Спосоь получения 7 -метокси 7 -(4-замещенный метилен-1, 3 дити-этан-2-илкарбоксамидо)-3-(1-метил-тетразол-5 илтиометил)-3-цефем-4карбоновых кислот

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Социалнстических Реслублик(31) 907 (33). Япония10772/78 С 07 О 501/06 С 07 О 501/36// А 61 К 31/545 Государственным комитет СССР во делам изобретений и открытий(72) Авторы изобретения Нагано,Ацуки Яазаки Иностранная фирма":( )-санВ Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, которые могут найти применение в медицине.Известен способ получения антибиотиков ряда цефалоспоринов, содержа- щих тиогруппы в положениях 3 и 7, в частности, 7-цианометилтиоацетимидо - 3-алкилтиометил-цефем-карбоновой кислоты ацилированием 7-аминоО -алкилтиометил-цефем-карбоновой кислоты цианометилтиоуксусной кислотой или ее реакционноспособным производным ( 13.Однако в настоящее время является 15 актуальным выявление новых антибиотиков, особенно для лечения инфекций, вызванных патогенами, которые становятся устойчивыми к известным химиотерапевтическим агентам. Цель изобретения - получение новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм. 25Поставлен ная цел ь дости г ается основанным на известной реакции способом получения Ъ,-метокси-(4-замещенный метилен,3-дитиэтан-илкарбоксамидо) - 3-,(1-метилтетразол- ЗО-илтиометил)-3-цефем-карбоновыхкислот формулы где й - свободная или замещеннаяв виде низшего алкильногоэфира, нитрила или амидакарбоксигруппай - атом водорода, низший алкил,низшая алкоксигруппа, карбокси (ниэшнй) алкнл, низшаяалкилтиогруппа,.низший алканонл, низший алкилсульфонил, сульфамоил, феньл, оксифенил, бенэоил, свободнаяили эамещенная в виде низшего алкильного эфира, нитрила,амида или й-моно- или й, й-ди- (низший алкил) амида карбоксильная группа, пнрндил или2-метилтио, 3, 4" тиадиаэолил, который заключается втом, что 75-аминосс-метокси - 3-(1-метилтетрзэол-илтио,С - С . СНСООС(СН ) Н НОС 35В 50 мл диметилсульфоксида растворяют 4,8 г двунатриевого 2-карбамоил-циан"этилен,1-димеркаптида. После добавки 6;28 г трет-бутил дибромацетата к раствору смесь перемешивают около 48 ч при комнатной температуре. Растворитель отгоняют из полученной реакционной смеси при пониженном давлении и продукт экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, водным раствором хлористого натрия, сушат над безводным .сульфатом 33 магния и затем растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток под" вергают хроматографии на колонке с силикагелем .и получают 0,8 г трет, -бутил- (карбамоил)(циан) метилен - д -1,3-дитиэтан-карбоксилата с использованием смеси хлороформа и этиларетата в объемном соотношении 7:1 в качестве элюента,Ядерно-магнитный резонансный спектр (Оь - ОИ 50)д(Рр ): 1,47 (9 Н, (СН) СООС-); 5,42 (1 Н, С СН - )Г П р и м е р 9 (ссылочный), Мс 5 С : С - - СНСООН 405 Г Н НОС К 0,4 г трет-бутил 4- карбамоил) (циан)метилен)-1,3-дитиэтан-карбок силата, полученного в ссыдочном примере 7, добавляют 2 мл аниэола и 8 мл трифторуксусной кислоты и смесь перенешивают около 1 ч при комнатной температуре. Растворитель отгоняютпри пониженном давлении и остаток смешивают с 10 мп эфира с последующим перемешиванием около 1 ч. Полученный осадок извлекают фильтрацией, пронывают эфиром и сушат при пониженном давлении с получением О, 15 г 4-(кар- зэ бамоил)(циан)-метилен,3-дитиэтан- -2"карбоновой кислоты. Пример 9.ОФКА , СС ССОНН , 1. - МСН,Ь6 А. В 12 мп метиленхлорида растворяют 0,43 г 7 Д-аминоо-метокси- - (1-метилтетразол-ил) тиометил-й- -цефем-карбоновокислого бензгидрн" лового эфира. После охлаждения раствора до -40 ОС добавляют 0,65 г пири- дина. Затем добавляют по каплям к этой смеси при температуре от -40 до -25 оС раствор, полученный путем растворения 0,2 г 4-(дицианметилен)- -1,3-дитиэтан-карбоиовой кислоты в 18 мп метиленхлорида, добавления 0,21 г пентахлорида фосфора и перемешивания смеси около 25 мин при комнатной температуре, затем Всю смесь перенешивают около 1 ч при температуре от -30 до -20 фС. После заверше ния реакции добавляют 60 мп хлороформа к реакционной смеси и ее пронывают 1-ной соляной кислотой, водой и затем насыщенным водным раствором хлористого натрия, Образовавшийся орга" нический слой извлекают и сушат над безводным сульфатом магния. Раствори- тель отгоняют при пониженном давлении и остаток подвергают хроматографии на колонке с силикагелем с получением 0,37 г бензгидрилового эфира 7)Ь"(.4- -(дицианометилен)1,3-дитиэтан-ил 1- -карбоксамндосб-метокси-Э-(1-метилтетразол-ил)тиометил- Л "цефем- -карбоновой кислоты с использованием смеси хлороформа и изопропанола в объемном соотношении 40:1 в качестве элюента.