Способ получения ( )4-(3, 4, 5-триметоксифенил)-4-оксо-2 бутеновой кислоты

.8)72, ч. 15, У 9 Лекарственныеицина, т. 1-2,344772,опублик. 14.03 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИИ ОПИСАНИЕ ИЗ(54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (Е)4-(3, 4, 5-ТРИИЕТОКСИФЕНИЛ) -4 ЧЭКСО-БУТЕНОВОЙ КИСЛОТЫ, о т л и ч а ющ и й с я тем, что подвергают взаимодействию глиоксиловую кислоту с3,4,5-триметоксиацетофеноном при95-100 С и давлении 40-50 мм рт. ст.с последующей дегидратацией образующейся 4-(3,4,5-триметоксифенил) -4-оксо-гндроксибутановой кислотыпри температуре кипения реакционнойсмеси в среде уксусной и концентрированной соляной кислот.Изобретение относится к способуполучения (Е)4-(3,4,5-триметоксифеццл) -4-оксо-бутецовой кислоты, обладающей цитозащитцым действием.Целью изобретения является разработка способа получения соединений,обладающих повышенным цитозащитнымдействием,П р и м е р 1. 4-(3 4 5-Триметок1 Осифецил) -4 оксо-гидроксибутановаякислота,Нагревают 29,6 г глиоксиловой кислоты (50%-ный водный раствор) подуменьшенным давлением до удаления80% присутствующей воды, после ох 15лаждеция вводят в реакционную среду84, 1 г 3,4,5-триметоксиацетофецона.Нагревают 2 ч при 95-100 С под уменьвшенным давлением (40-50 мм ртст.),20перегоняя одновременно присутствую щую остаточную воду. После охлаждения среды вводят 120 см воды, содержащей 11,6 г карбоцата натрия,и эфир, декантируют, промывают эфи 25ром водный слой, а затем подкисляютводный слой до рН=1 соляной кислотой(половинное количество) .Экстрагируют этиловым эфиром целевой продукт,После удаления растворителя и перекрцсталлизациц из301,2-дихпорэтаца получают 31,5 г целевого пр одукта,, . 119-120 С.Вычислено, %: С 54,93; Н 5,67.Найдено, %: С 54,9; Н 5,7.Лцидиметрия 98,3% (от теории),П р и м е р 2, (Е)4-(3,4,5-Триметоксцфеццл) -4-оксо-бутацовая кислота.В течение 2,5 ч нагревают с обрат -цым холодильником 15,8 г полученной 40в примере 1 4-(3,4,5-триметоксифе -нил) -4-оксо-гидроксибутаповой кислоты, 20 смд уксусной кислоты и 20 смконцентрированной соляной кислоты(с 1=1, 18) .45 Реакционную смесь охлаждают и осаждают водой. Ооразовавшцйся осадокотфильтровывают,Получают 12 .г сырого целевого продукта, 1:, 140 С,После перекристаллизацци в 40 смсмеси (1:1) этацол-вода получают 10,5 гчистого продукта,1:д) 144 С.Вычислено, %: С 58,64, Н 5,30, 55Найдено, %: С 58,4; Н 5,3,Ацидиметрця 98,7 + 0,5% (от теории). ЯМР в спек: постоянная спариваниявцниловых протонов равна 16 Гц, чтоуказывает на трацс-изомерию.Исследование цитозащитного действия продуктов А и В.Крыс женского пола весом 200 гпосле б ч голодовки (вода по желанию) помещали в индивидуальную клетку и лишали це только пищи, но и воды еще в течение 18 ч,Крысам (10 в группе) вводили черезрот продукты в указанных дозах и через 1 ч давали через рот 1 мп одногоиз следующих вызывающих некрозсредств: абсолютный этанол, 0,6 нНС 1, 0,2 ц. ИаОН, Через 1 ч животныхподвергали действию эфира, их желудки брали для анализа и раскрывали побольшому изгибу, Проводили исследование слизистой оболочки желудка подмикроскопом Яегеокоош /А. 0,570/,подсчитывали и определяли поражения.