Способ получения амидов хиназолина

(51) 5 С НИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Н ПАТЕНТУ азличковые или нил или -М ый цикл, к аны в меди еских, про а также ср лечения со,Кторыеине в в е с дствтояданпе ель - с соединении укез ведут реакциформулы Мари-Кри и Кристи 0 ЖНЮгСО н,Н РугппЫ 3.1.1 еу,4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИ,ОВ ХИНАЗО(57)личесобощей ормул ал кокс (он мо С,-СИзоб про в средст ния состо восудорожных средв одышки и для леммунодепрессии.ель изобретения -овых производныхой биологической протний получе облада ся с го тип примен особ пол чея ысоазолина с ивностью. ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМПРИ ГКНТ СССР(72) Хесус Бенавид (ЕЯ),тин Дюбрек, Жерар Ле ФюрРене (РК)(56) Я.Ь,Р. А 1 стагедо. Рцпвз, рагГ 1, Чипаго 1 пе1967. Изобретение касается гетероцикких соединений, в частности спополучения амидов хиназолина обЛ галоген, С,-С-алкил, С,-СЕ " тиенил, пиридил, фенил т быть замещен галогеном,килом, С-С-алкокси, СР,ретение относится к способам ия новых амидов хиназолина, щих способностью связывать- рецепторами периферическобензодиазепинов, и может быт но в качестве анксиолитически 39/74//А 61 К 31/505 НО ), К и К (одина ные) С, -С-алкил, фе образуют пиперидинов могут быть использов качестве анксиолитич судорожных ср д тв, против одышки и для ний иммунодепрессии новых более активных занного класса. Син ей соединения общей где У, Ки К указаны выше, с хлоридом формулы ЕС(О)С 1, где Е указановыше. Полученное промежуточное соединение циклизуют под действием ацетатааммония в присутствии уксусной ыслоты, Целевое соединение выделяют всвободном виде. Новые соединения способны связываться, с рецепторамипериферического типа бензодиазепинов,то есть смещать Н РК 11195 с его месзта связи (К; = 0,03-0,19 б против0,700 для структурного аналога) притоксичности ЛД= 200 мг/кг (мыши,орально) . 1 табл, 1537135П р и м е р 1. 1,71 г метатрифтор. метилбензойной кислоты и 20 мл хлористого тионила в течение 20 ч кипятят с обратным холодильником. Выпаривают избыток хлористого тионила при5 пониженном давлении и поглощают остаток 20 мп хлороформа, 1,9 мл триэтиламина и добавляют 1,11 г Ы,И-диэтил-З-(2-аминобензоил)-пропанамида.10 Спустя 1 ч контакта при комнатной ,температуре (20 С) выпаривают хлороформ при пониженном давлении, поглощают остаточный продукт простым этиловым эфиром, фильтруют и выпаривают фильтрат досуха. Смешивают остаток с 5 мл уксусной кислоты и 5 г аЦета.та аммония и выдерживают в течение 6 ч при 100 С, Выпаривают уксусную кислоту при пониженном давлении, до 20 бавляют 50 мл воды и экстрагируют 3 раза 50 мл этилацетата. Сушат органическую фазу на сульфате магния и выпаривают досуха при пониженном давлении. Хроматографируют сырой продукт на силикагеле смесью циклогексан - этилацетат (1:1 по объему) в качестве растворителя. Рекуперируют 1,2 г продукта, который кристаллизуют из простого изопропилового эфира.Получают 0,75 г И,Б-диэтил-(3- трифторметилфенил)-4-хиназолинпропанамида, т.пл. 115 С.Б,Б-Диэтил-З-(2-аминобензоил)-пропанамид получают следующим образом.Помецают в слабый поток воздуха 35 0,5 г хлористой меди и 1,22 мл пири- дина в 20 мл хлористого метилена. Через 15 мин прикапывают раствор Б,И-диэтил-З-индолпропанамид в 30хлористого метилена и оставляют на 20 ч при перемешивании и в потоке воздуха.