Ядерно-магнитный резонансныйспектр (С ОС 15 ) ф(РРф)3, 545 Н-СН- группы С и - - ОСН );3 86 (ЗН, Н );4,30 (2 Н, - СН 5 - группы СЗ )г55,06(2 Н, Н группы С, и СН-);5690 (1 Н, -С Н ( С 6 Н 5 ) );7,30 (10 Н, -СН(сь Н ) )В. В 10 мп метиленхлорида растворяют О, 37 г продукта, полученного в стадии А. После добавления 0,5 мп анизола к раствору смесь охлаждают до -20 вС. Затем к ней добавляют по каплям 2 мл трифторуксусной кислоты при температуре от -20 до -10 оС и полученную смесь перемешивают около 30 мин при температуре от -10 до -5 ОС, Растворитель отгоняют при пониженном давлении к и остатку добавляют 20 нв эфира с последующим перемешиванием около 30 мии. Смесь отфильтровывают при пониженном давлении и полученный осадок хорошо пронывают эфиром и сушат при пониженном давлении с получением 0,21 г 7 ф-(дицианметилен)/ СНЪ4,30 (2 Н в .СН- группы СЗ);5,18 (1 Н, Н группы С )э6 62 (1 Н, = СН - )ГП р и м е р 10 (ссылочный),МС 5ОС ССНСООС (СН )МС 5К 15 мл метиленхлорида добавляют я 0,28 г трет-бутил 4-( карбамоил (циан) метилен 1-1,3-дитиэтан-карбоксилата, полученного в ссылочном примере 7. После добавления О, 33 г пиридина и 0,43 г пентахлорида фосфора смесь перемешивают около 30 мин при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси добавляют 30 мл хлороформа и смесь промывают 1 н,серной кислотой, 5"ным водным раствором карбоната натрия и затем насыщенным раствором хлористого натрия. Смесь сушат над безводным сульфатом натрия, и раствори- тель отгоняют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток подвергают хроматографии в колонке с силикагелем 46 с получением 0,23 г трет-бутил-(4-дицианометилеф 1,3-дитиэтан-г-карбоксилата с использованием хлороформа в качестве элюента.Ядерно-магнитный резонансныйспектр ( С ОС) д фри);1,54 (9 Н, -СООС (СН ) э5,Ог (1 Н, - С СН-)г0/П р и м е р 11 (ссылочный). МСС а С СНСООНМСК 0,23 г трет-бутил 4-дицианометилен, З-дитиэтан-карбоксилата, полученного в ссылочном примере 9, фо добавляют 9 мл анизола и 6 мя трифторуксусной кислоты и смесь перемешивают около 3 ч при комнатной температуре. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и с получен П р и м е р 10.ЮСКИВ,5с. /НООССИ С СНСОМН 0 уМсн,ьА Ь СООН Ж 3 Ь. В 20 мл метиленхлорида растворяют 0,714 г 4-(трет-бутоксикарбонилметилеи)-1,3-дитиэтан-карбоновой кислоты. Затем к раствору добавляют 0,454.г пиридина с последукияим охлаждением до температуры ниже 5 ОС, после чего к смеси добавляют 0,630 г . пентахлорида фосфора. Вызванная реакция продолжается около 1 ч при температуре ниже 10 ОС, Полученную реакционную смесь. охлаждают до температуры около -500 С и к ней добавляют по каплям раствор, полученный при растворении 1,5 г бензгидрилового эфира 7 Р-аминоФ-метокси-(1-метилтетразол-ил)-тиометил-Р-. цефем- -карбоновой кислоты в 15 мл метиленхлорида. Затем добавляют 3 мл пиридина и реакция продолжается около 1 ч при.температуре от -30 до -35 О С, После завершения реакции к реакционной смеси добавляют 20 мл соляной кислоты при температуре ниже ООС. Об" раэовавшийся слой метиленхлорида извлекают и водный слой экстрагируют 20 мл метиленхлорида. Экстракт соединяют со слоем метиленхлорида и смесь промывают дважды 20 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия, Ьушат над безводным сульфатом магния, и затем растворитель отгоняют с получением 1,89 г коричневого остатка. Остаток подвергают хроматографии в колонке с силикагелем с получением О, 308 г бензгидрилового эфира 7 г 4-рет-бутоксикарбонилметилен 1,3- -дитиэтан-ил 1 карбоксамидо-Ж 6-метокси-(1-метилтетразол-ил)-тиометил-Ьь-цефем-карбоновой кислоты, используя смесь этилацетата и н-гексана в обьемном соотношении 2 1 в качестве элюента.