Способ получения оптически активных солей щелочных металлов или лактона цис-2-окси-циклопент-4-ен-1-ил-уксусной кислоты

-4-ЕНил-уксуснои спользуютактивного.ения выхоОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРпо делАм изОБРетений и ОтнРытий(71) Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети Термекек Дьяра, РТ (НЦ)(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕ АКТИВНЫХ СОЛЕЙ ЩЕЛОЧНЫХ МЕТ ЛАКТОНА ЦИС-ОКСИ-ЦИКЛОПЕНТ - 1-ИЛ УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ(57) Изобретение касается производных циклоалкенилуксусной кислоты, в частности оптически активных щелочных солей (1) или лактонов (П) цис- -2-окси-циклопент-ен- кислоты (ЦПУК), которые и для синтеза биологическипростагландида. Для повьпп да используют иную последовательность осаждения и выделения диастереоизоме 80 1271370 7 С 59/11 С 07 В 57/00 ров, Процесс ведут следующим образом, Рацемат Е обрабатывают (+) о,-фенилэтиламином при соотношении 1:(0,58 - 1,08) в среде Н О или смеси ее с дихлорэтаном. После охлаждения до 0-5 С и добавления НС 1 получают осадок - соль амина (СА) и фильтрат (ФСА)Из двухфазного ФСА отделяют органическую фазу, а водную экстрагируют СНС 1 , объединяют органические растворы, упаривают и получают остаток - лактон 1 смесь рацемата и (+)-изомера 1, Последний растворяют в С НОН, к раствору добавляют МаОН,5После выдержки и охлаждения получают осадок - смесь соли (+) и рацемата, и фильтрат, Далее в фильтрат еще вводят БаОН, выдерживают его и упаривают, Получают (+) На-соль ЦПУК с 1 о 3 =57 - 61 (с=2; Н О), СА при необходимости перекристаллизовывают из Н О при 55-60 С с последующим охлаждением. Получают осадок - чистую соль амина и фильтрат, В него добавляют СНС 1 и. НС 1, отделяют органическую фазу, а водную экстрагируют СНС 1 , Объединенные органические фазы упаривают, а остаток растворяют в С Н ОН и НаОН, Получают рацемат, который возвращают в начало процесса. Выход повышается с 53 до 753, 1271или же 6 рацемической и оптически активной натриевой соли цис-окси-циклопент-ен-ил-уксусной кислоты, причем обращают внимание на то,-, о чтобы значение показателя .с 1-3 5 смеси было бы меньшим чем +1 О (с=2; вода), В дальнейшем поступают как указано в примере 1. В качестве продукта получают 19,3 г (73,87) с.-Фенилэтиламиновой соли (-) -цис-окси- Р -циклопент-ен-ил-уксусной кислоо(+) -р(-фенилэтиламина добавляют.25 мл воды Значение показателярН среды добавляют до 8 с помощью концентрированного раствора хлористоводородной кислоты и затем к 2 Рполученному раствору добавляют натриевую соль цис-окси-циклопент-ен-ил-уксусной кислоты; Временнообразуется раствор, из которого вскоре выделяются кристаллы, Реакционную 25смесь выдерживают при комнатной температуре 3 ч, затем охлаждают до0-5 С, Фильтруют, отделившуюся сольпромывают 2 х 0,5 мл ледяной воды и высушивают. Получают 3,3 г Эр(ы. = -22(с = 2; метанол),35Полученную соль очищают, как указано в примерах 5 и 6, а маточный раствор обрабатывают по примерам 2,3 и 4.Пример 9, Ксмеси 11,4 г 4 р (О, 092 моль) (+) - о -фенилэтиламина и 80 мл воды добавляют концентрированный раствор хлористоводородной кислоты до рН = 7. После этого отмеряют туда же 24,4 г (0,148 моль) натриевой соли рацемической цис- -оксициклопент-ен-ил-уксусной кислоты. Соотношение соль:с=фенилэтиламин = 1:0,62, В дальнейшем поступают как в примере 8. В качестве продукта получают 12,0 г (61,77) А-Фенилэтиламиновой соли (-)-цис- -окси-циклопент-ен-ил-уксусной кислоты.о 3 = -21,5 (с = 2; метанол).Дальнейшую очистку продукта и обработку маточного раствора осуществляют по примеру 8. 370 4П р и м е р О. К 4,52 г(+) -с-фенилэтиламина и 30 мл воды,Соотношение лактон: Ю.-фенилэтиламин 1:1,08Смесь перемешивают ипосле начала кристаллизации выдерживают. 3 ч при комнатной температуре иО2 ч при 0 - 5 С. Выделившуюся А-фенилэтиламиновую соль (-) -цис-окси-циклопент-ен-ил-уксуснойкислоты отфильтровывают, промывают 2 х 0,5 мл ледяной воды ивысушивают, Получают 1,7 г (35,9 Е)сухого продукта,(0,2 моль) лактона рацемической цис-окси-циклопент-ен-уксуснойкислоты добавляют 35 млчоды, 54 млдихлорэтана и 8,0 г (0,2 моль) гидрата окиси натрия, Дальнейшую обработку проводят по примеру 1 и указанный там продукт получают одинакового качества и в таком же количестве.П р и м е р 12, Поступают попримеру 1, с тем отличием, что расщепление проводят с (-) -Ю-фенилэтиламином. Получают 19,7 г (757)-ил-уксусной кислоты растворяютв 80 мл воды, Значение показателя рН раствора доводят до 1 посредством концентрированного растворахлористоводородной кислоты, затемраствор перемешивают 1 ч при комнатной температуре и экстрагируют 3 х40 мл дихлорметана, Объединенный органический раствор высушивают безводным сульфатом натрия, затем упаривают. В остатке получают 11,9 глактона (-)-цис-окси-циклопент-ен-иу-уксусной кислоты.103 = -106 (с = 1; хлороФорм).