2н, 4н-2, 4-диметил-6-амино-1, 3, 5 дитиазин, обладающий радиозащитным действием

782337 10 20 2 НС 1 Схема процесса Изобретение относится к новым био- логически активным химическим соединениям, а именно к 2 Н,4 Н,4"диме" тил-б-амико,3,5-дитиазину формулы 1 обладающему радиозащитным действием.указанное свойство позволяет пред" полагать возможность применения этого соединения в медицине,15Известен дигидрохлорид бис-(р-аминоэтил) дисульфида (цистамин) формулы 3 - СН - СН - ЖЕ2 2 2 8 СН- СН 2 - МН 2 применйемый в качестве вещества, защищающего от радиации.Целью изобретения является рас"варение ассортимента соединений, проявляющих радиозащитные свойства.Эта цель достигается новым сое" дннением формулы 1 в качестве вещест 30ва, обладающего радиозащитным дейст- "вием. Его получают путем обработки нитрата 2 Н,4 Н,4-диметил-б-амино,3,5- дитиазиния основанием. 2ледующнм выделением 1,3,5-дитиазинафильтрованием в случае водной среды,или путем удалейия растворителя ввакууме.В спектре ПМР 2 Н,4 Н,4-диметнлб-амино,3,5-дитиазина наблюдаютсядва дублета групп СНз.в области 1,48и 1,50 м.д. и соответственйо дваквартета метиновых протонов Фрагментов СН-СН при 4,49 и 4,66 м.д(спектры ПИР регистрировали на спектрометре ",Тез 1 а" - ВЯС с рабочейчастотой 80 Кц, растворитель - СДОДвнутренний эталон - ТИС).ИК-спектр 2 Н,4 Н,4-диметил-б-амина,3,5-дитиазина содержит несколько максимумов в области 3000"3400 см ,отвечающих колебаниям ВН. Интенсивноепоглощение при 1600-655 смотносится к плоским деформационным колебаниям ЯН, сюда жепопадает поглощениесвязи С - Ю. В области 650-700 смпроявляются валентные колебания связи С - 8,Иетильные группы представлены дуб-.летом с частотами 1370 - 450 см(деформационные симметричные и асимметричные колебания С - Н) и поглощением в области 2870-2960 см (валентные колебания С - Н).П р и м е р 1. Получение 2 Н,4 Н-.2,4-диметил-б-амино,3,5-дитиазина,К водному раствору (80 мл) нитрата 4 Н,4-диметил-б-амино,3,5-дитназиния (8 г) при перемешивании прибавляют 72 мл 0,5 н раствора КОН, продолжают перемешивание при комнатнойтемпературе 4 часа. Белый осадок отВ качестве основания можно использовать как минеральныЕ щелочи, например едкое кали, так и третичные амины, например триэтиламин, в водной среде или в среде органического растворителя, как диэтнловый эфир, с посфильтровывают, промывают 3 раза холодной водой (25 хЗ мл), сушат и перекристаллизовывают из СС 1 или этанола, Получают 4,2 г (737) целевого продукта с т.пл. 101-102 С,Найдено; С 37,2; Н 6,2; Н 1,3;8 39,23;Вычислено: С 37,0; Н 6,2; Ы 17,3; 8 39,5 Х.П р и м е р 2. Получение 2 Н, 4 Н,4-диметил-б-амино,3,5-дитиазнна,К перемешиваемому раствору нитрата 2 Н, 4 Н,4-диметил-б-амино,3,5- дитиазиния в 50 мл диэтилового зфи" ра йри комнатной температуре прибавляют 1,35 г триэтиламина. Через 6 ч эфирный раствор 2 Н, 4 Н,4-диметилб-амино,3,5-дитиазина отделяютфильтрацией от осадка М(СеН)НЮ.,СД м 93 3 782337ия центральнойосадок промывают 3 раза эфиром (103), симптомы возбуждения ценИэ объединенных эфирных растворов нервной системы При в бри внутрибрюшинномудаляют эфир в вакууме. Полученный введен и в . 