Способ получения замещенных 7-амино-3-окси-1-карба(1-детиа) 3-цефем-4-карбоксилата в форме цис-энантиомера

(71) Президент энд фледж (ОЯ)(72) Дэвид АлбертСъерген (ОЯ) еллоуз оф Гарвард Ко Эванс и Эрик Брайа получению за-ка рба-(1-деата общей ретение относитсях 7-амино-оксиефем-карбокс мещенн ти а)-3-ц формул ь СО ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОВЕДОМСТВО СССР(ГОСПАТЕНТ СССР) 56) Европейский патент М 0014476л. С 07 О 471/04, 1980. где й 1 - феноксиметил или С 1-С 4-алкоксигруппа, Я 2 - бензил или п-нитробензил, в форме цис-энантиомера, которые могут быть использованы в качестве промежуточных продуктов в синтезе /3-лактамовых антибиотиков,П р и м е р 1; БензилР-(трет-бутилоксикарбониламино)-3-окси-карбаК 1-детиа)- З-цефем-карбоксилат.Перевод в диазососдинение 3-кетоэфира. 51)5 С 07 О 471/04, 205/08 К раствору метил-(3- р-(трет-бутилоксикарбониламино)-азетидин-онР-ил)-3- оксопентаноата (1,13 г, 3,6 ммоль) в 10 мл ь ацетонитрила при 0 С добавляют и-толуол- ссульфонилазид(3,6 мл 1,5 М раствора в дихлорэтане) и диизопропилэтиламин (0,13 мл, 0,75 ммоль). Реактор накрывают пленкой, фперемешивают при комнатной температуре С и обрабатывают 100 мл дихлорметана и 50 4 мл рассола, содержащего 10 мл 0,5 М рас-О твора винной кислоты, Водный слой экстрагируют 50 мл дихлорметана, объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и концентрируют, После хроматографиравания остатка на 100 г двуокиси кремния с использованием в качестве подвижной фазы 50 -го раствора изопропанола в дихлорметане получают 1,15 г (940 ) твердого белого вещества. После перекристаллизации из смеси этилацетат - гексан получают мелкие игольчатые кристаллы,т,пл. 136-137 С (разл.);а 3 о +65,8(с щ 0,6,хлороформ).Вычислено,; С 49,40; Н 5,92.С 14 Н 20 Й 406.Найдено, %: С 49,47; Н 5,93.Переэтерификация.Бензиловый спирт (20 мл, 193 ммоль) иизопропоксид титана (0,78 мл, 2,62 ммоль)перемешивают в вакууме (1 мм рт.ст.) в течение 45 мин для удаления изопропанола,Затем колбу накрывают пленкой с отверстием для ввода аргона и добавляют диазо 3-кетометиловый эфир (0,963 г, 2,80 ммоль).Раствор выдерживают 52 ч при 36 С, разбавляют 60 мл диэтилового эфира и обрабатывают 3 мл насыщенного водного растворасульфата натрия. Смесь интенсивно перемешивают в течение ночи и фильтруют через слой цеолита. После отгонки эфира вроторном испарителе бензиловый спирт отгоняют в печи с шариковой трубкой(15 мтор,50 С). После хроматографирования остаткана 100 г двуокиси кремния получают соответствующий диазо-ф -кетобензиловыйэфир (0,837 г, 72%) в виде твердого белоговещества, т.пл. 152-153 С (разл.), ( а )о +, +55,6 О (с = 0,7, хлороформ).Вычислено, ,4 С 57 68 Н 5,81,С 20 Н 241 ч 406,Найдено, о : С 57,57; Н 5,74. Циклизация в присутствии соли родия (11).Раствор диазо- ф-кетобензилового эфира (0,12 г, 0,29 ммоль) в 6 мл профильтрованного через окись алюминия хлороформа нагревают до кипения с обратным холодильником и обрабатывают димером ацетата родия (И) (1,5 мг, 0,0034 ммоль), После выдержки в течение 20 мин при температуре кипения получают целевой продукт.фН-ЯМР-спектр (СОС 1 з), 300 МГц), д: 11,3 (с., 1 Н, ОН), 7,50-7,30 (м., 5 Н, Аг Н), 5,37.-5,27 (АВ-структура, 2 Н, АгСН 2), 5,20- 5,08 (м., 2 Н, С 7-Н и ВОСИН), 3,83-3,72 (м 1 Н, С 6-Н 1), 2,58-2,45 (м., 2 Н, С 2-протоны метилена), 2,12-2,00 (м., 1 Н, один из С 1-протонов метилена), 1,74-1,58 (м., 1 Н, один иэ С 1-протонов метилена), 1,47 (с 9 Н, трет-бутил),П р и м е р 2, и-Нитробенэил/3-феноксиацетиламино-окси-карба-(1-детиа)-35 -цефем-карбоксилат,Раствор и-нитробензил-диазо-оксо 5-(3 р-феноксиацетиламиноазетидин-он 4-ил)-пентаноата (20 мг, 0,04 моль),каталитического количества ацетата родия"0 (11) (около 0,1 мг) в 5 мл хлороформа фильтруют через глинозем, Кипятят с обратнымхолодильником в течение 30 мин, охлаждают до 0 С и выпаривают в вакууме до получения масла,15 Н-ЯМР-спектр (90 МГц, СЭС 1 з, д: 8,2(М + Н) (вычислено 468,14069),П р и м е р 3, Трифторметилсульфониловый эфир и-нитробензил-феноксиацетиламино-З-окси-карба-.(1-детиа)-З-цефем 25 -карбоксилата (трифлат).Раствор п-нитробензил-диазо-оксо 5-(3 ф-феноксиацетиламиноазетидин-он 4-ил)-пентаноата (478,4 мг, 0,966 ммоль) иацетата радия (11) (10 мг) в 100 мл хлорофор 30 ма фильтруют через глинозем, кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч,охлаждаютдо 0 С и добавляютдиизопропилэтиламин (375 мг, 0,51 мл, 2,90 ммоль) иангидрид трифторметилсульфокислоты35 (трифлиновый ангидрид) (272 мг, 0,97ммоль), перемешивают 30 мин при комнатной температуре, разбавляют метиленхлоридом, промывают 0,5 М водным раствором40винной кислоты, водой, водным раствором0 бикарбоната натрия и рассолом, сушат надсульфатом натрия, выпаривают досуха иочищают остаток, хроматографируя на силикагеле и используя в качестве элюента градиент этилацетата и метиленхлорида45 (0-10 о ), Выход 258,7 мг (45%).Вычислено,: С 48,08; Н 3,26; й 7,01,С 24 Н 20 РЗМ 30103Найдено, %: С 48,07, Н 3,19; й 7,22.Масс-спектр, 600 (М+ Н).1794079 В 1 СОЫН В 00 ИН где В руппа,оксиметил или С бензил или и-ни 4"алкоксиг" обензил, в Корректор М. Петров хре едактор А. Савина ргентал акаэ 524 Тираж Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж, Раушская наб., 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101 формула изобретения Способ получения эамещенных 7-амино-окси-карба-(1-детиа)3-цефем-ка рбоксилата общей формулы ОН Со форме цис-энантиомеров, о т л и ч а ю. щ и й с я тем, что диазозфир общей фор. мулы ОнОн -О-ОООЙП где В и ГЬ имеют укаэанные значения, подвергают циклизации в присутствии соли родия (1) в качестве катализатора,