Промывают органический раствор 50 мл насыщенного раствора хлористого аммония, сушат органическую фазу 45 сульфатом магния и выпаривают досуха при пониженном давлении. Поглощают остаток 40 мл этанола и 10 мл 5 .н. раствора гироокиси натрия. Перемешио вают при комнатной температуре (20 С) 501 ч, добавляют 100 мл воды и экстрагируют водную фазу 3 раза 100 мл простого этилового эфира, Выпаривают простой эфир при пониженном давлении и хроматографируют остаточный .продукт 55на силикагеле этилацетатом в качестверастворителя. Получают 2,22 г И,Ы-диэтил-З-(2-аминобензоил)-пропанамида в форме масла. ПР"спектр про тона в дейтеризованном хлороформе,8, ррт:1,1 и 1,3 (СН - СН), 2,8(Аг-СО-СН), 7,9 (Н 6); 7,3 (Н),6,7 (Н и Н) .П р и м е р 2. Кипятят 1,15 г2-тиеновой кислоты и 10 мл хлористого тионила, добавляют 1,9 мл триэтиламина, 111 г И,И-диэтил-З-(2-аминобензоил)-пропанамида, 20 мл хлороформа, 5 г ацетата аммония и 5 мпуксусной кислоты. После хроматографии на силикагеле смесью циклогексан .этилацетат (1,1 по объему) в качестве растворителя и кристаллизации изпростого изопропилового эфира получают 0,83 г И,И-диэтил-тиенилхиназолинпропанамида, т.пл. 106 С.оП р и м е р 3. Процесс ведут аналогично примеру 1, используя 1,72 гИ,Б-диэтил-З-(2-амино-бромбензо-,ил)-пропанамида, 1,98 г хлористогобензоила, 4,2 мл триэтиламина, 20 млхлороФорма,5 г ацетата аммония и5 мл уксусной кислоты.После хроматографии на силикагелесмесью циклогексан - этилацетат (1:1по объему) в качестве растворителяи перекристаллизации из этилацетатаполучают 1,32 г Б,Б-диэтил-б-бром 2-фенил-хиназолинпропанамида,т.пл. 146 С.З,М-Диэтил-З-(2-амино-бромбензоил)-пропанамид получают следующимобразом.Перемешивают в течение 72 ч прикомнатной температуре (20 С) 13,7 г5-броминдола и 15 мп акриловой кислоты в 10 мл уксусной кислоты и 10 мпуксусного ангидрида,Удаляют растворитель при пониженном давлении и хроматографируют остаток на силикагеле сначала хлороформом, затем смесью хлороформ - метанол (98:2 по объему) в качестве растворителей. Рекуперируют 13 г продукта, который поглощают, в атмосфереазота, 60 мп сухого тетрагидрофурана. Добавляют 12,5 г карбонилдиимидазола и перемешивают в течение 1 ч.Затем добавляют 15 мл диэтиламинаи оставляют для контакта на 20 ч.Удаляют растворитель при пониженномдавлении, добавляют 100 мл воды иэкстрагируют 2 раза 100,мл этилацетата, потом 2 раза 100 мл простого этилового эфира. Сушат органическую фазусульфатом магния, фильтруют ее и вы 5 15371 паривают при пониженном давлении досуха. Остаток кристаллизуют из простого этилового эфира.Получают 7,8 г М,И-диэтил-бром- З-индолпропанамида, т,пл. 128 С5В поток воздуха помещают 0,5 г хлористой меди, 1,22 мп пиридина и 30 мп хлористого метилена. Затем добавляют раствор 7 5 г И М-диэтил- 10 бром-индолпропанамида в 60 мп хлористого метилена, перемешивают 24 ч, добавляют снова 0,5 г хлористой меди и 1,5 мл пиридина и перемешивают еще 24 ч. Добавляют 10 г двуокиси крем 15 ния, фильтруют и выпаривают Фильтрат досуха при пониженном давлении.Остаточный продукт поглощают 50 мл этанола, 5 мп воды и 5 мп концентрированного раствора гидроокиси натрия, Поддерживают при 80 С 15 мин, удаляют этанол выпариванием при пониженном давлении, добавляют 50 мп воды и экстрагируют водную фазу 3 раза 100 мл простого этилового эфира. Сушат органическую Фазу на сульфате магния и выпаривают досуха при пониженном давлении. Хроматографируют остаточный продукт на силикагеле смесью циклогексан - зтилацетат. (1:1 по объему), затем этилацетатом. Рекуперируют 1,93 г И,И-диэтил-З-(2-амико-бромбензоил)пропанамида, т.