Способ получения симметричного эфира 4-замещенной 1, 4 дигидропиридин-3, 5-дикарбоновой кислоты или его физиологически приемлемых солей

(51 ИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕН ПАТЕНТ или его физиологически приемлемых солей, способных воздействовать натрансмембранный приток ионов кальцияв клетки сердечной и гладкой мышцы,что может быть использовано при лечении сердечно-сосудистых растройстви обратимой закупорки дыхательных путей (астмы и бронхиты). Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакциейК,ф-ненасыщенного кетона с диаминоэфиром (ф-лы 11 и 111):(П)К -О-С(О) Ск -СН-С Н о СН-С(С/О//К )-С(О)-ОК, (ТП) К,-О-С(О)-СН=щСМН)-СН -ЕЕК, с последующим выделением целевого продукта или принеобходимости разделением цис- илитранс-изомеров на Б-и/или К-энантиомеры с использованием оптически активной кислоты, или превращением целевого продукта в нужную соль. Новыевещества оказывают влияние на снижение (на 257) давления крови, т.е.ЕДэ = 0,25 - 4,2 .мг/кг против11,4 мг/кг для нитрендипина,-СН-С(С/О/ОК,)=С С-С(0)-ОК 4, где ;СН; К и К 4(нез , С , 4 "алкил К " А 1 К-ИК,К,)-ИН-СК,=К - СН - КА 11 с -Э 3Висимы) э тилКэтрет-бутил; Ку - Н,судов мозга иращения. Таки 3 Я лезны так ракте й дых и вова каль мышцв лечройс кард деннь ельнь ма и хр Изве мещенно вой,5 нии 2 иниз ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМПРИ ГКНТ СССР 1(72) Клаудио Семераро, Дино Микели,Даниэле Пьераччьоли, Джованни Гавираги (1 Т), Алан Дэвид Бортвик (СВ)(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СИММЕТРИЧНОГОЭФИРА 4-ЗАИЕЩЕННОЙ 1,4-ДИГИДРОПИРИдин,5-дикАРБОнОВОЙ кислоты или еГОФИЗИОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ(57) Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения эфира 4-эамещенной. 1,4-дигидропиридин,5-дикарбоновой кислоты общей ф-лы 1: К - О-С(0)-СК-СН-о-С Н6б 4,йретение касается способа полученовых гетероциклических производобладающих способностью воздейстть на трансмембранный приток ионов ция в клетки сердечной и гладкой ы, которые могут быть полезными еиии сердечно-сосудистых рассттв, таких как гипертония, стеноия, миокардиальная ишемия, врож." )й порок сердца, заболевания сопериферического кровообсоединения могут быть и в лечении заболеваний хся обратимой закупор-. х путей, таких как астие бронхиты.симметричные эфиры 4-за- игидропиридинкарбоноы, замещенные в положешим алкилом, являющиеся3 113 сердечно-сосудистыми средствами. 3-метил-аллиловый эфир 2,6-диметил- (2-метилфеиил)-1,4)-дигидропиридинкарбоновой,5-кислоту полуют конденсацией эфира илиден-р-кетокарбоновой кислоты или с эфиром енаминокарбоновой кислоты или с эфиром р-кетокарбоновой кислоты и аммиаком.Целью изобретения является получение новых производных 1,4-дигидропиридин,5-дикарбоновой кислоты, проявляющих более эффективное антигипертензивное действие, чем известные родственные соединения.Поставленная цель достигается получением соединений общей Формулы 1 где К 1 - метилсяК метил;А 1 к. - метилен;К и К независимо друг от другаЪ 4представляют этил;К - алкил с 1 - 4 атомами углеУрода;К - трйт-бутил;6К - водород,и их фармацевтически приемлемых солейвзаимодействием О,ф-ненасыщенного кетона формулы (11) с диаминоэфиромформулы (111). Реакция обычно протекает в растворителе, таком как предельный спирт, например этанол илиизопропанол предпочтительно с подо, Фогревом, т,е. при 40-150 С,И 7026СБ02 С К4 1049 СОК1 Нгф .