Способ получения 5-(замещенный фенил)-оксазолидинонов или их серусодержащих аналогов

Союз Советскик Социалистических РеспубликОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ пп 888821(31) Р 2655369.51 (33) ФРГР 2745320,9Опубликовано 071281 Бюллетень М 45 С 07 Р 263/16 С 07 Р 263/20 ЧА 61 К 31/42 Государственный комитет СССР по делам изобретений и открытий(53) УДК 547. 787. ,1,07(088.8) Дата опубликования описания 07,12,81 Иностранцы Андреас Хут, Ральф Шмихен, Вольфганг Кер,Герт Пашельке и Хельмут Вахтель(72) Авторы изобретения Иностранная фирма )деринг АГ (ФРГ)-ОКСАЗОЛИДИНОНОВ ИЛИ ИХ СЕРУСОДЕРЖАЩИХ АНАЛОГОВ0.)Ю-К 5 1 О Изобретение относится к способу получения новых 5-(замещенный фенил) - -оксазолидиноноз или их серусодержащих аналогов общей формулы032 к 1015 где и - низший алкил или циклоалкилЙ - низший алкил, циклоалкил,арил или аралкил;водород, метил или ацил 1 15к 4. - водород или низший алкил 1водород или метил;х - кислород или сера.Соединения общей формулы (1) обладают ценными фармакологическими 20 свойствами, Они обнаруживают депрес" сивное действие на центральную нерв- ную систему, антидопаминовое, антицицептивное и антиконвульсивное действия и в некоторой степени схожи с 25 нейролептиками такими, как хлорпромазин или галопериодол, Однако соединения общей формулы (1) отличаются от классических нейролептиков, таккак они зависят от влияния рецепто ров меноампнергических механизмовобратной связи (снижение экстрапирамидальных побочных действий).Кроме того, соединения общейформулы (1) обладают сильными фосфодиэстеразаподавляющими свойствами и,оказывают влияние на метаболизмциклических нуклеидов. В связи стем, что контролируемый рост клетокрегулируется циклическими нуклеотицами и в неконтролируемых пролиферированных тканях циклические нуклеотиды частичнб сокращены, соединения общей формулы (1) пригодны длялечения гиперпролиферативных заболеваний и заболеваний, протекающих снеконтролируемым ростом клеток, такихкак псориаэ, полицитемия вера, нейробласт, иммунологические заболевания, такие как бронхиальная астма,и тробоэмболические болезни, при которых происходит нарушение метаболизма циклических,нуклеотидов.Известен способ получения физиоло-гически активных 4-арил-оксазолинонов 2 общей формулык,888821 15 ОВвр 20 40 где Н - фенил, замещенный фенил, заключающийся в том что соединение общей формулыК -0-СН-С-ЮН220 0где К имеет вышеуказанные значения,подвергают цислизации в присутствии трифторуксусной или и - толуолсульфокислоты 1.Целью изобретения является получение новых производных оксазолидинонов, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.Указанная цель достигается тем, что в способе получения соединений общей формулы (Г), 2-амино-(3,4- -дизамещенный фенил)-этанол общей формулы 0 И НЯЯдгде К -К - имеют вышеназванные зна 1 5чения,подвергают взаимодействию с производным угольной или тиоугольной кислоты общей формчлыК 6= С,ур )17где при Х - кислород, Кб иК независимо друг от друга означают ОКЗ,хлор или имидазолил, КЗ - алкил,или при Х - сера, Кб и К вместе также означают серу,в инертном растворителе при нагревании в присутствии основного катализатораа.