Способ получения солей эфедрина с аналогами 7-оксо-pgj

СОВЕТСКИХЛИСТИЧЕСНИХ 50 А 0 307/9 00 с едьесети а, 1984, ЭФЕДРИНА,Гапамбош,Канаи,ецн, ИштванДьюла ПаппИене Харт гетера"астности аналогаС 3 БООИ СВ А "транс-СН СН" пой или- химическая . водного.К -СНЗ, Кю - обходимоязь, К- в-пен- ные группыклогекснл. Цель - ного расдинений указанного в присутолее стабильнЫми гают взанмкологической ак- лентамиих ведут из ана- , при 10 мулы Е или его таллизуюС -алкильной групГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ(21) 4027565/23-04 (22) 29.05.86 (31) 2050/85 (32) 29,05,85 . (33) НЕ 1 (46) 23 01 и 89Бюль Иф 3 (71) Хиноин Дьедьсер Еш Термекек Дьяра РТ ОВ) (72) Габор Ковач, Геза Иштван Темешкеэи, Карой Петер Дьери, Петер Керм Штадлер, Ласло Секереш, Ква Удвари, Пал Хадхази и Дьердь Дорман (НЦ)О,где К,-Н или метил; или -С 2 С- группа; В связь или СК 2 Р у где СН Х - валейтная св .тил, циклопентил, ци выявление новых сое класса, являющихся б при сохранении Фариа тивности. Получение лога 7-оксо-РСЕ 2 фор слоаного эфира с С 2(53) 547.945. 1.07(088.8)(54) СПОСОВ ПОЛУЧКНИЯ СОЛКйС АНЙЮГАИИ 7-ОКСО-РОЕМ(57) Изобретение относится кциклическим соединениям, в чк получению солей эфедрина сон ми,У-оксо-Р 61 формулы Е его 11-, 15-диацетокси произ".Щелочным гидролиэом при нести удаляют имеющиеся эащитК и/нлн К в среде поляртворителя при необходимости ствии воды, после чего подверодействию с 1-1,2 эквива оптически активного эфедрина ЗОфС Конечный продукт крист при (-10) - (+10)фс,=ОА - С - В - ХВно к,Изобретение касается ковых аналогов солей 7-оксо-РГ 1 -эфедрина, обладающих наряду с Фармакологическими где К, - водород или метил;А - транс-СН=СН- или С С-группаф1В - химическая связь или СККз,где К 1 - СН зф КЗ - СНЗ(РС 1), являющихся более стабильнымив сравнении с известными солями природного простациклин,а при сохранении 25уровня фармакологинеской активности,присущей аналогам.П р и м е р 1, Соль 7-оксо-простациклин-(-)-эфедрина (А - транс-винилен К - Н В - Х - валентная связь, р1 9К - н-пентил).1,83 г (5 имоль) 7-оксо-простациклина (К, КщК в Н, А " транс-винилен, ВХ - валентная связь, К 4 -н-пентил) растворяют в безводномэтилацетате, после чего при перемешивании добавляют .0,825 .г (5,0 ммоль)(-)-эфедрина или раствора этого основания в 5 мп безводного этилацетата.,Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при .20 С и после этого оставляют стоять в холодильнике 10 "12 ч. Осажденный продукт отфильтровывают, проиывают холодной смесьюгексана и этилацетата (3: 1) и высушивают. Получают 1,86 г делевогосоединения. Т.пл, 121 С,Тонкослойная хроматография (послеподкисления, в виде свободной кислоты): КГ 0,34 (бензол:диоксан;уксус 50ная кислота 20:10:1).Н-ЯМР (метанол, д ф): 5,55 (2 И,м);5,31 (1 Н, т); 5,10 .(2 Н, м); 4,00(2 Н, и).П р и и е р 2, Соль 7-оксо" 16,17,18, 19, 20" пентанор-циклопентил-РС 1 -(-)"эфедрина (А - транс-вини-2лен, К, - Н, В=Х, - валектная связь,К- циклопектил) . свойстваии повышенной стабильностью,Формулы К раствору 467 мг (1 миоль) мети" лового эфира 7-оксо,15-диацетил, 17, 18, 19,20-пентанор-циклопентил-РС 1 (К- метил К - ацетил, при этом другие заместители имеют указанные в названий значения) в 25 мл метанола добавляют метанольный раствор иетилата натрия (0,5 мл, 0,5 ммоль, 1 М)Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и частично испа-, ряют, К остатку добавляют 3,5 мл 1 М раствора гидроокиси натрия и смесь перемешивают в течение 1 ч при 40 фС, Метанол удаляют при пониженном дав-. лении, остаток растворяют в 30 мл воды и дважды промывают, эфиром порциями по 5 ил. Эфирную фазу выбрасывают, водный слой попкисляют 1 н. раствором бисульфата натрия до значения рН 6 и дважды экстрагируют этилацетатом порциями по 20 мп, Значение рН водной Фазы устанавливают равным 4 добавлением 1 н. раствора бисульфата натрия, Раствор снова дважды экстрагируют этилацетатом порциями по 20 мп. Соединенные фазы этилацетата дважды экстрагируют насыщенныи раствором хлористого натрия порциями по 10 мп., медленно перемешивают его над сульфатом магния в течение 30 мин, фильтруют и фильтрат испаряют при пониженном давлении приблизительно до 5 мл, К раствору добавляют 171 мг (0,93 ммоль) (-)-эфедрина. Смесь оставляют на 24 ч и кристаллизуют с помощью смеси гексана и этилацетата. Получают целевое соединение в виде белых кристаллов, выход 113 иг, т.пл, 115-120 С.Тонкослойная хроматография (после подкисления, в виде свободной кислоты):КГ=О,ЗО (бензол:диоксан :уксусная кислота"-20: 10: 1) .