Ядерно-магнитный резонансныйспектрО-,ОИ 0)Ф(РР)1,40 (9 Н, трет-бутил);3,44 (ЗН, - - ОСН);3,88 (ЗН, М -);1Снь ным остатком смешивают 10 мл гексана, перемешивая около 10 мин. Растворитель удаляют декантацией. Затем с остатком, полученным таким образом, проделывают ту же процедуру дважды. Остаток затем сушат при пониженном давлении с получением 0,18 г 4-дицианметилен,3-дитиэтан-карбоновой кислоты.5,23 (1 Н, Н группы С 6);5,33 (ЗН, = СН-);5,84 (1 Н, - СН);56,88 (1 Н, - СН(Сь Н 5 ) ) )9,66 (1 Н, -СОМН-)В. В 1,7 мл анизола растворяют О, 3 г продукта, полученного в стадии А. После охлаждения раствора до температуры ниже -5 рС добанляют по каплям к растнору 5,1 мл трифторуксусной кислоты при температуре ниже ООС. Пос ле чего реакция продолжается около 30 мин при 0-5 оС и затем при 5-10 С около 30 мин. После завершения реакции анизол и трифторуксусную кислоту отдистиллиронывают при пониженном давлении и остаток размельчают путем добавления эфира. Порошок хорошо промывают эфиром и нысушивают с получением 0,1584 г бледно-желтого порошка 7 Ъ-(карбоксиметилен)-1,3-дитиэтан-ил)карбоксамидоб метокси- -3-(1-метилтетразол-ил)тиометил - Ь -цефем-карбононой кислоты.Ядерно-магнитный резонансныйспектр ( О 6 - О И 5 О ) О (Рртф);343 (ЗНф ОСНОВ ) ф3 94 (ЗН, й );/15, 17 (1 Н, Н группы С 6);55,33 (1 Н, = . СН - );55,84 (1 Н, - СН = )59, 63 (1 Н, - СОМН - )П р и м е р 12 (ссыло,чный).Смесь 80 мл диметоксиэтана и 20 мл тетрагидрофурана, восстановленные путем дистилляции, охлаждается до температуры ниже -70 рС в потоке азота и после добавки 2 мл й-изопропилциклогексиламина и 6,88 мл 15-ного раствора н-бутиллитий н-гексана добавляют по каплям 1,16 г трет-бутилацетата к смеси, после чего реакция продолжается .около 30 мин при температуре ниже -700 С и к реакционной смеси добавляют 0,664 мл дисульфида углерода н течение около 30 мин при температуре ниже -72 оС. Реакционная смесь имеет светло-желтый цвет. Пос" ле того, как вызванная реакция продолжается около. 30 мин при температуре ниже -70 оС, добавляют по каплям к реакционной смеси 6,8 мл 15 раствора н-бутиллитий н-гексана втечение 15 мин при температуре ни" , же -72 оС, после чего реакция продолжается около 20 мин при температуре ниже -70 оС. Затем добавляют к реакционной смеси раствор, содержащий 5 кристаллы дииодацетата натрия, полученного из 0,48 г 50 гидрида натрия и 3,12 г дииодоуксусной кислоты н 15 мл диметоксиэтана. Температуре реакционной смеси дают подняться дс комнатной и реакция дальше продолжается всю ночь. Растворитель отгоняют и полученное темно-коричневое масля, нистое вещество экстрагируют путем добавления 50 мл холодного эфира и 20 мл соляной кислоты.Водный слой далее экстрагируют при добавке 30 мл холодного эфира и экстракты объединяют. Смесь промывают дважды 30 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия, сушат 20 над безводным сульфатом натрия и затем эфир отгоняют с получением 3 г коричневого маслянистого продукта. Продукт подвергают хроматографии в колонке с силикагЕлем и получают 2 0,564 г 4-(трет-бутоксикарбонилмети" лен)-1,3-дитиэтан-карбоновой кислоты, используя смесь хлороформа, метанола и муравьиной кислоты в объемном соотношении 95:5:2 н качестве 30 элюента.Ядерно-магнитный резонансный спектр (06-ОМ 50)сР(ррт); 1,45 (9 Н, трет-бутил);5 35 5,03 (17,: СН-) э55,69 (1 Н, -СН = 5 г ) 40 П р и м е р 11,ОСЯЭ НООСЛ М - .М С=С СНСОИН а,Исн-. Э 6000 К ЮА, В 8 мл метиленхлорида раство ряют О, 32 г 7 ф-аминоЮ-метокси" -(1-метилтетразол-ил)тиометил-Д- -цефем"4-карбоновокислого бензгидрилового эфира. После охлаждения раствора до -30 С к нему добавляют 0,48 г пиридина. З,атем по каплям к раствору обарляют при температуре от -40 до -30 С раствор, полученный растворением 0,37 г.4-(трет-бутоксикарбонил)(метилсульфонил)-метилен- -1,3-дитиэтан-карбоновой кислоты 60 н 8 мл метиленхлорида и добавлением туда 0,25 г пентахлорида фосфора и 0,18 г циридина. После перемешивания смеси около 1 ч при температуре от -30 до -20 ОС добавляют ЬО мл хлоро форма и полученную смесь промывают513 (ссылочный) Пример5 3,58 (ЗН, в - ОСН ),.3,18 (Знф СНЗ 50 7=); 6,91 (1 Н, - СН(С Н 5)% )7 к 30 (10 Н, -СН (СЬ Н 5)2 )В. К 2,5 мл анизола добавляют 0,2 г продукта, полученного в стадии А. Раствор охлаждают до -200 С и затем к смеси добавляют. по каплям 10 мл трифторуксусной кислоты при температуре от -20 до -100 С, после чего смесь перемешивают около 20 мин при той же температуре и далее около, 40 мин при 10 фС, Растворитель отгоняют при пониженном давлении, образовавшийся остаток смешивают с 30 мл эфира и смесь перемешивают около 20 мин. Реакционную смесь отфильтровывают при пониженном давлении и полученный осадок хорошо промывают эфи" ром и сушат при пониженном давлении с получением 0,08 г 7-4-карбокси (метилсульфонил)-метилен 1 -1,3-дитиэтан-илкарбоксамидФ-метокси- (1-метилтетраэол-ил) тиометил-А - -цефем:4-карбоновой кислоты.