П р и м е р 15-(3-Бензилокси-метоксифенил)-2-оксазолидинон,318,6 ммоль 3-Бензилокси-метоксибензальдегида растворяют в1200 мп эфира. К этому раствору добавляют раствор 558 ммоль цианистогокалия в 300 мл воды при комнатнойтемпературе. После охлаждения до0 С к хорошо перемешиваемой смесиприкапывают 237 ммоль 2 н.сернойкислоты, и реакционную смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре. После отделения водной Фазы эфирмногократно промывают 50 мл полунасыщенного раствора поваренной соли итщательно высушивают над хлористымкальцием. После отфильтровывания осушителя и последующей промывки дваждыпо 100 мл эфира объединенные органические фазы, которые содержат сырой2-(3-бензилокси"метоксифенил)-2-оксиацетонитрил, используют в ближайшей стадии.Аналогичным образом из 3,4-диметоксибензальдегида получают 2"(3,4- 60-диметоксифенил)-2-оксиацетонитрили,из 3-циклопентилокси-метоксибензальдегида получают 2-(3-циклопентилокси-метоксифенил)-2-оксиацетонитрил.б 5 1,3 ммоля литийалюминийгидрида порциями суспендируют в 1 л абсолютного эфира, и при охлаждении и хорошем перемешивании прикапывают эфирный раствор 2-(3-бензилокси-метоксифенил)-2-оксиацетонитрила только до слабого наличия Флегмы. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи при охлаждении сначала прикапывают 400 мл уксусного эфира и позднее " 600 мл воды. Затем отсасыванием отделяют образовавшийся осадок и дополнительно промывают дважды по 200 мл смеси этанола с водой (.1:1). Объединенные фильтраты сильно концентрируют и растворяют в 300 мл полуконцентрированной соляной кислоты. Этот раствор экстрагируют дважды по 200 мл уксусного эфира. Уксусноэфирные фазы отбрасывают, и солянокислый раствор охлаждают и подщелачивают раствором едкого кали, выпадающую соль алюминия отсасывают и встряхивают с эфиром трижды по 400 мл. Объединенные органические фазы высушивают, после фильтрования концентрируют и перекристаллизуют из уксусного эфира.Выход 2-амино-(3-бензилокси- -метоксифенил)-этанола 20, Т101- 102 С.Аналогичным образом из 2"(3,4- -диметоксифенил)-2-окси-ацетонитрила с 49%-ным выходом получают 2-амино- -1-(3,4-диметоксифенил)-этанол(Т д 80-81 С, бензол) и йз 2-(3-циклопентилокси-метоксифенил)-2-оксиацетонитрила с 70-ным выходом получают 2-амино-(3-циклопентилокси-метоксифенил)-этанол (масло).2-Амино-(3-бензилокси-метоксифенил)-этанол получают следующим образом.50 ммоль 3-бензилокси-метоксибензальдегида и 55 ммоль триметилаллилцианида и 0,567 ммоля безводного иодистого цинка нагревают в течение 4 ч при 90 ОС в атмосфере азота и в отсутствие влаги. Затем его раст" воряют в 15 мл абсолютного тетрагидрофурана иэтот раствор прикапывают к суспензии 60 ммоль литийалюминийгидрида и 35 мл тетрагидрофурана. После нагревания в течение 1 ч при 60 С его обрабатывают как описано в примере 1. После перекристаллизации из уксусного эфира выделяют 2-амино-(3-бензилокси-метоксифенил)-этанол с Тп 100-102 С и выходом 30.36 ммоль 2-амино-(3-бензилокси- -4-метоксифенил)-этанола вместе с 50 ммоль метилата натрия и 91,4 ммоля диэтилкарбоната суспендируют в 120 мл абсолютного толуола, нагревают 2 ч при температуре бани 110 С и в отсутствие влаги, причем метанол-Н 5 О 5 40 4 и этанол перегоняются. Затем толуолотгоняют на масляном вакуумном насосе. Остаток растворяют в 150 млхлороформа и диспергируют в 100 млводы. Водную фазу дважды экстрагируют по 150 мл хлороформа, объединенные хлороформовые экстракты промывают 100 мл воды, сушат, Фильтруютконцентрируют и перекристаллизуют,П р и м е р 3. 