Способ получения е-n-метил-6, 6-диметил-n-1 нафтилметилгепт-2-ен-4-инил-1-амина или его кислотно аддитивной соли

-ИНИЛ-АМИНА ИЛИ ЕГО АДДИТИВНОЙ СОЛИщность изобретения: продук б-диметил-К-(1-нафтилметил нил-амин или его кислотносоли. Реагент 1: КИ С: Е-М гепт- -адди ллинг С ольф ент Я 24587,блик. 1980. Ч Е Н И Я (Е)-М-М ЕТИЛНАФТИЛМЕТИЛ)ГЕПТ Н СН=СН СН=С-СН-СН=СН-СН=С СН 2 агент 2: минеральная кислота, У оцесса; в эфире органической кисл Йнснзсловияоты,(Е Предложен также спос М-метил-б,б-диметил-М-( гепт-ен-инил-амина и аддитивной соли (целое) вторичного амина формуль б получения-нафтилмет и его кислолкилирован ил) но- ием соединением формулы-СН 2 СН=СН-С С-С(СНз)з,где Е - удаляемая группа, например, галоид, и обработкой полученной неочищенной смеси минеральной кислотой в эфире органической кислоты с одновременным осаждением соответствующей соли транс(Е)-изомера, которую выделяют или переводят в свободное основание или в другую кислотно-аддитивную соль.П р и м е р. Гидрохлорид (Е)-й-метилб, б-диметил-й-(1-нафтил метил)-гепт-ен-и н ил-а ми на,а) Получение неочищенного основания.В реактор емкостью 1000 л помещают в атмосфере азота 200 л воды, добавляют 85,0 кг И-метилнафталин-метиламина гидрохлорида и при перемешивании в течение 10 минут при внутренней температуре 20 С - 30 С приливают 102 л 300-ного раствора(СН 3) ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕВЕДОМСТВО СССР(ГОСПАТЕНТ СССР) Изобретение относится к улучшенному способу получения (Е)-й-метил-б,б-диметил- К-(1-н а фтил метил) ге пт-ен-и н ил-амина и его кислотно-аддитивн ых солей, и роти вогрибковых средств, и который может найти применение в химико-фармацевтической промышленности.Цель изобретения - упрощение процесса и повышение выхода целевого продукта,Поставленная цель достигается способом, заключающимся в том, что неочищенную смесь, содержащую целевое соединение формулыС и е ц (Е)-изомер в виде свободного основания, обрабатывают минеральной кислотой в эфире органической кислоты с одновременным осаждением соответствующей соли транс-(Е)-изомера которую выделяют или переводят в свободное основание или другую кислотно-аддитивную соль.Предпочтительно использование неочищенной смеси, содержащей транс-(Е)- и цис(Е)изомеры в мольном соотношении равном 4:1 - 7:1,5, а в качестве эфира органической кислоты - этилацетата. 1830061 АЗгидроксида натрия. Добавление слабо экзотермично. Затем реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником (внутреняя температура 100 - 105 С). В течение 90 минут равномерно при кипении с обратным холодильником приливают 94,4 кг 1-бром-б,б-диметил- гептен-ина (примерно 3:1 Е/Е-смесь). После кипячения в течение 3 часов реакционную смесь в течение 90 минут охлаждают до внутренней температуры 30 С, При охлаждении образуется суспензия, которая после добавления 565 л толуола превращается в хорошо разделяемую двухфазнук смесь. Перемешивают еще 10 минут при 0 С (внутренняя температура), отделяют нижнюю водную фазу ( 325 л, рН 12), верхнюю толуольную фазу ( 700 л) оставляют во второй емкости, Нижнюю водную фазу перемешивают 5 минут со 155 л толуола, фазы оставляют разделяться в течение 30 минут, и эту вторую толуольную фазу добавляют в вышеуказанную вторую емкость, Объединенные толуольные фазы перемешивают по 5 минут, После отделения нижней водной фазы, верхнюю толуольную фазу (- 810 л) при применении вспомогательного при фильтрации средства, как например, СеЙоК(В), фильтруют при легком давлении азота, фильтр дополнительно промывают 25 мл толуола и объединенные фильтраты (" 835 л) в реакторе на 630 л порциями (первая 400 л) выпаривают при (внутренней температуре) 40-55 и частичном вакууме ( 120 в 1 мбар) в течение 5 часов. Отфильтрованный толуол рециркулируют. Жидкий остаток дегазируют (примерно 40 мбар, 60 С) и охлаждают до 40 С, Получают М-метил,6-диметил-М-(1-нафтилметил-гепт-ен-инил-амин в форме основания (примерно 3,1 смесь (Е) и (Л) изомеров (в виде коричневат о-желтого вязкого масла):выход140 кг -79,3 кг транс (Е)-изомера - 66:5 от теории).