пл . 120 ОС.П р и м е р 4. Процесс ведут аналогично примеру 1, используя 1,5 г ,ЯИ-диэтил-(2-амико-метоксибензо ил) -пропанамида, 1,9 г хлористого бензоила, 2,7 г триэтиламина и 20 мл хлороформа, потом 5 г ацетата аммония и 5 мл уксусной кислоты.После хроматографии на силикагеде 40 этилацетатом в качестве растворителя и кристаллизации из простого изопропилового эфира получают 0,64 г Б,И-диэтил-б-метокси-фенил-хиназолинпропанамида с т.пл, 144 С. 45И,В-Диэтил-З-(2-амико-метоксибензоил)-пропанамид получают следующим способом.Перемешивают 72 ч при комнатной температуре (20 С) 11,2 г 5-метокси индола и 16,4 г акриловой кислоты в 11 мп уксусной кислоты и 11 мл уксусного ангидрида.При пониженном давлении выпаривают растворитель, поглощают остаток 55 в 200 мл нормального раствора гидро- окиси натрия, перемешивают, Фильтруют и промывают нерастворимый продукт 100 мл 1 н. раствора гидроокиси нат 35 6рия. Подкисляют водную фазу до величины рН 1 и экстрагируют нерастворимую часть 3 раза 100 мл хлороформа.Сушат органическую Фазу сульфатоммагния, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении. Хроматографируют остаточный продукт на силикагеле смесью хлороформ - метанол(95:5 по объему) в качестве растворителя,Получают 4,6 г 5-метокси-индолопропановой кислоты, т.пл, 128 С.Помещают в поток азота 8 г 5-метокси-индолпропановой кислоты в40 мл сухого тетрагидрофурана. Добавляют постепенно 7,1 г карбонилдиимидазола и оставляют при перемешиваниич при комнатной температуре (20 С),оДобавляют 13,4 г диэтнламина и продолжают перемешивание в течение 2 ч.Добавляют 200 мл воды и экстрагируют3 раза 100 мл этилацетата, Сушат органическую Фазу на сульфате магния,Фильтруют ееи выпариваютдосуха припониженном давлении. Кристаллизуют остаточный продукт с простым этиловымэфиром.Получают 8 г Х,И-диэтил-метоксиа3-индолпропанамида т.пл. 80 С.Помещают в поток .воздуха 1 хлористой меди, 2,5 мл пнридина и 60 млхлористого метилена. Через 15 мин добавляют 7,7 г М,И-диэтил-метокси 3-индолпропанамида в растворе в60 мл хлористого метилена и перемешивают 20 ч при комнатной температуре (20 С), Добавляют 10 г двуокисикремния, перемешивают, Фильтруют ивыпаривают фильтрат при пониженномдавлении. Хроматографируют остаточный продукт на силикагеле смесью циклогексан - этилацетат (:1 по объему), затем этилацетатсм в качестве растворителя. Рекуперируют 3,8 г продукта, который обрабатывают при 80 С в течение 30 мин 25 мл этанола, 2,5 мп воды и 2,5 мл концентрированного раствора гидроокиси натрия. Выпаривают этанол при пониженном давлении, добавляют 100 мл воды и экстрагируют 3 раза 50 мл простого этилового эфира. Сушат органическую фазу на сульфате магния, фильтруют ее и выпаривают досуха при пониженном давлении.Получают 1,5 г М,И-диэтил-З-(2- амино-метоксибензонл)-пропанамида в виде масла.П р и м е р 5. Процесс ведут аналогично примеру 1, используя 2,62 гБ,И-диэтил-З-(2-амико-З-метилбензоил)-пропанамида, 2,5 мл хлористогобензоила, 6,6 мл триэтиламина в 30 млхлороформа, затем 10 г ацетата аммония и 10 мл уксусной кислоты.После хроматографии на силикагелесмесью циклогексан-этилацетат (1;1по объему) в качестве растворителяи кристаллизации из простого изопропилового эфира получают 1,95 г Б,Мдиэтил-метил-Фенил-хиназолинпропанамид, т.