выдержкой полученной суспензии 1 ч при 25- 280 С 2 таблИзобретение относится к новому производному эминоэтанола, обладающему ценными Фармакологическими свойствами, в частности к (-)-1- (4,-амина-З,-цианофенил)-2-изопропиламиноэтанолу и его физиологически переносимой кислотно-аддитивной соли.Известно, что рацематические и оптически активные соединения общей формулы(: он сн,где й - водород, атом галогена или цизног(ппа;й 2 - фтор, трифторметил, нитрогруппа или цизногруппа;йз- алкил с 3-5 атомами углерода, окси лзлкил с 3-5 атомами углерода в алкильной части, Циклозлкил с 3 5 атомами углерода, 1-(3,4-метилендиоксифенил)-2-.пропил илй 1 (п-оксифейил)2-пропил, и их физиОЗОгически переносимые кислотно-аддитивные соли Обладают, в частности, зналгетическими, спззмолитическими В Отношении матки и бронхов, а также протиаоспзстическими СеойСтвами, В чаотнОСти, р 2-миметичЕСКИ- йи и/или ф 1 -блокирующими свойстмми,Согласно приведенному примеру .1-(4,- амино,-цизно-фенил)-2-изо пропилами нов тзнол получают в виде рзцемата с т,пл, 159 161 С. Данных по его биологической активности не приводится. Получение энзнтиомеров данного соединения не Описывается. В ре. зультете собственных опытов было выявлено, .что биологическая активность 1-(4,-амино-З,- 11 цийно-фенил)-2-изойропиламиноэтанолзв Виде Рзцематз не является полностью удовлетвОрРЙельной.Задачей изобретения является получение нового зминоэтанолз с лучшей активностью, по сравнению с вышеприведенным . рацематом. Эта задача решается (+1-(4- амина-цизно-фенил)-2-изОЩЙпилзми 1ноэтанолом и его Физиологически пере.носимой кислотно-Эддитивной солью,. Новое производное аминозтзнола получают зз счет того, что рзцемический Ц 4-змино 1 31-цизнафенил)-2-изопропиламиноэтзнол и гю меньшей мере два эквивалента оптически активной двухосновной вспомогательной кислоты переводят в раствор с последующей кристаллизацией целевой диастереомерной соли при температуре 25-30 ОС и переводам получаемого раствора в энэнтиомерное основание, которое известными приемами можно переводить в физиологически переносимую соль путем обработки неорганиче 5 ской или органической кислотой. В качествекислоты можно использовать, например, соляную, бромистоводородную, серную, фосфорную, фумаровую; янтарную, молочную, лимонную, винную или малеиновую кисло ту. фНижеследующие примеры поясняют получение изомера согласно изобретению.П р и м е р 1. (+1-(4-Амина-цианофенил)-2-изопропиламиноэтанол.15 . а) 50 г(0,23 моль) 1-(4-амино-цилнофе. нил)-2-изопропиламиноэтанола и 82,4Р,23моль) (+ )-0,0,-дибензоил-О-винной кислоты при размешивании и при температуре 25- 28"С растворяют в 500 мл метанола, размещенного в трехгорлой колбе емкостью 1 л. По истечении. 1-2 мин из прозрачного раствора выкристаллизовывается левовращающийсядиастереомерный гидрогентартрат, Продолжают перемешивать в течение примерно 2 ч,затем кристаллизат отсасывают, промывают небольшим количеством метанола и сушат в сушильном шкафу при температуре 50 С.Выход 44 г (66,5 теории); т.пл. 140- 141 С,ЗО . б) 42 г получаемого на стадии а) гидрогентартрата при рззмешивании и при температуре кипения растворяют в 550 мл метанола втрехгорлой колбе емкостью 1 л. Горячий раствор фильтруют до прозрачности в фильтр 35 прессе емкостью 2 л, снабженном фильтром Зайтц-ЭК. Фильтрат в слабом,вакууме сгущаютдо обьема примерно 100-150 мл, получаемуюкристаллическую суспензию перемешиваютпри температуре.25-28 ОС примерно в течение40 часа. Кристзллйэзт отсасывают, промываютнебольшим количеством метанола и сушат всушильном шкафу при температуре 50 С,. Выход 35,7 г (85, в пересчете нз используемый гидрогентартрат); т.пл. 14045 141 ОС.в) (+1-(4 -амино-цианофенил)-2-изогпропиламиноэтзнол.35,7 г получаемого на стадии б) гидро.