8 з 3целевои продукт перекристаллизовывают иэ СС 1 . Получают 1,5 г (70%) 2 4 ветствующих 1/8 и 1/2 СД , 2 Н 4 Н-дкметкл б амико 5 дитиазин-диметил-б-амико,3,5- проявлял выраженную радиозащитнактивность равную 50 и 40%. В этих2,4-диметил-б-амино,3;5-дитиазин - дозах соеоэах соединение хорошо переносилосьустойчивое бесцветное кристалличес животнымиив тными и не оказывало побочныхкое веЩество, растворимое в спиртах, эффектов Пктов. ротекторный индекс для ис"хлороформе, четыреххлористом углеро- следуемо оедуемого соединения составляетде, эфире, бензоле, ацетоне и ди" соответствекно 14,53 и 3,29.метклсульфоксиде. Сравнение радиозащитного дейстП р и м е р 3. Испытания 2 Н, 4 Н ч вия 2 Н, 4 Н,4-диметил-б-амико,3,5"-диметил-б-амино,5-дитиазина дитиазкна проводиводили с цистаминомна токсичность и радиозащитные свой- (СД "310 мг/ )ства.и " мг кг , который при данныхусловиях опыта в дозе 38 мг/кгПри испытаниях на биологическую (1/8 СД ) а б 17%защищал от гибели 17% мыактивность 2 Н, 4 Н,4-.диметил-б-аж шей В20 шей. оптимальной радиозащитнойно,3,5-дитиазина обнаружено, что дозе (2 Й 5 мг/кг) под влиянием цистаэто соединение обладает выраженным мина увеличиваласьвыживаемость наводили на 105 мьппах самцах линки бочные рФ 4 екты (весом 1 - 22 г. Радио двигаррюьной активности ). Протекторзащитные свойства 2 Н, 4 Н,4-диме- ный идиныи индекс для цистамина в наших истил-б-амико,3-5-дитиазина изучали следованиях составлял 2,1,Результатыпри однократном общем внешнем гамма" испытанспытании представлены в таблицах 1 к 2,облучении в дозе 950 р при мощностиисточника 70 р/мин. Соединение вво- Зо Из резул тз результатов испытаний видно,дили однократно внутрибрюшинно в до- что соединен б й фозах 1/2зах /2 и /8 СД , за 1 О мик до луче- ется биологически. активным ве ествого воздействия.логически. активным веществом, которое оказывает выраженноеРадиозащитную эфФективность сое- радиозащктное действие (50 - 40%)оценивали по проценту выживших жи/2 СД )к / СД , ) перед облучениемвотных в течение 30 дней после облу" (бО С 950 р, 70 р/ми )чения (минус результаты контрольногоотли и о ц 2 Н 4отличие от цистамина у 2 Н, 4 Нопыта) и величине протекторного икдек 4, -дкметил-б-амико,3,5-дитказинаса. 4 о величина протекторного индексавОструю токсичность изучали прк 6 9 - 1 4 р д ащиф раза вьппе я в радиоэащитвкутрибрюшинном введении, пбказателии ных дозВ отеутствуют побочные эфСД 1, СД ,м, СД 8 вычисляли мето- фекты,дом пробитанализа по Литчфилду иУилкоксону. Соединение Формулы 145Таблицавводили в виде свежеприготовленно- Токсичность 2 Н,4 Н,4-диметил-б-аминого раствора косточкового масла с ди,3,5-диткаэина для мьппей при внутриметилсульфоксидом (10% ). Исследования- . брюшинном введении,ми Установлено, что соединение фоРмУ- Токсичность, мг/кглы является биологически активнымсоединением. Токсичность при внутри"брюшинном введении по показателю СДсоставляет 77,5 мг/кг, в укаэанней бб 77,52,8дозе в картине отравления наблюдались782337 Т а б л и ц а 21 Радиозащитные свойства 2 Н,4 Н,4-диметилб-амино,3,5-дитиазина при введении мышам до однократного обЩего внешнего гамма-облучения в дозе 950 р с помощью источника70 р/мин. В опыта Соединение Доза, мг/кг брюш 0 за10 ми 33 40 Контр о 2 Контрольбиологический 3 0 Цистамин 225 в/брющ., 32 за 10 38 мин 17