Способ получения пиридобензодиазепинонов или их солей

О П И С А Н И Е д 11 567407ИЗОБРЕТЕН ИЯ Союз Советских Социалистических Республик) Приоритет 15.05.7 22.05,7 Государственный комитет Совета Министров СССР во делам изооретений н открытий(45) Дата опубликования описания 18.07 2) Авторы изобрет Иностранцы, Гюнтер Энгельхардт и Зигф (ФРГ) Гюкг юш Иностранная фирмаДр, Карл Томэ ГмбХ 1(ФРГ) явитель 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРИДОБЕНЗОДИАЗЕПИ ИОНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ Изобретение относится к способу получени оных производных пиридобензодиазепинонов, о адающих ценными фармакологическими свойств где В 1 - водород, неразветвленный или разветвленный алкил с 1-3 атомами углерода или бензильная группа;В, - неразветвалкил с 1 - 3 атомамивместе с атомом азота ленный или разветвленный углерода, причем В 1 и В - пирролидино-, пипериминогруппа; реакции аминироваозволяет получить лучшими свойстваодобного действия ваннь известно описываемыи способ динения, обладающи известные соединечи но- или гексаметилени л - 2 или 3; А - атом азота, есом азота, если А - гр ми, чем2)Опи группа - . СНили Н - ; ми или органиче ния пирндобензо уппа .-Санически ывается способ получонов общей формулы дна зепи солеи с нео кими кислотами,Пиридобензодиа зепинслучают взаимодействиемобщей формулы (В) общеи формулы ) по- идобензодиазепинона 0 СН 2)П Осн ння 1) новые с;НИ На 1 боткой мстилйоствии натрового юшее соединение формулы (1 Х СНБО) 11 НОО творителе, например бе утствии связыва вше в инертном ра ле, в при водородную к карбоната, триа пературах от к рителя. нзоле, толуо.го галоген.ер щелочного идина, при темения раство. слоту срелкиламиомнатцой ства, наприм очки кип ООН 5 анным во.фоганическойя общей ливают активиро при сутс таии неор енные соединеии восстала-100 Сем полу каталитическ дороном ири 20 кислоты, прич формулы (Ч 11) лучае необхолиысококиляшегоонафталина, лиоля, и нпсрного 11 . пигилро 5 Н иазепин 5 . он где А, В и д имеют указанные значения;У - галоген, предпочтительно хлор, илитозильная группа; с амином общей формулы (111)Вйгде Я, и В имеют указанные значения, в индиф.ферентном, органическом растворителе, напримерксилоле толуоле, диоксане, диметилформамидеили ацетоне,Соединения формулы 1 переводят в их солинеорганическими или органическими кислотами,например соляной, бромводородной, серной, фос.форной, малеиновой, фумаровой, лимонной, винной или яблочной,Соединения общей формулы 11, где А - группаСН - ,В - атом азота, получают взаимодействием 2 галоген . 3 - аминопиридина общей формулы 1 Ч) где Нас - галоген; с галогенидом орто-ниензойной кислоты формулы (Ч) олученный амид общей формуяы (Ч 1) циклизуют нагреванием до 200 С или выше. Восстановление соединения формулы Ч 1 проводят в инертном растворителе, например метаноле, таноле, диоксане, предпочтительно водородом в прису 1.оствии никеля Ренея при 50 С под давлепем.Циклизацию соединения формулы Ч 1 в 5, 11 -дигидро . 6 Н . пиридо 2, 3 - Ь) 1, 4) беизолиазе. пин - 6. он формулы (Ч 111) проводят. в присутствии высококип теля, как парафиновое масло ил случае необходимости, в присут катализатора, налример карбонат присутствии порошкообразной ме)Соединение формулы Ч 111 обра дидом в горячем этаноле в ирису щелока переводят в соответству Соединения обшей формулы 11, гпе А - атом азота, В - группа СН - ; получают также взаимо. действием 2 - галогенпикотиновой кислоты общей формулы (Х) НаЕ - галоген; с орто-фениленлиаминоы (Х 1) при температурах выше 150 С, в мости, в присутствии инертного в растворителя, например тетраги,ц хлор- или трихлорбензола или глик газа, причем снацала образуется 6,пиридо . 2, 3 - Ь) 1, 5) бензо, формулы (Х 1)(Х 1 ) аботкой метилйолид танол лигилробецзолиаз 0,08 мм р6, 11 б - мети сгиламиоэтил)- 3 Ь 1, 5) 164 С/0,01 мм рт.ст. лро - 11 (2-,и 5 Н пирило5. он, т.кии. 163 изониа зепи ило он,1- (3 Ь 1, 5 0-202 С/ 6 . метил . 1Н пирило 2, 3 - оц, т,к. 20 50 о . 