гентартрата при комнатной температуре мед 50 ленно добавляют к смеси 50 млконцентрированного аммиака в 150 мл воды.Размешивают в течение часа. затем кристаллический раствор фильтруют, тщательйо промывают деионизированной водой и при55 комнатной температуре сушат в сушильномшкафу до постоянства массы,Выход 11,9 г(85,6 теории); т;пл. 146,5 Сс -4,37 ф; а) О = -31 О; степень чистоты99,4, 200273710 личеств исследуемого вещества торможения бронхоспаэма путем линейного регрессионного анализа высчитывали ЭД 5 о в качестве дозы, приводящей к 50-ному 20 ствие.30 Это действие предлагаемого левовра 35. состава (в пересчете на 1 кг сухого вещест. ва): 145 г сырого белка,70 г сырой клетчатки,17 г масла и 50 г сырого пепла, к которому 40 45 50 Степень чистоты можно повысить до100 путем повторения процессов растворения и кристаллизации." ., и м е р 2.Я(4-амино-цианофени:. 2-изопропиламиноэтанол,а) 50 г (0,23 моль) 1-(4-амино-цианофенил)-2-изопропилэтанола и 82,4 г (0,23моль) (+)-0,0,-дибензоил-Р-винной кислотыпри комнатной температуре растворяют в500 мл метанола, Через некоторое времявыкристаллизовывается гидрогентартратаминоэтанола, Кристаллическую суспенэиюпродолжают перемешивать при комнатнойтемпературе примерно в течение 2 ч, затемотсасывают, фильтровальный остаток промывают холодным метанолом и сушат притемпературе 50 С до постоянства массы.Выход 90 г (68,8 теории. в пересчете.на используемый рацемат); т.пл. основания162,8 С,б) 50 г получаемого на стадии а) гидрогентартрата суспендируют 509 мл метанолаи перемешивают при внутренней температуре колбы примерно 28 С в течение одногочаса. Затем отсасывают, промывают незначительные количеством метанола и сушатпри температуре 500 С до постоянства массы,Выход 28,0 г (56; э пересчете на смесьрацемата и энантиомеров).Полученный таким образом гидрогентартрат.переводят а основание аналогичнопримеру 1 в разбавленным аммиаком.Выход 9,14 г (86 теории); т,пл, 145 С;а= -4,370; ( а 10 2 = -.310,степень чистоты98%,П р и м е р 3. Основание по примеру 2обработкой фумаровой кислотой переводятв фумарат. Т.пл, 194,5 С. а) Р- 52,6 (с= 10 в метаноле).Рассчитано,ф: С 60,60; Н 6,90; й 15,10,Найдено,: С 60.63; Н 6 Я 9; й 14,92.Фармакологический опыт1, Р-миметическое действие на скелетную мускулатуру,Опыт провели по методу Боумэн и Нотт(Рпапвасо. Веч. 21., 27 (1969). Проверялидействие на напряжениенеполно тетанически сокращающуюся камбаловидную мышцу иаркотизированных кошек послевнутривенной аппликации предлагаемоголевовращающегося производного аминоэтанола по примеру 2; его соли по примеру 3и известного рацемата.Полученные при этом результаты сведены в табл. 1.2.Р -миметическое действие на гладкиемышцы бронха,Оно определялось как бронхиолитическое действие по Концетту и Ресслеру(АгсЬ. Ехр. Ратп, Рпаггпа 1 со. 195, стр. 71-74, 1940 г.) путем выделения вызванного ацетилхолином бронхоспвзма у морской свинки после внутреннего введения предлагаемого левовращающегося производного аминоэтанола по примеру 2 и его соли по примеру 3. На основе достигаемого введением разных которможению бронхоспазма. Эта доза составляла 0,27 мг/кг и 0,3 мкг/кг соответствен но 3. Острая токсичность Опыт проводили на самках и самцах мышей массой 20-25 г после внутривенного введения предлагаемого левовращающегося производного аминозтанола по примеру 2 и его соли по примеру 3. На основе процента мышей, умерших в течение 14 дней после введения соответствующего вещества, по анализу Пробит высчитывали ЛД 5 о. Эта доза составляла 74,8 и 75,2 мг/кг соответственно.4. Улучшающее функции животных дейщающегося производного аминоэтанола по примеру 2 и его соли по примеру 3 определяли а группах по 10 восьмимесячных ягнят, которые в течение 6 недель кормили кормом добавляли соответственно 2 мг и 2,5 мг на 1 кг исследуемого вещества. Одновременно обеспечивали избыток корма по меньшей мере 10за весь период опыт. Затем ягнят убивали и определяли приведенные в табл.2 параметры.