Ядерно-магнитный резонансный спектр (06-0850)д(РРАХ+3,20 (ЗН, СН 50 );3,45 (ЗН, -"- ОСНОВ)3,62 (2 Н, -СН группы С ); А. В 1,5 мл метиленхлорида растворяют 0,6 г 4-(4-трет-бутокси-о-трет-бутоксикарбонилбензилиден)-1,3-дитиэтан"карбоновой кислоты. После добавки 0,2 мл пиридина и 0,285 г пентахлорида фосфора при охлаждении льдомсмесь перемешивают около 7 мин. Раствор добавляют к раствору, полученному 0 путем растворения 0,5 г бензгидрилового эфира 7 ф-амино-З.г-метокси-(1-метилтетраэол-ил)тиометил-А -цефемЪ-4-карбоновой кислоты в 15 мл метиленхлорида, охлаждения до температуры 6 от -30 до -40 фС и добавления туда 1-ной соляной кислотой, водой и затем насыщенным раствором хлористого натрия, и сушат над безводным сульфатом магния, Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток подвергают хроматографии на колонке с силикагелем с получением 0,25 г 74-утрет"бутоксикарбонил-(метилсульфонил)метилену -1,3-дитиэтан- -илкарбоксамидо-метокси-(1-метилтетраэол-ил)-тиометил-Р-цефем- -4-карбсновокислого бензгидрилового эфира, используя смесь хлороформа и иэопропанола в объемном соотношении 40:1 в качестве элюента.Ядерно-магнитный резонансный спектр ( С ОС 15 ) б(Рре)1,54 (9 Н, трет-бутил);l3,84 (ЗН, Н );1СН4,16 (2 Н, -СН - группы С );В507 (1 Н, Н группы С );531 (1 Н, =СН).5 3 94 (Знф й )э1СНЪ4,30 (2 Н, -СН - группы С)(СН ) СООССССНСООНСН 50В 65 мл трет-бутанола растворяют0 2,05 г трет-бутил метилсульфонилацетата. После добавления 1,32 г трет-бутилата калия смесь перемешиваютоколо 5 мин. Затем добавляют о каплям О, 91 г дисульфида углерода к15 смеси и перемешивают ее около 5 мин,а затем добавляют 1,32 г трет-бутилата калия и перемешивают смесь около1 ч. Затем к смеси добавляют 3,8 гдииодоуксусной кислоты и 1,32 г трет 20 бутилата калия и полученную смесь перемешивают всю ночь, Растворительотгоняют из полученной реакционнойсмеси при пониженном давлении.Образовавшийся остаток смешивают с водой,рН доводят до 2 10-ной соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом.Экстракт промывают водой, насыщеннымводным раствором хлористого натрия,сушат над безводным сульфатом магнияи затем растворитель отгоняют припониженном давлении, Остаток подвергают хроматографии в колонке с силикагелем с получением 1,7 г 4- (трет-бутоксикарбонил)(метилсульфонил)метилен 1 -1,3-дитиэтан-карбоновой кислоты, используя смесь хлороформа иметанола в объемном соотношении 50:1в качестве элюента.Ядерно-магнитный резонансныйспектр (СОС),Ь)д(ррах):40 1,52 (9 Н, (сн ), соос-);3,20 (ЗН, Снэ 50 - )П р и м е р 12,45 ОСНЗу 3 НООС С ССНСОИН В Ч. СНЬ. уф 30 СЮОЯ фЗ,0,45 мл пиридина, смесь перемешиваютоколо 20 мин при той же температуре.Реакционную смесь смешивают с60 мл хлороформа, промывают 30 мяводы, 30 мл 1-, 2-ной соляной кислотыи затем 30 мл воды, сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель отгоняют при пониженном дав-,лении. Остаток подвергают хроматографии на колонке с силикагелем с получением 0,4 г бензгидрилового эфира7-4-(4-трет-бутокси-Ф-трет-бутоксикарбонилбензилиден)-1,3-дитиэтан-г-ил карбоксамидоФ-метокси-(1-метилтетразол-ил)тиометил-Ь -цефем-карбоновой кислоты, используя смесьбензола и этилацетата в объемном соотношении 11:2 в качестве элюента.Ядерно-магнитный резонансныйспектр (СОС)д (рРп):1,35 (9 Н,ф трет-бутнл);1,47 (9 Н,3,60 (5 Н, ОСНОВ и СН- группы С );3 83 (ЗН, М );3483 1 Н, = . СН-);55,08 (1 н, н группы Сб)6,92 (1 Н, - СН(С 6 Н) ) РН Н7,15 (2 Н,В. В смеси 10 мл трифторуксуаной кислоты и 2 мл анизола растворяют 0,4.г продукта, полученного в стадии А, при охлаждении льдом. Смесь перемешивают около 30 мин при 10 оС. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют для образования осадка 40 мн эфира. Осадок извлекают путем фильтрации и промывают водой с образованием 0,2 г 7-4-(Ф"карбокси-гидроксибензилиден)-1,3-дитиэтан-г-ил)карбоксамидсс-метокси-(1-метилтетраэол-ил) тицметил- аь-цефем-карбоновой кислоты.