НЮ 0 Е 2 ЖК 12 1 О рганических и органи(хлоргидраты, соли дной кислоты, сульфать нсульфонаты, ацетаты, аты, формиаты, сукцицитраты, бензоаты, енэоилтартраты). Предлы хлористоводородной родной кислот. приемлемых нео ческих кислот бромистоводоро тозилаты, мета малеаты, фумар наты, фосфаты, тартраты и диб почтительны со и бромистоводо Группа -СН=СК СО Кв соединенияхформулы 1 может существовать в циси транс-конфигурации. Предпочтительными соединениями являются соединения, в которых атом водорода и группаКь, находятся в транс-конфигурации по ф 5 отношению к остальным, т.е. трансизомеры.Соединения согласно изобретениюимеют асимметрический атом углерода 50в 4-м положении в дигидропиридиновомкольце. Формула 1 включает оба энантиомера и их смеси. Два индивидуальных энантиомера могут быть представлены формулами 1 а и 1 в. Энантиомер,представленный формулой 1 в, называе мой далее Я-энантномером, являетсяпредпочтительным. Энантиомер, представленный формулой 1 аупоминаетсядалее как К-энантиойеб. Для получения соединений формулы1, в которых К 1 и/или К представляютазотом водорода, необходимо использовать диаминоэфир формулы 111, где Куи К представляют группу, которая может быть удалена с получением атомаводорода.Соединения, представленные формуЮлой 1, могут быть более чем в одноиизомерной и/или энантиомерной форме.Изобретение включает все изомеры,энантиомеры и их смеси,25Соединения формулы 1 образуют солис неорганическими и органическимикислотами. Изобретение включает такжесоли в свой объем, Особенно полезнымисолями являются соли физиологически/2 б 02 Й 10 1 а) - К-э на нтио 8602 СОЙ 4,12(СН 2)П 1 в) - Я-энантиом Й ., (СН 2)йй,В 2н Требуемый продукт может быть получен и/или выделен в форме соли, желательно в форме физиологически приемлемой соли. Такие соли могут бытьпревращены в соответствующее свободное основание формулы 1 с использованием обычных методов,физиологически приемлемые солисоединений формулы 1 могут быть получены взаимодействием соединения Общей формулы 1 с подходящей кислотойв пригодном растворителе, таком какацетон, этилацетат или алканол, например этиловый спирт.Если требуется специфический энантиомер формулы 1 а или 1 в, то их можнополучить разделением смеси энантиомеров соответствующего соединения общейформулы 1 с использованием обычныхметодов. Так, в одном случае соответствующая оптически активная кислота может быть использована для образования солей со смесью энантиомеровсоединения общей формулы (1). Полученная смесь изомерных солей можетбыть разделена, например, фракционнойкристаллизацией на отдельные диастереоизомерные соли, из которых требуемья энантиомер формулы 1 а или 1 в может быть выделен либо как свободноеоснование, или как что-то другое,бИсходные соединения 111 являютсялибо новыми соединениями, либо могутбыть получены способами, аналогичнымииспользуемым для получения известныхсоединений.Приведенные ниже примеры иллюстрируют изобретение. Температуры даны воС. Во всех примерах ссыпки на ТСХозначают тонкослойная хроматографияна пластинках из двуокиси кремния,если не оговорено особо, с использованием в качестве растворителя смесиэтилацетата, циклогексана и метанолав отношении 7:3:2.Промежуточные соединения 1 - 1,1 диметилэтиловьй эфир (Е)"3-(2-формилфенил)-2-пропеновой кислоты.Промежуточное соединение 2 - этиловый эфир Замино-диметиламинобутеновой кислоты.