Уф мас 288 ни.18 бд 3,890.И р и м е р 3. Соль 7-оксо,14- диде гидро, 17, 18, 19, 20-пе к танор1454250.5 тилоного эфира 7-оксо, 14-дидегидро, 15-диане тнл, 17, 18, 19, 20-пе н" танор-циклогексил-РС 1 2 (А - -СЫС-, К- Н, В Х - валентная связь, К - циклогексил, К э " СНэ, К- ацетил) О и 50 мл метанола добавляют метанольный раствор метилата натрия (0,5 мл, 0,5 ммоль) 1 М. Реакционную смесь оставляют стоять на 1 ч, после него метанол удаляют при пониженном давлении. Остаток перемешивают в течение 1 ч при 40 С с 4 мл раствора гидро- окиси натрия. Реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 2,При образовании соли используют .180 мг (0,98 ммоль) (-)-эфедрина. Образование соли проводят по примеру 2Получают в виде белых кристаллов 218 мг укаэанного целевого соединения, т,.пл. 125 - 128 С,2 ЬТонкослойная хроматография (после подкисления, в виде свободной соли): КЕ 0,30 (бензол;диоксан:уксусная кислота=20: 10: 1) .П р и м е р 4, Соль 7-оксо-РС 1- д 0 (-)эфедрина. (А - транс-винилен, К, - Н, ВХ - налентная связь, К-и-пентил.1,1 г (2,2 ммоль) метилового эфира 7-оксо-простациклина (К - метил5 35 К- водород, при этом другие заместители имеют значения, указанные в назначении примера) растворяют в смеси О мл метанола и 8 мл 1 н. раствора :гндроокиси натрия. Реакционную смесь40 перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, после чего метанол удаляют при пониженном давлении. Остаток растворяют н 50 мл воды и дважды промывают эфиром порциями по 10 ил е 46 Водную Фазу подкисляют 1 н. растворомОбисульфата натрия при 0 С до рй 4 и трижды экстрагируют этилацетатом порциями по 50 мл.Соединение Фазы этилацетата дважды промывают насьпценным раствором хлористого натрия порциями по 20 мл, сушат над сульфатом натрия и Фильтруют. Фильтрат испаряют приблизительно до 5-10 мп. К остатку добавляют 462 мг (2,8 ммоль) (-)-эфедрина. Реакционную смесь оставляют стоять в течение 24 ч н кристаллиэуют с помощью смеси гексана и этилацетата. Получают 958 мг целевого соединения.физико-химические константы продуктаполностью идентичны с константамисоединения, полученного по примеру 1.Л р и м е р 5. Соль 7-оксо, 16 диметил-РС 1-(-)-эфедрина (А - трансвинилен, К, - Н, В - -СКК, Х - ва"лентная связь, К К э - СНэ,н-пентил),608 мг (1,5 ммоль) метилоного эфира 7"оксо,6-диметил-РС 1(КСНэ, К - Н, при этом другие символыимеют указанные вьпде значения) растворяют в смеси 8 мл метанола и 7 мл1 н. раствора гидроокиси натрия, послечего реакционную смесь гидролнэуютпри 40 С н течение 1 ч. Реакционнуюсмесь перемешивают описанным в примере 4 способом. Нри образовании солииспользуют 231 мг (1,4 ммоль) (")эфедрина.: Кристаллизацию проводятиэ этилацетата. Получают 420 г целевого соединения в виде белых кристаллов, т.пл. 113-1 T С.Уфмакс=290 нмф 18 С 3 в 88Тонкослойная хроматография (послеподкисления, в виде свободной кислоты);КЕ=0,48 (бенэол:диоксан:уксуснаякислота=20: 1 О: 1) .Фармакологическая актинность соединений. Фармакологический профильпредлагаемых соединений аналогиченпроствциклину, при этом их активностьсоответствует активности других Формсоответствующих аналогов 7-оксо-РС 1(снободные кислоты, натриевая соль).Определенное п нкго тормозящеесвертываемость крови действие 7-оксо 16, 17, 18, 19,20-пентанор-циклопен-.тил-РС 1против АР (2 р М) дает значение 1 С0,003 нмоль/мл как для иэ"нестной натриеной соли, так и для соли эфедрина в соответствии с предлагаемым способом (н женской, обогащенной кровяными пластинками плазме, измерено по методу Ьорна). Подобные,значения получены также для гемодинамических свойств.У кошек при введении д.ч. болюса(пилюль) известная натриевая сольпоказала снижающее кровяное давлениедействие 21,2 мг Ьг, 40,3 нмоль/кг,соответствующие значения соли эфедрина в соответствии с иэобретением составили 29,0 мг/кг, 42,5 нмоль/кг/Е 0.На оснонании приведенных значенийможно установить, что предлагаемыесоединения в таких же дозах вызывают1 1454250 ные группы К и/или Кв среде полярного растворителя при необходимости в присутствии воды, после чего подвергавт взаимодействию с 1-1,2 экви валентами оптически активного эфел" рина при 10 - 30 еС, и конечный продукт кристаплизуют при (-10) - 10 С. Составитель И,федосееваРедактор М.ВланарТехред А.Кравчук Корректор И.Муска Производственно-полиграфическое предприятие, г. Уагород, ул. Проектная, 4 Заказ 7306/5 В Тирам 352 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж, Раущская наб., д, 4/5вю 4 аь