Способ получения транс -октагидро-2 -пирроло(3, 4 ) хинолинов или их солей

е К - водород или ацетил; ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ(72) Николас Джеймс Бах и ЭдмундКарл Корнфельд (США)(71) Эли Липли энд Компани (США)(56) 1, Завьялов С.И., Мустафаева И.ф., Аронова Н.И., Махова Н.Н.Синтез пирролов на основе М-замещенных 06 -аминокетонов. - ИзвестияАН СССР, сер. хим., 1973, У 11,с. 2752.(57) Способ получения транс-д 3-октагидроН-пирроло(3,4-д)хинолиновобщей формулы К - водород С -С -алкил или бен-ф 1 3зил;Кэ- водород, этоксикарбонил, оксиметил или мезилоксиметил,при условии, что если К - С)- С"алкил, то К и К не могут быть водородом,или их солей, о т л и ч а ю щ и й с ятем, что соединение общей формулы П; где К 2 " С - С 3-алкил или бензил;К 3 - водород или этоксикарбонил, С подвергают взаимодействию с глицинатом калия с последующей обработкой полученного соединения уксусным ангид ридом, и целевой продукт либо выделяют в свободном виде или переводят в соль, либо подвергают гидролизу для получения соединения общей формулы 1, где К 1- водород, либо восстанавливают до соединения общей формулы 1, гдес К 3- оксиметил, либо последнее подвергают взаимодействию с метансульфо. нилхлоридом, либо соединение общей формулы 1, где К 2- бензил, а КЗ- водород, дебензилируют.Изобретение относится к способам получения новых произгодных пирроло(3,4-й)хинолина, являющихся промежуточными продуктами для синтеза соединений, используемых в качестве 5 допаминовых антагонистов, в особенности в качестве ингибиторов секреции пролактина и при лечении паркинсонизма.Известен способ получения производ 40 ных пиррола, основанный на реакции Дэкина-Веста и заключающийся во взаи, модействии И-замещенных 0(,-аминокетонов с уксусным ангидридом при температуре кипения смеси 115Целью изобретения является разработка на основе известного метода способа получения новых соединений, являющихся промежуточными продуктами для синтеза соединений, обладающих 20 ценными фармакологическими свойствами.Поставленная цель достигается спо собом получения тонС-И-октагидро Н-пирроло(3,4-4) хинолинов общей 25 формулы 7: 30 где К- в цетил;К - вг 3-алкил одород или а одород, С -С ил;одород, эток ксиметил или или бен 35 карбоезилок ил,симетил,КЭ не 4 при условии, что еслиС 1 -С 3-алкил, то К 1могут быть водородом,или их солей, заключающимся вчто соединение общей формулыНО = К том,П ф 2 50где К - С 1-С 3-алкил или бенэил;К - водород или этоксикарбонил;подвергают взаимодействию с глицина-том калия с последующей обработкойполученного соединения уксусным ан-. 55,гидридом, и целевой продукт либовыделяют в свободном виде или переводятв соль, либо подвергают гидролизу для получения соединения общей фор" мулы 1, где К 1 - водород, либо восстанавливают до соединения общей формулы 7, где К - оксиметил, либо последнее подвергают взаимодействию с метансульфонилхлоридом, либо соединение общей формулы 1, где К 2 - бензил, а К 3 - водород, дебензилируют.П р и м е р 1. Калиевую соль глицина готовят реакцией 975 мг глицина с 730 мг гидрата окиси калияв 100 мл безводного этанолаДобавляют 2,8 гтрнс-Й 1-1-метил-оксо- диметиламинометилендекагидрохинолина, и полученную смесь нагревают при температуре флегмы в присутствии азота в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают легкоиспаряемые составляющие отгоняют в вакууме и остаток разбавляют эфиром. Полученную смесь отфильтровывают. Продукт присоединения весит 3,5 г. Аддукт глицина затем циклизуют, декарбоксилируют и ацетилируют путем нагревания со 100 мл уксусного ангидрида при температуре флегмы в присутствии азота в течение 45 мин. Смесь ацетилирования охлаждают и легкоиспаряемые составляющие отгоняют путем выпаривания досуха, Остаток, содержащий1 анс -Ю-ацетил-метил,4 д,5,6,7, 8,80,9-октагидроН-пирроло(3,4-й)хи- - нолин, суспендируют в хлористом мети- лене и суспензию отфильтровывают, получая 1,7 г твердых частиц. Фильтрат метилен дихлорида - хроматографируют на 150 г флоризила, используя в качестве элюента хлористый метилен с возрастающим содержанием (0-57) метанола, Фракции, которые согласно ТСХ содержат одинаковые вещества, смешивают и промывают бикарбонатом натрияи насыщенным водным хлоридом натрия,Фа затем высушивают, Выпаривание растворителя в вакууме дает осадок, который повторно хроматографируют на 30 г флоризила, используя в качестве элюента хлороформ, содержащий 5 Е метанола. Фракции, которые согласно ТСХ содержат одинаковые вещества, смешивают, получая вязкое оранжевое масло в количестве 1,72 г (577), содержащее очищенный транс -й 8-2-ацетил-метил,40,5,6,7,8,80,9-октагидро Н-пирроло(3,4-6)хинолин. Оранжевое масло растворяют в эфире, и в полученный раствор добавляют растворго 870 мг малеиновой кислоты в эфире.