88,3 ммоля 2-амино-(3-бензилокси-метоксифенил)-.-этанола растворяют в 200 мл абсолютного тетрагидрофурана и в отсутствии влаги смешивают с 98,6 ммоля карбонилдиимидазола. Прозрачный раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После отгонки тетрагидрофурана осадок растворяют в 300 мл уксусного эфира, встряхи- . вают два раза с 1 н. соляной кислотой, затем промывают насыщенным раствором хлористого натрия до нейтральной реакции, сушат, фильтруют и концентри" руют.После.перекристаллизации из уксусного эфира получают 5-(3-бензилокси- -4-метоксифенил -2-оксазолидинон, выход 66, Тд. 83 91 о СП р и м е р 4. 5- (3,4-Диметоксифенил)-2-оксазолидинтион.45 ммоль 2-амино-(3,4-диметоксифенил)-этанола растворяют в 65 мп абсолютного диметилсульфоксида, последовательно смешивают с 1,8 г порошкообразной гидроокиси калия и 1,4 мя серууглерода при 10 С. Затем реакционную смесь перемешивают 2,5 ч в отсутствии влаги, После удаления диметилсульфоксида вакуумом остаток смешивают со 100 мл воды и экстрагируют трижды по 100 мл хлороформа. Объединенные хлороформовые фазы сушат над безводным сульфатом магния, Фильтруют и концентрируют. Остаток хроматографируют, через 125 г силикагеля смесью хлороформа с метанолом (96 4). После перекристаллиэации соответствуюшей фракции из метанола. получают 5-(3,4- -диметоксифенил)-2-оксазолидинтион, Выход 9, Т 177 - 178 Си 6-ным 5-(3,4-диметоксифенил)-2- -тиазолидинон. Выход 6, Тв 167- 169 ОС. Кз уксусного эФира. Получают 5-(3--бензилокси-метоксифенил)-2-оксазолидинон с Т пи 132-133 С (выход 91). П р и м е р 2, Аналогично примеру 1 из соответствующих аминоспиртов получают указанные в следующей таблице оксазолидиноны. 141-143 Уксусный эфир/эфир 111-1125 уксусный эфир/эФиР П р и м е р 5. 100 ммо.ь 2-амина-(3-диметоксифенил)-этанола растворяют в 100 млхлороформа. После охлаждения до 0 С прикапывают раствор 100 ммоль фосгена в 100 мл, хлороформа так медленно, чтобы внутренняя температура не превышала 5 С. После перемешивания в течение 1 ч при 5-10 С прикапывают 200 ммоль пиридина в 100 мл хлороформа и перемешивают 3 ч. После промывки органической фазы полунасыщенным раствором поваренной соли ее выпаривают и перекристаллизуют из метанола, Получают 5-(3,4-диметоксифенил)2- -оксазолидинон. Выход 75, Т в 11470 С П р и м е р 6. 5-(3,4-Диметоксифенил)-2-оксазолидинон.5 ммоль 2-амино-(3,4-диметоксифенил)-этанола растворяют в 5 мл2 н.раствора едкого натра. Охлажденный до 0 С Раствор по каплям смешивают с 10 пюжолями этилхлорформиата,затем его перемешивают 30 мин приООС. Образовавшиеся кристаллы отса"сывают, промывают водой и высушивают.