Ядерно-магнитный резонансный спектр (0,-0 М 50)дррго):3,42 (ЗН,ОСН);3,94 (ЗН, й )СН 5 15 (2 Н Н группы С5Н Н 703 (2 Н 3 Н Н(СНЗ) СООС 5С С СНСООНВ 8,6 г мп 15-ного раствора трет-бутанола трет-бутилата калия добавляют 2,5 г трет-бутнл-трет-бутоксифенил-ацетата и 25 мл безводноготетрагидрофурана с перемешиваниемпри комнаткой температуре. После перемешивания около 2-3 мин к смесидобавляют по каплям 0,6 мл дисульфида углерода и затем мешают около 15 10 мин. После этого к смеси добавляют8,6 мл 15-ного раствора калий трет-бутилат трет-бутанола и перемешиваютоколо 5 мин. Далее к смеси добавляют8,6 мя раствора 15-ный калий трет" ;ф -бутилат трет-бутанола и затем 1,22 гдихлоруксусной кислоты добавляют покаплям к смеси при температуре околоЗООС и перемешивают около 40 мин прикомнатной температуре.После добавления дихлоруксуснойкислоты к реакционной смеси до техпор, Пока смесь не станет слабо щелочной, растворитель отдистиллировывают при пониженном давлении и осадок смешивают с ледяной водой и про- И) ыавают эфиром. Затем добавляют к сме"си 0,5 мл 3 н. соляной кислоты и продукт экстрагируют эфиром. К экстракЭту далее добавляют 0,5 мл 3 н, соля"нон кислоты, Продукт экстрагируют 3 З эфиром и процедуру повторяют. Каждаяэкстрагированная полученная фракция.детектируется хроматографией в тонком слое силикагеля, фракции, содержащие продукт, объединяются и сушатся над безводным сульфатом магния.Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением 1,3 г4-(4-трет-бутокси-О-трет-бутоксикарбонилбензилиден)-1,3-дитиэтан-карбоновой кислоты.Ядерно-магнитный резонансныйспектр (06 - ОН 50 )(Р(ррах)135 (9 Н(СН ) С )1,48 (9 Н) Д4,85 (1 Н, = ССН-) )5Н Н 6,93 (2 Н,я-о 7,15 (гн, н Н П р и м е р 13.А. В 15 мя метиленхлорида растворяют 0,5 г 4- (ОЬ-трет-бутоксикарбонилбензилиден )-1, 3-дитиэтан-карбоновой кислоты. После добавления О, 1 мл пиридина к 0,285 г пятихлористого фосфора при охлаждении льдом смесь перемешивают около 20 мин. Затем при обработке реакционной смеси, как в примере 12 , используя, однако, смесь бенэола и этилацетата в объемном соотношении 9:2, в качестве элюента про хроматографии на силикагеле, получают около 0,4 г бензгидрилового эфира 7(-4=(Ф трет-бутоксикарбонилбенэмлидем)-1,3 дитиэтан-ил каобоксамидоа-метоксиЗ-( 1-метмлтетразол -5-ил)тиометил-Ь -цефем-карбоноаой 5Ькислоты.Ядерно-магнитный резонансный спектр (СОС 1 )У(ррах):1,46 (9 Н, трет-бутил);3,58 (5 Н,ОСН 5 и -Сн- гРУппыС )1/Ъ К 15,6 г 15-ного раствора калий трет-бутмлат трет-бутанола добавляют 4 4 г трет-бутил фенилацетата м затем 1,6 г дмеульфмда углерода при перемешмванми прм комнатноЯ температуре. После перемешмвания смеси около 15 мнм к смеси добавляют 20 мл беэ водного тетрагидрофурана и затем31,2 г 15-ного раствора трет-бутилаттрет-бутанола калия. После этого2,7 г дихлоруксусной кислоты добавляют по каплям к смеси при 30-40 оС споследующим перемешиваннем около30 мин при той же температуре дляокончания реакции.После добавки днхлоруксусной кислоты к реакционной смеси до тех пор,пока она не станет слабо щелочной,растворитель отгоняют при пониженномдавлении и остаток смешивают с ледяной водой с последукщим прожваниемэфиром. Затем к смеси добавляют0,5 мл 3 н.соляноЯ кислоты и продуктэкстрагируют эфиром. К экстракту добавляют 0,5 мл 3 н. соляной кислоты.Продукт экстрагируют эфиром и процедуру повторяют. Состав каждой экстрактной фракции определяют с помощьюхроматографии в тонком слое силикагеля, причем фракции, содержащиенужный продукт, объединяют и сушатнад безводным сульфатом магния. Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением около1 г 4-(Ф-трет-бутоксикарбонилбензилиден)-1,3-дитиэтан-карбоновой кислоты,Ядерно-магнитный резонансныйспектр (ОЬ-ОИ 50)д(РР 1 ):1,40 19 Н, (СН 5) СООС-);55,17 (1 Н, - С СН-);Н НОколо 7,30 (5 Н, Н).Н НП р и м е р 14.(н сЦ 4 СО аСН 2, йз ъ . 2аффв сн,А. В 15 мл метиленхлорнда растворяют 500 мг 4-(трет- бутоксикарбонил-й,й-диметилкарбамоилметилен)-1,3-дитиэтан-карбоновой кислоты.После добавления О, 19 мл пиридмиаи потом 163 мл пятихлористого фосфора при охлаждении льдом,. смесь перемешнвают около 5 мин. Раствор добавляют к раствору, полученному при растворении 500 мг 7(-аминоо-метокси-(1-метилтетразол-илтиометил-Й -цефем-карбоновой кислоты в15 мл метиленхлорида и добавлении0,3 мл пиридина к раствору при охлаждении до -300 С, и смесь перемешиваютоколо 30 ммн при той же температуре.