Для каждого желудка вычисляли общий показатель поражения, складываливеличины каждого поражения по следующей схеме:1 - язва менее 0,5 мм,2 - язва размером 0,5-1,5 мм,3 - язва размером 1,5-3 мм,4 - язва более 3 мм.Результаты испытаний приведены втабл. 1.Все три средства вызывали значительные повреждения на слизистой оболочке желудка, которые появлялиськак полосы, удлиненные и параллельные продольной оси желудка (красного цвета при поражении этанолом и0,2 ц, ИаОН и черного цвета при поражении 0,6 и. НС 1) .(Е) -4-(3,4,5-Триметоксифенил) -4-оксо-бутеновая кислота (продуктА) в дозе 1,25 мг/кг при введениичерез рот проявляет цитозащитцое действие по отношению к этанолу и ИаОН0,6 мг/кг,Циметидин-И-циано-И -метил-И-2 (л-метил-)Н-имидееол-е-ил)метилтио 1-этил-гуацидин (продукт В) даже при повышенных дозах (12,5-2550-100 мг/кг) оказался неактивным.Цитозащитное действие продукта Аца эффект некроза, вызванного этанолом (сравнение с циметидином) приведено в табл, 2,Цитозащитная активность продуктапр оя вля ется при небольшой до з е , (0,6 мг/кг через рот), а при поражении, вызванном 0,2 н, ИаОН, - при1,25 мг/кг..Р , продукта А, определенная на мышах перорально, составляет 600 мг/кг.П р и м е р 3. 4(2,4,5-Триметоксифенил) -4-оксо-гидроксибутановая кислота,Нагревают 19,3 г глиоксалевой кислоты (503-ный водный раствор) под 25 кислота.Нагревают с обратным холодильником в течение 2,5 ч 11 г полученной в примере 3 4-(2,4,5-триметоксифе нил) -4-оксо-гидроксибутановой кислоты, 30 см уксусной кислоты и 2 см концентрированной соляной кислоты (с = 1,18) .Полученный раствор охлаядают до 50 комнатной температуры, после прибавления 100 смз воды образованный осадок отфильтровываютполучают 7 г сырого целевого продукта207-208 С.После перекристаллизации в 20 см 55 уксусной кислоты получают 6,3 г чистого целевого продукта,= 2 10 С.Вычислено, 7: С 58,64; Н 5,30. уменьшенным давлением до удаления около 807. присутствующей воды, затем охлаждают и вводят в реакционную среду 54,6 г 2,4,5-триметоксиацето 15 фенона, Нагревают 3 ч при 90 С под уменьшенным давлением (-50 мм рт,ст.), перегоняя одновременно остаточную воду.После охлаждения среды вводят 200 см толуола и 400 см воды, содержащей 7,5 г карбоната натрия.Декантируют, промывают толуолом водный слой, а затем подкисляют до рН= соляной кислотой (половинное количество), Затем экстрагируют целевой продукт при помощи этилового эфира уксусной кислоты. После удаления растворителя и перекристаллизации в 200 смз 1,2-дихлорэтана по- З 0 лучают 24,6 г 4-(2,4,5-триметоксифенил)-4-оксо-гидроксибутановой кислоты, Т = 146 + 1 С.Вычислено, %: С 54,93; Н 5,67.Найдено, 7: С 54,9; Н 5,7. 35ЯМР-спектр: в соответствии со структурой.Ацидиметрия 100,5 + 0,57, (от теории).11 р и м е р 4. (Е)4-(2,4,5-Три метоксифенил)-4-оксо-бутеновая Найдено, 7: С 58,6; Н 5,3.