пл. 80 С,ИИ-Диэтил-(2-амино-метилбензоил)-пропанамид получают следующим,образом.Перемешивают 48 ч при комнатнойтемпературе (20 С) 26,2 г 7-метилиндола с 30 мл акриловой кислоты в10 мл уксусного ангидрида и 20 млуксусной кислоты. Выпаривают растворители и хроматографируют остаточныйпродукт на силикагеле с хлороформомв качестве растворителя,Рекуперируют 14 г 7-метил-индолпропановой кислоты, т.пл. 110 С.Помещают в атмосферу азота 17 г7-метил-индолпропановой кислоты и100 мл сухого тетрагидрофурана. ДоЗОбавляют постепенно 17,2 карбонилдиимидазола, оставляют при перемешивании на 1 ч, добавляют 45,мл диэтиламина и перемешивают еще 2 ч. Добавляют 300 мл воды и экстрагируют 35300 мл, затем 2 раза 100 мл этилацетата. Сушат органическую Фазу сульфатом магния, Фильтруют ее и выпариваютдосуха при пониженном давлении. Поглощают остаточный продукт 100 мл просто-.0го этилового эфира, после Фильтрования и сушки рекуперируют 18,8 гМ,И-диэтил-метил-З-индолпропанамида, который снова растворяют в 350 мпметанола, Добавляют раствор 47 г мета периодата натрия в 250 мл воды и перемешивают в течение 24 ч. Фильтруют,разбавляют Фильтрат 250 мп воды иэкстрагируют 3 раза 250 мл хлористого метилена, Сушат органическую фазу 50сульфатом магния, фильтруют ее и выпаривают досуха при пониженном давленни. Поглощают остаточный продукт200 мл этанола и 20 мл концентрированной соляной кислоты, Оставляют в 55контакте на 72 ч при комнатной температуре (20 С), выпаривают этанол припониженном давлении, добавляют 200 мпводы, промывают водную Фазу простым этиловым эфиром, подщелачивают до величины рН 11 и экстрагируют 2 раза100 мл простого этилового эфира, Сушат органическую Фазу сульфатом магния, фильтруют ее и выпаривают досуха. при пониженном давлении, Перекристаллизовывают остаточное твердое вещество из смеси 20 мп этилацетата и50 мп простого изопропилового эфира.Получают 6,7 г И,Б-диэтил-З-(2 амино-З-метилбензоил)-пропанамида,т.пл. 104 С.Аналогично примеру 1 получают соединения по примерам б:К,Ы-Диэтил-фенил-хиназолинпропанамид, т.пл. 103 ОС.И,И-Диэтил-(З-метоксифенил)-4 о.хиназолинпропанамид, т.пл. 87 С,Я-Метил-М-фенил-фенил-хиназолинпропанамид, т.пл, 116 С.13-(2-фенил-хиназолинил)-пропионил-пиперидин, т.пл. 115 С,Б,И-Диэтил-(2-хлорфенил)-4-хиназолинпропанамид, т.пл, 90 С,И,Н-Диэтил(4-нитрофенил)-4-хиназолинпропанамид, т.пл. 168 С.И,И-Диэтил-(4-метилфенил)-4-хи"назолинпропанамид, т.пл . 80 С.И,И-Диэтил-(2-пиридил)-4-хиназолинпропанамид, т.пл, 130 С.Предлагаемые соединения способнысвязываться с рецепторами периферического типа бензодиазепинов, что было определено на мембранах почки крысы с исследованием Н РК 11195 (И-ме 3тил-И- (1-ме тилпр опил) -1- (2-хлорфенил) -3-изохинолинкарбоксамидом) в качестве лиганда (0,001 и 1,5 АМ).Способность соединений смещать5Н РК 11195 с его места связи выражают величиной К; (см. таблицу) которую вычисляют по формуле:ХС зо 7 С 1 + -КА где С - концентрация используемогоН РК 11195;К - константа сродства Н РК 11195;31 СО- концентрация соединения, необходимая для торможения50 Х-ной связи Н РК 11195Предлагаемые соединения имеют небольшую токсичность. Их ЛД , введенная оральным путем мышам, выше 200 мг/кг, Они пригодны в качества анксиолитического или противосудорожного средства, средства против одьпн