Пербромид бромгидрата пиридина(48 г) добавляли к раствору этиловогоэфира ацетоуксусной кислоты (19,4 г)в безводном хлористом метилене(500 мл) при комнатной температуре втечение 20 мин. Смесь перемешивалидва часа и затем по каплям добавлялираствор диметиламина (48,8 г) в безводном хлористом метилене (100 мл)прй -15 - 0 С в течение часа, Полученоную смесь охлаждали до -20 С и черезосмесь барботировали аммиак при перемешивании в течение часа и двух часовпри комнатной температуре. Реакционную смесь оставляли на ночь для заОвершения реакции при 5 С, После испарения растворителя остаток обрабатывали эфиром, твердое вещество отфильтровывали, раствор испаряли и получаликоричневое масло, которое очищали колоночной хроматографией на силикагеле,получали промежуточное соединение 2(10,8 г) в виде оранжевого масла ТСХ,В = 0,4,Промежуточное соединение 3.А) Метиловый эфир 2-(2-(3-(1,1-диметилэтокси)-3-окСопропенил)фенил)метилен-оксо-бутановой кислоты.Раствор пиперидина (0,11 г) и уксусной кислоты (0,078 г) в изопропаноле (1 мл) добавляли к раствору промежуточного соединения 1 (5,2 г) и метилового эфира ацетоуксусной кислотытем снова водой и сушили над сернокислым натрием, Выпариванием растворителя получали масло, которое очищали колоночной хроматографией (смесьбензина с эфиром в интервале соотношений от 7:3 до 1: 1), и получали промежуточное соединение (11 а) в видеслабо окрашенного масла (4,2 г)(смесь Е и Е изомеров),Следующие соединения были получены аналогичным способом.В) Этиловый эфир 2-(2-(3-(1,1-диметилэтокси)-3-оксо-пропенил)фенил)-метилен-оксо-бутановой кислоты получен из промежуточного соединения 1 и этилового эфира ацетоуксуснойкислоты,П р и м е р 1. Хлоргидрат диэтилового эфира 2-диметиламинометилметил-(Е)-(2-(3-(1,1-диметилэтбкси)-З-.окСо-пропенил)фенил)-1,4-дигидро,5-пиридиндикарбоновой кислоты,Промежуточное соединение 2(6,25 г) добавляли к раствору промежуточного соединения Зв (5 г) в изопропиловом спирте (50 мл) и затемсмесь нагревали при 40 - 45 С 48 ч.Растворитель удаляли выпариванием ввакууме и получали оранжевый остаток,который растворяли хлористым метиленом (100 мл) и дважды промывали раз бавленной водой хлористоводороднойкислотой. Органический слой концентрировали под вакуумом, а остаток элюировали на колонке с силикагелем(смесью этилацетат - метанол в отношении 9:1) и получали указанное в названии примера соединение в виде твердого вещества желтого цвета (0,9 г),от.пл. 190 - 193 С. ТСХ (смесь этйлацетат - метанол, 8:2), К 1=0,43.П р и м е р 2 а) Хлоргидрат диэтилового эФира (-) (Я)-(Ж)-4-(2-(3(1,1-диметилэтокси)-3-оксо-пропенил)фенил-диметиламино-метил-метил,4-дигидро,5-пиридинкарбоновойкислоты.Моногидрат (-)-дибензоилвиннойкислоты (8,0 г) добавляли к растворудиэтилового эфира (Е)-4-(2-(3-(1,1 диметилэтокси)-3-оксо-. 1-пропенил)фенил)-3-диметиламинометйл-б-метил,4-,дигидро,5-пиридинкарбоновой кислотыпример 1) (10,6 г) в изопропиловомспирте (360 мл) и смесь нагревали докомнатной температуры и перемешивали20 ч- Кристаллы желтого цвета собирали фильтрацией и очищали троекратнойперекристаллизацией из изопропанола.Твердое вещество (1,5 г) растворяли вдихлорметане (50 мл) и обрабатывали10%-ной гидроокисью натрия (40 мл);Органический слой выпаривали, остатокЬрастворяли в этилацетате (20 мл) иподкисляли 1,2 н.хлористоводородной кислотой в этилацетате (2 мл). Твердую фазу отфильтровывали, сушили иполучали указанное в названии примерасоединение (0,63 г), т.пл. 202203 С.15 ТСХ, (смесь этилацетат - метанол,8:2). К, = 0,43.Ы = -69,2 (с = 1,04 в 95%-номХэтаноле),Аналогичным способом получено сле 20 дующее соединение.в) Хлоргидрат диэтилового эфира (+)(К)-(б)-4-(2-(3-(1,1-диметилэтокси) -3-оксо-пропенил (фенил)-2-диметиламинометил-б-метйл,4-дигидро-З,525 пиридинкарбоновой кислоты (0,65 г).ТСХ (смесь этилацетат - метанол, Я:2).К = 0,43.