К реакционноЯ смеси добавляют около 60 мп хлороформа, Смесь промываютпримерно 30 мл воды, примерно 30 мп1-2-ной соляной кислоты и затем трижды 30 мп воды, и сушат над безводнымсульфатом магния, Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток подвергают хроматографии на колонке с силикагелем с получением 200 мг бензгидрилового эфира 75-4- - (трет-бутоксикарбонил-й, М-диметилкарбамоилметилен )-1, 3-дитиэтан-ил-карбоксамидо -7 Ф-меток си" (1-метилтетразол-ил ) тиометил-Ь -цефем- -карбоновой кислоты, используя смесь бензола и этилацетата в объемном со- щ) отношении 3:2 в качестве элюента.Спектр ядерно-магнитного резонанса (СОС 1 ) дРРЧ1,48 (9 Н, трет-СН 9-);2,96 (6 Н (СН), МСО в ) 15 360 (5 Н, СН О и -СН группы С ); 384 (ЗН СНЗ М(СНЗ) соосс: Путем обработки трет-бутил диметилкарбамоилацетата, как в ссылочном при 4,93 (1 Н, = С СНСО - )55,06 (1 Н, Н группы С );6,90 (1 Н, - СН(Сь Н 5)2 )В. В смеси 10 мл трифторуксусной кислоты и 2 мл анизола растворяют продукт, полученный в стадии А, при 3 охлаждении льдом, и смесь перемешивают около 30 мин при 15 оС. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и образовавшийся осадок извлекают с помощью Фильтрации и промывают 35 эфиром с получением 100 мг 7-(4- - карбокси-й,й-диметилкарбамоилвртилен)-1,3-дитиэтан-ил-карбоксамидо - ,-7 сь-метокси-(1-метилтетразол-ил)- -тиометил-цефем-карбоновой кис" 40 лоты.Спектр ядерно-магнитного резонанса (О - Ом 5 о ) У(РР.,2,87 (6 Н, (СН, ) МСО - );3,43 (ЗН, СН. О - );45Р СН 5 1А, В 15 мл метиленхлорида растворяют 0,87 г 4-(ацетил)-(трет-бутоксикарбонил)метилен,2-дитиэтан-карбоновой кислоты. После добавления 0,474 г пиридина и затем 0,624 г пятихлористого фосфора смесь перемешивают около 30 мин, Раствор добавляют к раствору, полученному при растворении 0,6 г бенэгидрилового эФира 7-аминоФ-метокси-(1-метилтетраэол-ил )тиометил- О-цефем-карбо 0 новой кислоты в 20 мл метиленхлорида с охлаждением раствора до -ЗООС, добавлении 1 мл пиридина, и смесь перемешивают около 1 ч при той же температуре. К реакционной смеси добавляют 10 мл воды, 1 мл соляной кислоты и 80 мл хлороформа. Образовавшийся хлороформный слой выделяют, тщательно проььтвают 1%-ной соляной кислотой, чтобы полностью выделить пири" дин, затем водой, высушивают над безводным сульфатом натрия и раствори- тель отгоняют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток подвергают хроматографии в колонке с силикагелем с получением 0,55 г бензгидрилового эфира 7-4"ацетил)(трет-буток" сикарбонил)метилен,3-дитиэтан- -илкарбоксамидоФ метокси-(1-метилтетразол-ил)тиометил-Р-цефем-карбоновой кислоты, используя смесь бензола и этилацетата в объемном соотношении 10:2 в качестве элюента.Спектр ядерно-магнитного резонанса (СОС 1 )У(ррпф1,53 (9 Н, трет-бутил);2,45 (ЗН, СНОС-;);3,56 (5 Н, ОСН и - Сн - группыс,);4, 37 (2 Н, - СН 5 - группы СЗ );54,94 (1 Н, СН в );5 г5,09 (1 Н, Н группы С ); 56,94 (1 Н, -СН (Сь Н 5 ) );7,20-7,50 (10 н, - си(сь нз ) )В,. В смеси 12 мл трифторуксусной кислоты и 3 мл анизола растворяют О 0,55 г продукта, полученного в ста" дии А, при температуре -50 С, Смесь перемешивают около 20 мин при 150 С. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, к остатку добавляют 20 мп 15 эфира, образовавшийся осадок извлекают фильтрацией и промывают эфиром с получением О, 33. г 7)5-4-(ацетил) карбоксиметилен-1,3-дитиэтан- -ил) карбоксамидоо-метокси" (1-,ме";щ тилтетразол-ил)тиометил- К-цефем- -4-карбоновой кислоты.Спектр ядерно-магнитного резонанса ( 06-ОМ 50)О(Ррп 1):2,38 (ЗНСН ОС-); 253,43 (ЗН,ОСН);(СН 3) СООСС = ССНСООН ф)СН ОС3К 150 мл трет-бутанола добавляют 4,8 г гидрида натрия (50 в масле), Затем постепенно к смеси добавляют 15,8 г трет-бутил ацетоацетата. После добавления 7,6 г дисульфида углерода при охлаждении льдом смесь перемешивают около 18 ч при комнатной температуре, после чего добавляют постепенно 4,8 г гидрида натрия (50 в масле) при охлаждении льдом и после перемешивания смеси около 2 ч при комнатной температуре, добавляют к йей 16,7 г дихлорацетата калия и перемешивают около 2 ч. Полученную реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток смешивают с 300 мп этилацетата и 200 мл ледяной воды и рН смеси доводят до Я 3-4 1 н.соляной кислотой. Образовавшийся органический слой проьивают водным раствором хлорида натрия и экстрагируют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия.Натрий гидрокарбонатный экстракт промывают 50 мл этилацетата, рН доводят до 3-4 1 н.соляной кислотой и экстрагируют 200 мл этилацетата. Этилацетатовый экстракт промывают водным раствором хлористого натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и затем, концентрируют. Остаток промывают 50 мп смеси петролейного эфира и эфира в объемном соотношении 10:1 и растворяют в 5 мл эфира. Затем постепенно добавляют к раствору 50 мл петролейного эфира и осевшие в результате этого кристаллы извлекают с помощью фильтрации с получением 10 г 4- (ацетил)(трет-бутоксикарбонил)метилен.1,3-дитиэтан-карбоновой кислоты.Ядерно-магнитный резонансный спектр (С ОС 1 з ) д(ращ): 1,53 (9 Н, СН) СООС-); 2,49 (ЗН, СНОС в ); 4,94 (1 Н, = С СН-) 5 5Пример 16.0 НЗ Н 00 С,вСНСОНН И - М / 0 й 3 еоок сн,А. В 20 мл метиленхлорида растворяют 1,1 г 4- трет-бутоксикарбонил )(5-метилтио, 3,4-тиадиазол-, -ил)метилен -1,3-дитиэтан-карбоновой кислоты. После добавления 0,462 г пиридина и О, 606 г пятихло" ристого фосфора при охлаждении льдом, смесь переьтешивают около 30 мин. Раствор добавляют к раствору, полученному при растворении 0,9 г 7-амино- -7 Ф-метокси-(1-метилтетразол-ил) тиометил-Ь-цефем-карбоновокислого бензгидрилового эфира в 30 мл метиленхлорида, охлаждении раствора до температуры -ЗООС и добавлении 0,75 мп пиридина к нему, и смесь перемешивают около 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь смешиваютс 10 мл воды и 40 мп хлороформа. Образовавшийся хлороформный слой тщательно промывают 1-ной соляной кислотой для полного выделения пиридина, затем водой, сущат над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняют при пониженном давлении, Остаток подвергают хроматографии в колонке с силикагелем с получением 0 2 г бензгидрилового эФира 7(-44 третбутоксикарбонил )(5-метилтио,3,4- тиадиаэол-ил)метилен)-1,3-дитиэтан"ил карбоксамидос-метокси- -(1"метилтетразол-ил )тиометил-Ь- "цефем-карбоновой кислоты, с использованием смеси бензола и этилацетата в объемном соотношении 10:2 в качестве элюента."-Й Г(5 ф11 11гСн 35В 100 мл трет-бутанола растворяют55 1,58 г металлического калия. После добавления 10 г трет-бутил 5-метилтио"1,3,4-тиадиазол-ацетата смесь перемешивают около 20 минПосле этого к смеси добавляют по каплям 3,25 г 0 дисульфида углерода в течение 10 мин. После перемешивания смеси окало 1 ч к смеси постепенно добавляют 1,55 г трет-бутилата калия и перемешивают около 20 мин, после чего добавляют С пектр ядерно-магнитного резонанса (СОС 1 )СР(ррт):1,58 (9 Н, трет-бутил);2,72 (ЗН, СН, 5-);3,58 (ЗН, " ОС 1( ); 5)11сн4,36 (2 Н, - СН 5 - группы С 5);055,03 (1 НН группы С, и, СН-);5,09 (1 Н6,90 (1 Н, - СН(сьн 5) );7,10 - 7,50 (10 Н, -СН 1 сьнб)й )В. В смеси 8 мл трифторуксусной кислоты и 2 мл анизола растворяют 0,2 г продукта, полученного в стадии 20 А, при -5 оС,и перемешивают около 1 ч при 17-18 цС, Растворитель отгоняют при пониженном давлений, к остатку добавляют 20 мл эфира, образо, вавшийся осадок извлекают с помощью 25 фильтрации и промывают эфиром с получением О, 05 г 7 р-) 4-1(карбойси )-(5- метилтио(3(4-тиадиазол-ил)метилен 1 -1,3-дитиэтан 2-ил) -карбоксами" доФ-метокси-(1-метилтетразол- -ил)тиометил- а-(-цефем-карбоновой кислоты.Спектр ядерно-магнитного резонанса ( О 6-ОИ 50)СРРУКУ):2,75 (ЗН, Сн 5 - ) ( 353,45 (ЗН,ОСН(З )(6,83 г дихлоруксусного калия и перемешивают около 18 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток смешивают с 33 мл этилацетата и 200 мл ледяной воды, рН смеси доводят до 3-4 1 н.соляной кислотой и образовавшийся органичес" кий слой промывают водным раствором хлористого натрия и затем экстрагируют 1000 мл насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия. Натрий гидрокарбонатный экстракт промывают 100 мл этилацетата, рН доводят до 3- 4 5 н. соляной кислотой и затем экстрагируют 200 мл этилацетата. Этилацетатный экстракт промывают водным ра" створом хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Остаток подвергают хроматографии на колонке с силикагелем с полу" чением 1 г 4- (трет-бутоксикарбонил ) (5-метилтио(4-тнадиазол-ил)метилену,3-дитиэтан-карбоновой кислоты с использованием хлороформа и затем смеси хлороформа и метанола в объемном соотношении 50:1 в качестве элюента.