Получают этиловый эфир 2-(3,4-диметоксифенил)-2-оксиэтилкарбаминовойкислоты. Выход 86, Т щ 90-92 ОС.3 ммоля этилового эфира 2-(3,4-диметоксифенил)2-оксиэтилкарбаминовой кислоты суспендируютвместе с 4ммолями метилата натрия в 12 мл толуола и нагревают при температуребани 110 ОС в течение 2 ч в отсутствии влагиПри этом отгоняются матенол и этанол. Затем удаляют толуол 60 в вакууме, остаток растворяют в50 мл хлороформа и диспергируют в10 мл воды. После высушивания, Фильтрования и концентрирования органической фазы остаток перекристаллизо вывают из метанола. Получают 5-(3,4 888821-диметоксифенил)-2-оксазолидинон. Выход 80, Т 114-117 С.П р и м е р 7. 3-Ацетил"(3,4- -диметоксифенил)-2-оксазолидинон.8,9 ммоля 5-(3,4-диметоксифенил) -2-оксаэолидинона смешивают с 10 мл уксусного ангидрида и 5 мл пиридина и нагревают при 100 ОС в течение 5 ч. После концентрирования его перекристаллизовывают из уксусного эфира. Получают З-ацетил-3,4-диметоксифенил-оксазолидинона. Выход 73, Т щ, 175-182 С.П р и м е р 8. 5- (3, 4-Диметоксифенил)-5-пропил-оксазолидинон.56 ммоль 3,4-диметоксибутирофенона и 61,4 ммоля триметилсалицилцианида при добавке 200 мг (627 ммоль) безводного иодистого цинка нагревают при 90 ОС в течение 4 ч в атмосФере азота и в отсутствии влаги. Реакционную смесь растворяют в 15 мл абсолютного тетрагидрофурана, и к раствору прикапывают суспензию 60 ммоль литийалюминийгидрида в35 мл абсолютного тетрагидрофурана, нагревают при 60 ОС в течение 1 ч в атмосфере азота и избыток литийалюминийгидрида разлагают путем при" капывания уксусного эфира и воды. Осадок отсасывают через сиЛикагель, ,хорошо промывают затем этанолом и маточный раствор концентрируют.Остаток растворяют в уксусном эфире, подкисляют 4 г соляной кислоты и встряхивают. В водной фазе устанавливают рН 9 с помощью карбоната натрия, насыщают ее поваренной солью и экстрагируют хлороформом, Хлороформовую фазу промывают до нейтральной реакции насыщенным раствором поваренной соли и растворитель после высушивания над сульФатом натрия отгоняют. Получают 5-амино-(3,4-диметоксифенил)-4- -пентанол в виде масла. Выход 75,5. Анализируемый образец в виде гидрохлорида плавится при 175-17 бо С.17,35 ммоля 5-амино-(3,4-диметоксифенил)-4-пентанола растворяют в 10 мл абсолютного диметилформамида, добавляют 18,3 ммоли 98-ного карбонилдиимидазол в 100 мл абсолютного тетрагидрофурана и оставляют на четыре дня при комнатной температуре и в отсутствии влаги. После отгонки растворителя остаток растворяют в уксусном эфире, встряхивают дважды с 1 н.соляной кислотой и промывают до нейтральной реакции насыщенным раствором поварен.ной соли. Полученное масло очищаютна колонке с силикагелем (350 г) всистеме хлороформ/метанол (30:1), Получают 5-(3,4"диметоксифенил)-5- -пропил-оксазолидинон в виде масла. Выход 81,7.П р и и е р 9, 5-(3,4-Яиметоксифенил)-5-метил-оксазолидинон.5 15 2 О 25 30 40 50 55 60 б 5 Аналогично примеру 8 иэ 3,4-диметоксиацетофенона получают 5-(3,4- -диметоксифенил)-5-метил-оксазолидинон с общим выходом 30 и Тц, 98-101 С,П р и м е р 10. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4-метил-оксаэолидинон.5,5-ммоля 2-амино-(3,4-диметоксифенил)-пропанола растворяют в 50 мл хлороформа и вместе с 1,05 г (6,5 ммоля) карбонилдиимидазола перемешивают в течЕние 2 ч в отсутствии влаги. После стояния в течение ночи экстрагируют 50 мл дистиллированной воды, высушивают, фильтруют и концентрируютЗатем хроматографируют остаток на 50 г силикагеля с помощью смеси хлороформа с метанолом (95:5) в качестве алюирующего средства и перекристаллизовывают из смеси уксусного эфира с петролейным эфиром. Получают 5-(3,4- диметоксифенил)-4-метил-оксазолидинон. Выход 24. Т 98-99 С.