ЯМР-спектр: постоянная спариваниявиниловых протонов равна 16 Гц, чтоуказывает на транс-изомерию.Г р и и е р 5, (Е) 4-(2,4,6-триметоксифенил) -4-оксо-бутеновая кислота.Смешивают 3,3 г таблеток гидроокиси калия в 100 см абсолютного этанола, вводят 31,5 г 2,4,6-триметоксиацетофенона и по каплям в течение30 мин при 20 С 807-ный водный раствор 4,6 г глиоксиловой кислоты в50 см абсолютного этанола.Полученный раствор нагревают в те.чение 6 ч с обратным холодильником,а потом упаривают досуха под уменьшенным давлением. Остаток забираютв 300 см воды, фильтруют, собирают.фильтрат, который подкисляют до рН- 1 при помощи концентрированной кислоты. Искомый продукт кристаллизуется, его отсасывают, затем сушат егодо постоянного веса при 60 С подуменьшенным давлением. Получают 0,7 гцелевого продукта, который кристаллизуют в метилэтилкетоне, 1521 1 С.Вычислено, 7: С 58,64; Н 5,30,С Н 0 (266,30)Найдено, 7: С 58,7; Н 5,5.ЯМР-спектр: постоянная спариваниявиниловых протонов равна 16 Гц, чтоуказывает на транс-изомерию.П р и м е р 6. Метиловый эфир(Е) 4 в (3,4,5-триметоксифенил)-4-оксо-бутеновой кислоты,В течение 5 ч с обратным холодильником нагревают смесь 20 г (Е) 4-(3,4,5-триметоксифенил) -4-оксо-бутеновой кислоты, 150 см метанолаи 0,15 г п-толуолсульфокислоты. Полученный раствор охлаждают до комнатной температуры, прибавляют 0,2 гацетата натрия и упаривают под уменьшенным давлением, К остатку прибавляют 200 см толуола, промывают водным раствором бикарбоната натрия, азатем водой, Удаляют растворительпод уменьшенным давлением, остатокперекристаллизовывают в смеси метанол - вода (1:1) и получают 10,7 гцелевого продукта,94 С.П р и м е р 7. Соль морфолинапод уменьшенным цавлением при 20 С.Получают 7 г целевого продукта, 25 ООС./П р и м е р 9. Соль пиперидина (Е) 4-(3,4,5-триметоксифенил) -4-оксо-бутеновой кислоты.50 см этилового эфира, содержащего 1,988 г пиперидина, прибавляют к раствору 6,2 15 г (Е) 4-(3,4,5-триметоксифенил)-4-оксо-бутеновой кислоты в 1200 смэ этилового эфира. Отфильтровывают образующийся осадок, промывают его этиловым эфиром и сушат йод уменьшенным давлением. Получают 7,3 г целевого продукта, 124 ОС. Таблица 1 Средство,вызывающее некроз,1 мп/крыса Показатель повреждений Среднее значение + ЕБ Вар, Ж Контроль Продукт А,1,25 мг/кг через рот-17,81264836(3,4,5-триметоксифенил)-4-оксо- -2-бутеновой кислоты. Отфильтровывают образовавшийся осадок, пром 1- вают зтиловым эфиром и сушат под .уменьшенным давлением. Получают 6,5 г целевого продукта, С 140 С.П р и м е р 8. Соль натрия (Е) 4-(3,4,5-триметоксифенил)-4-оксо- -2-бутеновой кислоты.При 10 фС вводят 28 см 1 н. вод О ного раствора едкого натра в смесь 77 г (Е) 4-(3,4,5-триметоксифенил) - -4-оксо-бутеновой кислоты и 30 см воды. Фильтруют и упаривают под уменьшенным давлением. Полученное твердое вещество забирают ацетоном, отфильтРовщают, промывают ацетоном и сушат,Производственно-прлиграфическое предприятие, г. Укгород, ул. Проектная, 4 Продукт,мг/кг через рот Заказ 6356 Тира;к 379ВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5