Полученная таким образом соль малеиновой кислоты плавится при 201"203 Спосле перекристаллизации из смесиметанол-эфир (1:2). 5Вычислено, 7.: С 62,05; Н 6,94;И 8,04,Найдено, 7.: С 61,81; Н 6,82;И 7,97.Следуя указанному способу, ТрцНС - 1 Ой 3-2-ацетил-н-пропил,40,5,6,7,8,86,9-октагидроН-пирроло(3,4-й)хинолин получают из трнс -И-н-пропил 6-оксо-диметиламинометилендекагидрохинолина путем реакции с калиевой 5солью глицина с последующей реакциейс уксусным ангидридом.Соединение очищают путем хроматографии.Следуя указанному способу,Транс "И-бензил-оксо-диметиламинометилендекагидрохинолин подвергают реакции с калиевой солью глицина и усусным ангидридом для получения трайс -А-ацетил-бензоил,44,г 55,6,7,8,8 а,9-октагидроН-пирроло(3,4-6)хинолина. Это производноеочищают хроматографией на флоризилеи затем превращают в соль малеиновойкислоты. 1 райс -Ю-Ацетил-бензил- ЗО4,40,5,6,7,8,8 р,9-октагидроН-пирроло-(3,4-4)хинолинмалеинат плавится,при 162-164 С после перекристаллизации из,смеси метанол-эфир.Вычислено,7: С 67,91; Н 6,65;М 6,60,Найдено,7: С 67,76; Н 6,40;И 6,58.П р и м е р 2. Приготовлениетранс -ЙР-ацетил-Н-пропил,4 а,5, 4 О6,7,8,8 о,9-октагидроН-пирроло(3,4-й)хинолина.Раствор готовят из 2,5 гтракс -й 62-ацетил-бензил,4 а,5,6,7,8,8 ц,9 октагидроН-пирроло(3,4-й)хинолинаи 200 мл хлористого метилена. Добавляют 4 г бромистого циана, и полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в атмосфереазота в течение 16 ч. Легкоиспаряемые 5 Зсоставляющие выпаривают в вакууме.Хлороформный раствор остатка, одержащего райс -Ю-ацетил-циано,4 а, 5, 6, 7, 8, 8 а, 9-октагидроН-пирроло(3,4"й)хинолина, полученного в 55указанной реакции, хроматографуютна 200 г флоризила с использованиемхлороформа в качестве элюента. Проявленные фракции, содержащие желаемые компоненты, собирают и оттуда извле" кают растворитель. Перекристаллизация остатка из эфира дает в результате кристаллический сронС -М-ацетил-пиано,4 п,5,6,7,8,8 а,9-октагидро Н-пирроло(3,4-д)хинолин, кипящий при 135-137 С(общий выход 630 мг).Смесь 0,6 г 1 ра нс -д 8-2-ацетил" -циано,46,5,6,7,8,8 й,9-октагидро- -2 Н"пирроло(3,4"й)хинолина, 50 мл ле дяной уксусной кислоты, 10 мл воды и 3 г цинковой пыли нагревают при температуре Флегмы в атмосфере азота в течение 7 ч. Реакционную смесь затем отфильтровывают, и фильтрат выливают на лед. Водный Фильтрат подщелачивают с 14 н. водным гидратом окиси аммония. Водный щелочной слой экстрагируют несколько раз смесью хлороформа и изопропанола. Органические экстракты смешивают, смешанные экстракты промывают насыщенным водным хлоридом натрия и затем высушива ют. Выпаривание растворителя в вакууме дает осадок, который виден в качестве одного пятна вещества при ТСХ.Остаток растворяют в 50 мл диметилформамида, к которому затем добавляют 0,8 г карбоната калия и 0,4 мл йодистого н -пропила. Эту реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в атмосфере азота в течение 16 ч. Реакционную смесь затем разбавляют водой и растворенную смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт этилацетата промывают водой и насыщенным водным хлоридом натрия, а затем высушивают. Выпаривание растворителя в вакууме дает остаток, который согласно ТСХ содержит в одном основном пятне продукта Транс-й 1-2-ацетил-Н-пропил, 4 д, 5,6,7,8,84,9-октагидроН-пирроло (3,4-й)хинолин.П р и м е р 3. Приготовление транс -4-2-ацетил,4 ц,5,6,7,8,8 а,9- -октагидроН-пирроло(3,4-с 1)хинолина.3,5 г ТрОНС -дГ-ацетил-бензил,4 о,5,6,7,8,8 а,9-октагидроН-пирроло(3,4-й)хинолина растворяют в 196 мл этанола. К этому раствору добавляют 0,5 г 57.