Исходное соединение 2-амино- в (3,4-диметоксифенил)-пропанол получают следующим образом.К 100 ммолям 3,4-диметок;ипропиофенона в 160 мл хлористо -о мети- лена добавляют по каплям при комнатной температуре 10 мл хлористого сульфурила в 80 мл хлористого мети- лена и при комнатной температуре перемешивают в течение 3,5 ч. После удаления растворителя и перекристаллиэации остатка из смеси циклогексана с петролейным .эфиром получают 2-хлор,4-диметоксипропиофенон. Выход 89, Топ, 56-57 С.43,86 ммоль 2 -хлор,4-диметоксипропиофенона, растворенные в 230 мл ацетона, вместе с 437 мг иодистого калия и 87,72 ммоля дибензиламина перемешивают в отсутствии влаги в течение 7 дней, Смесь разбавляют до получения раствора объемом 1 л дизтиловым эфиром, фильтруют и концентрируют. Остаток поглощают силикагелем, который перемешивают сначала с хлороформом и затем этанолом ж в случае необходимости отсасывают. Хлороформовую Фазу хроматографируют на 500 г силикагеля с помощью хлороформа в качестве растворителя получают 2 -И,И-дибензиламино,4-диметоксипропиофенон в виде масла. Выход 49.12,39 г (31,8 ммоля) 2 -М,Б-дибен- зиламино,4-диметоксипропиофенона растворяют в 75 мл изопропанола и смешивают с 1,33 г (35,05 ммоля) бораната натрия, После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем смесь ох" лаждают, отсасывают и остаток вываривают с уксусным эфиром. После фильтрования из фильтрата выкристаллизовывается 2 в (И,И-дибензиламино) -) С,Ву О где при Х симо друг15 сера, В; и серу, в среде ин нагревании катализато ртного растворителя при в присутствии основного 0 У-К и Х кил;лоалк икло ил, цик ралкил; етил или и низший и метил; ли сера ритет по6 приимеют эв форму7 приимеютденныеретения Прчо 03.12.7признакамводород,к. - Я и Хначения, приведенныеле изобретения- метил,- Яд, и Х.значения, привев формуле иэобилкил;25 05.10 чтонил) -щийся тем, -дизамещенный ф 3ор мулы В,0 1. Пател. С 07 О Англии 9 138661363/20, 1975,ОН НБ Сост а Техре тель С.Л,Пекарь Редактор П. ГорькЗаказ 10753/19 Тираж 446Государственного елам изобретений Москва, Ж, Рауш Подписноеомитета СССРоткрытийкая наб., д. 4/ ВНИИП по 113035, Филиал ППП Патентф, г. Ужгород, ул. Проектная-1-(3,4-диметоксифенил)-пропанол. Выход 59%, Т, 151-152 С,13,2 ммоля дибензильного соединения в 50 мл этанола гидрируют с помощью 2,64 г палладия на угле (10) в течение 3 ч при 90 С и давлении водорода 10 ати. После отсасывания концентрируют и перекристаллиэуют нз этанола. Получают 2-амино- в (3,4-диметоксифенил)-пропанол. Выход 64 Тпл, 131-132 С.Формула изобретенияСпособ получения 5-(замещенный фенил)-оксазолидинонов или их серу- . содержащих аналогов общ й формулыОВ,в,о где 1 - алкил илинизший алкарил или аводород, м-этанол общей где В,-Н имеют вышеуказанные значения,подвергают взаимодействию с производным угольной или тиоугольной кислоты обшей формулы кислород,й и Вт незави.от друга означают Ойв,хлоролил, Вв - алкил, при Х -В вместе также означаютИсточники информации,принятые во внимание при экспертиз