Фармакологические опыты показывают, что предлагаемое соединение и его физиологически переносимые кислотно-аддитивные соли пригодны для лечения обструктивного изменениялегкого,бронхиальнойастмы,спастических бронхитидов, воспаления или предотвращения преждевременной родовой деятельности.При этом отдельная доза для взрослых составляет от 0,01 до 50 мг, предпочтитель- ноот О 01 до 10 мг, по 2-4 раза вдень. Кроме того, предлагаемое соединение или его физиологически переносимые соли в случае необходимости можно вырабатывать вме- стЕ с другими активными веществами в обычные препараты, такие как, например,2002737 Таблица 1 порошки, таблетки, драже, капсюли, суппозитории или суспензии.Как видно из табл, 2, предлагаемое соединение можно использовать для сокращения нежелательных жировых отложений при откорме животных, т.е. для улучшения качества мяса откармливаемых животных как свин, крупного рогатого скота, овец и птицы. Предлагаемое соединение можно вводить животным орально или также неорально, например, в качестве добавки к кор.му или. путем инъекции или также путем .имплантата, При этом ежедневная доза составляет от 0,01 до 100 мг/кг, предпочтительно от 0,01 до 10 мг массы тела. Кроме того, предлагаемое соединение и.его кислотно-аддитивные соли можно использовать для повышения производительности животных, т.е. для содействия и ускорения роста, повышения производительности молока и шерсти, а также для повышения привеса на единицу корма, качества тела убитых животных и для изменения соотношения мяса и жира в пользу мяса. Количество активного вещества, которое дают животным для достижения желательного эффекта, ежедневно составляет предпочтительно около 0,01 до 50 мг 7 кг, в частности от 0,01 до 25 мг 7 кг массы тела. Оптимальное количество активного вещества, а также срок введения предпочтительно зависит от вида животного, возраста, пола, состояния здоровья и вида кормления животных и это может быстро определить каждым специалистом. Активное вещество дают животным обычными методами. Введение предпочтительно зависит от вида животного, поведе ния и. состояния здоровья животных,Активное .вещество дают орально или парентерально в виде пригодных препаратов или в чистом виде, В качестве оральных препаратов можно назвать порошки, грануля ты, драже, пилюль, а также корм,предназначенные для смешивания с кор.мом препараты, препараты дя подачи вместе с питьевой водой. Оральные препараты содержат активное вещество в концентра ции от 0,01 ч миллиард до 100; предпочтительно от 0,01 ч/миллиард до 10. В качестве парентеральных препаратов можно назвать инъекции в виде растворов, эмульсий и суепензий; а также имплантаты.20 Активное вещество может содержаться впрепаратах и в смеси с другими активными веществами, минеральными солями, микро, элементами; витаминами, красителями, жирами или вкусовыми веществами.25 Концентрация активного вещества в готовом корме обычно составляет около 0.01ф чlмиллиарддо 50, предпочтительно 0,1 до .10 ч 1 миллиард, Активное вещество можно дабавлять к корму в виде смеси или кормо вой концентрации.2002737 Таблица 2 Составитель В.йазинаТ.Никольская Техред М.Маргейтвл КОРректор О,Густи Реа йодииеиоеоиск Роспатента-35, Рвуасквв ивб., 4/б Заказ 32 ТиражНЛО "П113035, Москва,город ул Гагарина 10 венно-издательский комби з Формула (+1-(4 -Дмино- опиламиноэтан изобретвии или его фи3-цианофенилЯ-изо . ффт".ол формулыж изотовыхН-СН -МН-СЯ-СКг 1 э зиологичесни дереносимвна соль, обладающие Ф й улучавющим фун действими,