6 метил5 Н гирил 2 35 . он; т,кии. 1 лигицоэтил1,5) .85 Г/ ирро ензодиазепин ,06 мм рт,ст.; натрового щелока путеМзгревания в обратным холодильником переводят в ций пиридобецзолиазеииноц формулы Соелицения общеи формулыполучают также взаимодействием соответствующего пиридобензо. лиазепицоца общих формул Х . Х 1 в виде солей щелочного металла, например, н присутствии гидри. да натрия или гидроокиси натрия, с дигалогеналканами например 1- бром.З-хпорпроианом, предпочтительно в присутствии инертного растворителя при комнатной температуре.П р и м е р . Получение 11 (3 - лиэтиламицопропил) . 6, 1. лигидро - б - метил - 5 Н. ииридо 2, 3 - Ь 1, 5 бензодиазепин - 5 - она.10 г 11 (3. хлорпропил) - б, 11 лигидро - 6.-метил - 5 Н. пиридо, 3 - Ь) 1, 5 бецзодиазепин5 . она размешивают с 20 мл диэтиламина в 100 мл диметипформамида 16 ч ири комнатной температуре, растворитель г оцяют в вакууме, остаток растворяют в простом эфире ц экстрагиру.ют разбавпешой уксусной кислтой. Кислую, водяную фазу подщепачивают косетрирнд;пм водным аммиаком и ньщепсццое н ниле мдслд основание экстрагирукт эфиром, Посс отки выход 1,1 г, т.кип. 196 - 199 Г/О,2 мм рт.ст.П р и м е р 2. Получение 11. (3 . хлорпропил)- -6, 11. лигидро - 6. метил . 5 Н - пири:со 2, 3 - Ь 1, 5 бензолидзсииц 5. ца.22,6 г 6, 11 . дигилро - 6 . мс гип - 5 Н . пиридо2, 3- Ь 1, 5 безсдэсг - 5. оца растворяют в 225 млимстифолдми, сменнают 5,25 г 80% - ного гилрилд идгрия и миисральсом масле и размешиваюг 45 миц ири 60 С. После охлаждения до 20 Ссобдвянт 7. Мп римстигебромхлори.да и иеремешив;ки 30 мии ири 0 С. 1 обавляют 1 л метилехирьс промывают 3 рдзд (кажлый раз по 100 мл) ношй и т;ю;сииук органическую фазу вьшаривают в вакууме без дредния колбы, Мас. лянистый остаток чищают хроматографией на колонне (сипикагель, растворитепь хлороформ- этиловый эфир уксусной кислоты; 1: ) и выкристал.лиэовывают из 943- ного эта иола, Выход0,5 г,т,ил,02103,5 С,А налоги чно и оп уча юг:11 3 - (Ч этилизоиропилами0 СН,11 Р 1сна)л )Составитель Г. КонноваРедактор В. Мирзаджапова Техред А. Богдан Корректор Н. Золотов ская 1775/692 Тираж 553 Подписное ННИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж; Раушская наб д. 4/5Заказ Филиал ППП " Патент ", г. Ужгород, ул, Проектная, 4 11. (2. диэтиламинозтил); 5, 11. дигидро 5-метил6 Нпиридо 2, 3-, Ь 1, 4 бензодиазе 1 ын - 6. Он, т.кип. 197 - 199 С/0,07 мм рт.ст.;5,11.дигидро.11. (2 диизопропиламиноэтил) 5метил.6 Н.пиридо 2,3-Ь 1,4 бензоднаэепин.б.он,т,кип, 196 - 199 С/0,07 мм рт.ст.;5, 11. дигищ)о11. (3 - диметиламинопропил)5 . метил 6 Н . пиридо - 2, 3-. Ь 1, 4 бензодщзепин . 6 . он, т.кип., 202 - 205 С/ /25 мм рт.ст,;5, 11 дип 1 дро. 11(3 . дизтиламинопропил) -5метил . 6 Н пиридо 2, 3 -, Ь 1, 41бензодиазепин - 6 . он, т.кип. 212 - 214 С/ /0,2 мм рт.ст.;5, 11 . дигидро - 11(3 диизопропиламино. пропил) 5 - метил 6 Н.,пиридо 2, З.-Ь 1, 4 бензодиазепин . 6 . он, т.кип. 217 - 220 С/ /0,1 мм рт.ст; Формула изобретения 1. Способ получения пнридобензодиазепноновобщей формулыгде В, - водород, неразветвленный или раэ. ветвленный аль.ил с 1-3 атомами углерода или бензильная группа;В, - неразветвленный илн разветвленный алкил с 1 - 3 атомами углерода, йричем В, и В, вместе с атомом азота - пирролидино-, пипериди. но. или гексаметилениминогруппа;и-гил 3,А - атом азота, если В - группа - СН - или 1 В - атом азота, если А - группа аСН - ;или их солей, отличающийся тем, что пиридобенэоднаэепннон общей формулы (П) где А, В н и имеют указанные значения;у - галоген нли тозильная группа; взаимодействует с амином общей формулы (111) где В, и В 2 имеют указанные значения; в индифферентном органическом растворителе с последующим вьщелением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. 40 2. Способ по и. 1, о т л и ча ю щ и й с я тем, чтов качестве индифферентного растворителя используют кснлол, толуол, дноксан, днметилформамид и ацетон,4 ч Источники информации, принятые во вниманиепри экспертизе:1. Патент ФРГ Хе 1445888, кл, 12 р 10/О 1, 1971.2. Патент ФРГ йа 1224322, кл. 12 р 10/01, 1966,