Качество: содержание бромида 100 рргп, менее 2 исходного продукта (тонкослойная хроматография),б) Солеобразование и разделение изомеров.50 кг полученного как описано в п,а/основания, содержащего 30 кг транс (Е)-изомера, 10 кг цис (Е)-изомера и 10 кг побочных продуктов (примесей и остаточного растворителя) помещают вместе с 10 л этилацетата в реактор емкостью 400 л и смешивают с 205 л этилацетата. При 20 С (внутренней температуре) перемешивают все до полного растворения, Затем фильтруют через 2 мкм РаИ-фильтр во второй реактор емкостью 4005 10 15 20 25 30 35 40 л, устанавливают внутреннюю температуру 20 С и пониженное давление 0,5 бара (400 торр), Затем нагнетают 6,2 кг газообразного хлористого водорода при внутренней температуре 20 - 25 С. Давление не превышает 0,3 бар атмосферного, По окончании добавления через скруббер со щелочью пропускают отработанный воздух и затем контролируют с помощью увлажненной водой индикаторной бумаги, что рН суспензии составляет 2.Суспензию( 280 л) перемешиваютеще 4 - 15 часов при внутренней температуре 20 С и после этого центрифугируют, реактор ополаскивают с помощью 5 л этилацетата. Влажный продукт на центрифуге промывают 4 порциями с помощью 80 л этилацетата и центрифугируют со скоростью - 1000 об/мин (этилацетатный фильтрат концентрируют и растворитель рециркулируют), Получают 40 кг влажного продукта, который высушивают 10 часов при 50 С/50 тор и в течение 5 часов при 60 С) 5 - 10 торр.Получают чистый транс (Е)-й-метил,6- ди метил-М-(1-нафтил метил)-ге пт-е н-и н ил-амин гидрохлорид.Выход 29,1 кг транс (Е)-изомера (86,2 от теории).Качество; 0,3 побочных продуктов. включая цис (Е)-изомер (тонкослойная хроматография); содержание (титрование НС 04): 100 + 2,0 ф ; содержание бромида: менее 500 ррпч, т.пл, 203 - 205 С; потери при сушке; менее 0,5 , Формула изобретения 1, Способ получения (Е)-й-метил,6-диметил-М-(1-нафтилметил)гепт-ен-инил-амина формулыС- М= -- Цен,),или его кислотно-аддитивнои соли из неочищенной смеси, содержащей соединение формулыи его цис(Е)-изомер в виде свободного основания с использованием эфира органической кислоты в качестве растворителя, отличающийся тем,что,сцелью упрощения процесса и повышения выхода целевого продукта, неочищенную смесь обрабатывают минеральной кислотой в эфире органической кислоты с одновременным осаждением соответствующей оли транс(Е)изомера, которую выделяют или переводят в свободное основание или другую кислотно-аддитивную соль,2, Способ пои. 1, отл и ч а ю щи йс я тем, что неочищенная смесь содержит1830061 ароматического амина используют соединение формулы 11Сэ ЦЦ 30 4 Составитель А, Орлов Техред М. Моргентал Редакто Корректор М.Тка Заказ 2489 Тираж Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж, Раушская наб 4/5 изводственно-издательский комбинат "Патент", г, Ужгород, ул,Гагарина, 101 транс(Е)- и цис(2)-изомеры в малярном соотношении равном 4:1 - 7;1,5.3, Способ поп,1, отличающийся тем, что в качестве эфира органической кислоты используют этилацетат.4. Способ получения (Е)-й-метил-б,б-диметил-М-(1-нафтилметил)гепт-ен-инил-амина или его кислотно-аддитивной соли путем алкилирования вторичного ароматического амина с последующей обработкой полученной неочищенной смеси, содержащей соединение формулы 1 и его (2)-изомер с использованием эфира органической кислоты, отличающи,йся тем,что,сцелью упрощения процесса и повышения выхода целевого продукта в качестве вторичного ние формулы з)зример, галоид, смесь обрабаой в эфире орновременным ей соли транс ют или перевоили в другую которое алкилируют соедине2 СН 2 СН:СН С: С С(СН где 2 - удаляемая группа, нап и полученную неочищенную тывают минеральной кислот ганической кислоты с од осаждением соответствующ (Е)-изомера, которую выделя дят в свободное основание кислотно-аддитивную соль.