О= +68,5 (с = 1,04 в 95%-ном этаноле) из соединения по примеру 330 (10,6 г) с моногидратом (+)-дибензоилВ-винной кислоты (8,0 г), Т,пл. 203 С,с) Бромгидрат диэтилового эфира2-диметиламинометил-метил-(Е)-(2(3-(1,1-диметилэтокси)-З-оксо-пропе 35нил)фенил-дигидро-пиридинкарбоновой кислоты, Т,пл, 192 - 194 С.ТСХ, К 0,33.й) Диэтиловый эфир 2-диметиламинометйл-б-метйл-(Е)-(2-(3-(1,1-диме 46тилэтокси)+3-оксо-пропенил)фенил)- 1,4-дигидро,5-пиридинкарбоновой кислоты при взаимодействии с малеиновойкислотой дает малеат, т,пл. 154156 С.е) При обработке бромгидрата диэтилового эфира 2-диметйл-аминометилбметйл"4-(Е)-(2-(3-(1, 1-диметилэтокси)- 3-оксо-пропенил)фенил)-1,4-дигидро 3,5-пиридинкарбоновой кислоты растйором гидроокиси натрия было полученосвободное основание (т,пл, 146 -148 С, ТСХ, (смесь этилацетата и меотанола 9: 1), К = 0,38,Способность соединений, полученныхсогласно изобретению, ограничиватьили подавлять действие ионов кальцияна тон сосудистой гладкой мышцы опредаляли с использованием деполяризовар.10 1731049 ной ушной артерии кролика, подготовленной по методу Товарта,Противогипертоническая активность соединений согласно изобретению была продемонстрирована путем внутривенного или орального введения соединения самцам крыс со спонтанной гипертониейСоединения формулы 1 сравнивали с нитрендипином, производным дигиропиридина-метиловый эфир-этилового эфира 2,6-диметил-(3 -нитрофенил)- 14-дигидропиридин,5-дикарбоновой кислоты в качестве антигипертензивно 8го агента.Соединсния по изобретению и нитрендипин сравнивали при действии на спонтанно гипертезивных самцов крыс. Соединения вводили орально и измеряли действие на кровяное давление, используя процедуру удара по хвосту, Каждое соединение вводили животным в трех различных дозах и для каждой дозы определяли максимальную реакцию. Затем определяли дозу, необходимую для снижения на 253 давления крови у животного, используя обычный линейный регрессионный анализ. В этом опыте соединения, представленные в изобретении, все имели ЕД значения в интервале от 0,25 до 4,2 мг/кг (например, соединение примера 1 имело ЕД 0,75 мг/кг, тогда как ЕД нитрендипина составило 11,4 мг/кг. Таким образом, соединения по изобретению заметно более активны, нежили родственное соединение нитрендипин,В этих экспериментах соединения по изобретению , имеют особенно выгодный профиль активности, включая и относительно длительное время действия.Соединения по изобретению представляют интерес при лечении гипертонии и заболеваний, характеризующихся обратимой закупоркой воздушных путей таких как астма и хронические бронхиты. Они также потенциально полезны при лечении других сердечно-сосудистых заболеваний, включая стенокардию, ишемию миокарда, врожденный порок сердца и заболевания сосудов мозга и .периферических сосудовСоединения 1 можно классифициро" вать как соединения, обладающие низкой токсичностью.Формула изобретения Способ получения симметричного эфира 4-замещенной 1,4-дигидропиридин- дикарбоновой кислоты общей формулы 1)е значения с диамино - Кт имеют указан ают взаимодействи общей формулы 111 гд вер о 40 СОК1 Н1 где К, - Кимеют укаэанные и целевой продукт выделяют чае необходимости разделяю вующий цис- или транс-изом продукта на 3- и/или К-эна использованием оптически а лоты, или в случае необходи динение общей. формулы 1 или превращают в физиологически мую соль,наче л или ветст евого соо р це тиом ры сй кисивн ост его при оел еметилен; независимо С -алкил; трет-бутил; атом водоро изиологичес леи о т л и ч а ю щ соединение общеи фор бозначают этил;