-ного палладиевоугольного катализатора. Смесь гидрогенизируют в устройстве Адамса при комнатной температуре и начальном давлении водорода 4,13 х 10 дин/см .Через два часа 1002-ное теоретическоеколичество водорода было абсорбировано. Гидрогенизированную смесь извлекают из устройства, и катализаторотделяют путем фильтрациями, Тонкослойная хроматография показывает двабольших пятна, одно из которых -начальный материал. Фильтрат концент.рируют в вакууме до получения кристаллического материала. Концентрация фильтрата приводит к дальнейшему образования кристаллического материала. Эти две порции смешивают,растворяют в воде, и водный растворподщелачивают 14 н. водным гидратом 15окиси аммония. Щелочной слой экстрагируют несколько раз смесью хлороформа и изопропанола. Органическиеэкстракты смешивают, и смешанныеэкстракты промывают насыщенным водным хлоридом натрия, а затем высушивают. Выпариванием растворителяполучают осадок, содержащий траНС -д 1-2-ацетил,4 а,5,6,7,8,8 а,9-октагидроН-пирроло(3,4-Д)хинолин, чолученный при указанной гидрогенизации. Остаток промывают гексаном,Смесь плавится при 89-91 С. Сольмалеиновой кислоты готовят путемрастворения остатка в эфире и добавления избыточного количества малеиновой кислоты в эфир. Соль мажеиновойкислоты перекристаллизовывают из смеси метанола и эфира, Она плавитсяпри 150-151 С,35П р и м е р 4. Приготовление тра нс - д 1 - 4,4 п, 5, 6, 7,8, 8 э, 9 - октагидро Н-пирроло(3,4-д)хинолина.0,3 г трснсС-ацетил4 О 5 6 7.40 8,8 И,9-октагидроН-пирроло(3,4-й) хинолина растворяют в 15 мл метанола, к которому добавляют 2 мл 2 н. водного гидрата окиси натрия. Гидролизную смесь размешивают при температу-ре окружающей среды в присутствии азота в течение 3/4 ч. Реакционную смесь затем разбавляют водой и щелоч. ной слой экстрагируют смесью хлороформа и изопропанола. Органические50 экстракты отделяют, промывают насыщенным водным хлоридом натрия и высушивают. выпариванием растворителя получают остаток, который проявляется на ТСХ одним пятном. Остаток растворяют в эфире, и в раствор добавля 55 ют избыточное количество эфирного раствора малгиновой кислоты. Получившийся вязкий осадок отделяют, растворяют в метаноле, и метанольныйраствор разбавляют эфиром до получе"ния кристаллического материалатранс -д 6-4,40,5,6,7,8,86,9- октагидроН-пирроло(3,4-Й)хинолинмалеат,приготовленный таким образом, плавит.ся при 190 С с разложением,1П р и м е р 5. Приготовление Транс -Й 6-2-ацетил-Н-пропил-этоксикарбонил,49,5,6,7,8,8 ц,9-октагидроН-пирроло(3,4-Г)хинолина.Калиевую соль глицина готовят реак цией 280 мг гидрата окиси калия с 370 мл глицина в 50 мл безводного этанола. Добавляют 1,3 г,тра Нс-Г 0-1-Н-пропил-З-этоксикарбонил-б-оксо-диметил. аминометилендекагидрохинолина, и полученную смесь нагревают в атмосфере азота при температуре флегмы в течение примерно 3 ч, Реакционную смесь охлаждают, и легкоиспаряемые компоненты удаляют путем выпаривания в вакууме. 50 мл уксусного ангидрида добавляют к этому осадку и полученную смесь нагревают при температуре флегмы в атмосфере азота в течение 45 мин, проводя. таким образом циклизацию, декарбоксилирование и ацетилирование в одной стадии. Затем снова реакционную смесь охлаждают и легкоиспаряемые компоненты извлекают посредством выпаривания. Остаток затем разбавляют водным раствором бикарбоната натрия и полученный щелочной водный слой экстрагируют хлороформом. Хлороформный экстракт отделяют, промывают его насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и затем высуыивают. Выпаривание хлороформа приводит к образованию остатка, который хроматографируют на 35 г флоризила, используя хлороформ, содержащий увеличивающие" ся количества (0-17) метанола, в качестве элюента. Фракции, которые согласно тонкослойной хроматографии содержат целевой тр 0 нс -1" -2-ацетил-Н-пропил-этоксикарбонил,40,5, 6,7,8,80,9-октагидропиррола(3,4-) хинолин,образованный в указанной реакции, смешивают. Растворитель отгоняют из объединенных фракций посредством выпаривания, и полученный осадок растворяют в эфире. Этот раст вор эфира обрабатывают избыточным количеством малеиновой кислоты ;кое в эфире. Полученный осадок, солар:- щий малеиновокислую соль т 10 нс -1; -