П р и м е р 14. 36 г (О 200 моль)рацемической соли калия цис-оксициклопент-ен-ил-уксусной кислотырастворяют в 35 мп воды, после этогодобавляют 54 мл дихлорэтана. Затемработают как описано в примере 1,(+) -6-фенилэтиламиновой соли (-)-цис-окси-циклопент-ен-ил-уксусной кислоты,ГАЗ = 22,5 (с = 2; метанол).П р и м е р 5, Двухфазный маточный раствор по примеру 14 нагревают с 20 мл концентрированной соляной кислоты при флегме. Послеохлаждения и отделения органической 10фазы водную экстрагируют путемвстряхивания с 2 х 200 мп хлороформа, Соединенные органические фазысушат над нагретым сульфатом натрияи выпариваются. В качестве остаткаполучают 15,8 г (1007) лактона (смесьрацемического соединения и (+)-антипода),ГЮ 1 = 45,5 - 51,5 (с = 1,2;хлороформ),20П р и м е р 16. Лактон примера15 растворяют в 45 мл абсолютногозтанола, после этого добавляют 4,0 гтвердой, гранулнрованной гидроокисикалия и реакционную смесь оставляют 25иа ночь (12 ч) при комнатной температуре, Полученную реакционную смесьохлаждают при 0-5 С и фильтруют нанутч-фильтре, Полученный твердыйпродукт промывают 2 х 1 мл этанола,После синтеза получают 9,1 г (403,в пересчете на исходный материалпримера 1) соли кальция цис-окси- .-циклопент-ен-ил-уксусной кислоты (смесь рацемического соединения и (+) - антипода).о 23 27 (с 2. Н О)Э ЯП р и м е р 17. К маточному раствору примера 16 добавляют 3,14 ггидроокиси калия и выдерживают втечение нбчи, после этого выпаривают. Остаток представляет 13,7 г(+)-К-Фенилэтиламина добавляют 25 млводы, величину рН при помощи концентрированной соляной кислоты доводят до 8 и к полученному растворудобавляют 14,6 г рацемической соликапия цис-окси-циклонент-ен-ил-уксусной кислоты,Так получаютраствор, из которого начинают кристаллизацию, Реакционную смесь выдерживают 3 ч при комнатной температуре,после этого охлаждают при 0-5 С,70 еФильтруют на нутч-фильтре и осажденную соль промывают ледяной водой.После сушки получают 3,1 г (637.)(+)-с 1-фенилэтиламиновой соли (-)-цис-оксициклопент-ен-ил-уксусной кислоты. Гаким образом, предложенный способ позволяет увеличить выход целевого продукта с 53 до 757.,Формула изобретения Способ получения оптически активных солей щелочных металлов или лактона цис-окси-циклопент-ен-илуксусной кислоты с использованием (+)-с 1-фенилэтиламина или (-)-К-фенилэтиламина, или их солей сильных кислот, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, с целью увеличения выхода целевых продуктов, рацемическую соль щелочного металла цис-окси-циклопент-ен-ил-уксусной кислоты об- рабатывают в воднои или водно-дихлорэтановой среде оптически активным Ю-фенилэтиламнном или его солью при молярном отношении к рацемической соли цис-окси-циклопент-ен-илуксусной кислоты, равном 0,58-1,08, полученную днастереомерную соль а(- фенилэтиламина, выпавшую в осадок, в случае необходимости перекристаллизовывают из воды и действием гидроксида щелочного металла превращают в оптически активную соль щелочнос-го металла цис-окси-циклопент- -4-ен-ил-уксусной кислоты или выпавшую в осадок указанную диастереомерную соль Ы -фенилэтиламина взаимодействием с кислотой превращают в оптически активный лактон цис-окси-циклопент-ен-ил-уксусной кислоты, оставшийся после отделения чистой диастереомерной соли Ы-фенилэтиламина маточный раствор подкисляют и экстрагируют образовавшийся лактон хлороформом, после чего гидролизуют его в водно-этанольной среде эквимолярным по отношениюк содержащемуся в лактоне рацематуколичеством гидроксида щелочного металла, отделяют выпавшую рацемическую соль цис-окси-циклопент-ен" -1-ил-уксусной кислоты и при необходимости возвращают ее в начало процесса разделения, затеи путем добавления новой порции гидроксида нат127 Составитель А, АртемовТехред Л.Сердюкова Корректор Т. Колб Редактор М,Келемеш Заказ 625659 Тираж 379 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 11 3035, Москва, Ж - 35, Раушская наб д. 4/5Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул, Проектная, 4 рия, взятого в зквимолярном отношении, к оставшемуся в растворе оптически активному лактону, осаждают оптически активную соль щелочного металла цис-окси-циклопент-ен-ил 137 О 8уксусной кислоты - оптический антипод полученной ранее соли, причемоставшийся оптически активный лактон при необходимости перекристаллизовывают из воды,