Ядерно-магнитный резонансный спектр (С ОС 13 )(Р(РРп)1,59 (9 н, (сн ), соос-);2(79 (ЗН., СНз 5 в );54 (99 (1 Н ( =С СН-)5 П р и м е р 17. ОСН б,С С СНСОННА. В 12 мл безводного тетрагидрофурана растворяют 0,2 г 4- 1(бензгидрилоксикарбонил)(сульфамоил)метилен- -1,3-дитиэтан-карбоновой кислоты, 0,25 г бенэгидрилового эфира 71":(-аминаФ-метокси-(1-метилтетразол- -ил)тиометил"1 Р-цефем-карбоновой кислоты, и 0,1 г Н,Н(-дициклогексилкарбодиимида. Затем раствор перемешивают всю ночь при комнатной температуре. Нерастворенные вещества отфильтровывают и растворитель отдистиллировывают от фильтрата при пониженном давлении. Остаток подвергают хроматографии в колонке с силикаге" лем с получением бензгидрилового эфира О, 095 г 7 ф-1.(бензгидрилоксикарбонил)(сульфамоил)метилен,3-дитиэтан-илкарбоксамидос 6-метокси- -(1-метилтетразол-ил)-тиометил-ЬЪ -цефем-карбоновой кислоты, используя смесь хлороформа ч изопропанола в объемном, соотношении Ъ 1 в качестве элюента.38 818486 37 насышенным водным раствором хлористого натрия, сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остатокподвергают хроматографии на колонке ссиликагелем с получением 0,2 г 4- бензгидрилоксикарбонил)(сульфамоил)метилен 1 -1,3-дитиэтан-карбоновойкислоты, используя смесь хлороформаи метанола в объемном соотношении 0 10:1 в качестве элюента.Ядерно-магнитный резонансныйспектр ( С ОС 1 ) дРР 1)54,66 (1 Н) = С СН-)55 6,96 (1 Н, (СЬНз)СИ - ) 37,33 (10 Н, (Сь НЗ ) СН-)П р и м е р 18М - ,СН 5М 005 66 (1 Н ф(202с СНООС СОО 40 К 1,12 г бензгидрил сульфамоилаце" 45 тата добавляют 30 мл безводного,тетрагидрофурана и 20 мл трет-бутанола. После охлаждения смеси до. -20 аС к ней добавляют О, 177 г гидрида натрия (50 в масле) и перемешивают около 15 мин, К смеси добавляют .0,3 г дисульфида углерода. Смесь перемешивают около 30 мин при температуре от -10 до -5 ОС. Затем к ней добавляют 0,354 г гидрнда натрия (50 в масле) и 0,5 г дииодоуксусной кислоты. После 55 перемешиваиия смеси около 20 мин при температуре от -.10 до ОоС смесь перемешивают всю ночь при комнатной температуре-, Растворитель отгоняют из реакционной смеси при пониженном давлении и после того, как рН остатка доводят до 2 путем, добавления к нему ледяной воды и 5-ной соляной кислоты реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают дважды ЗН,В. В 10 мл метиленхлорида растворяют 0,095 г продукта, полученного в стадии А. После добавления 0,5 мл анизола смесь охлаждают до -200 С, После этого к смеси добавляют по каплям 2 мл трифторуксусной кислоты при температуре от -20 до -150 С и после перемешивания около 30 мин при этой же температуре полученную смесь перемешивают около 1 ч при 0- ЗоС. Растворитель отгоняют из реакционной смеси при пониженном давлении и к остатку добавляют 1 Ъ мл эфира при перемешивании около 15 мин. Затем реакционнуюсмесь отфильтровывают при пониженном давлении и образовавшийся осадок хорошо промывают и сушат при пониженном давлении с получением О, 034 г 7- 4- (карбокси) (сульфамоил )метилен 1 -1, З-дитиэтан-, -2-ил карбоксамидо,-метокси- (1- -метилтетразол-ил)-тиометил- Ь -це-Ъ фем-карбоновой кислоты.Ядерно-магнитный резонансный спектр ( 06-ОИ 50 ) Ю(РРщ)Зу 42 (ЗН,ОСН);А. В 40 мл метиленхлорида растворяют 800 мг 4- утрет-бутоксикарбонил)(З-пиридин)метилен)-1,3-дитиэтаи- -2-карбоновой кислоты. После добавления 0,3 мл пиридина и далее 440 иг пентахлорида Фосфора при охлаждении льдом смесь перемешивают около 15 мин Раствор добавляют к раствору, полученному при растворении О, 8 г 7)Ь-амино".706-метокси"3-(1-метилтетразол" -ил)тиометил- а-цефем-карбоновой кислоты в 25 мл метиленхлорида и добавлении 0,7 мо пиридина при -ЗООС затем полученную смесь перемеаивают около 20 мин при той же температуре. После этого к реакционной смеси добавляют 200 мл, хлороформа, смесь про мываюУ дважды 150 мл водного раствора 1,3-ной уксусной кислоты и затем дважды 100 мл воды, высушивают над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и образовавшийся осадок подвергают хроматографии на колонке с сйликагелем с получением 400 мг 7 ф- -(трет-бутоксикарбонил)-(3-пиридил) метилен)-1,3-дитиэтан"ил)карбоксамидобметокси-(1-матилтетразол- -ил)тиометил-Д-цефем-карбоновой кислоты, используя смесь бензола и этилацетата в объемном соотношении 2 г 1 в качестве элюента.Спектр ядерно-.магнитного резонанса (СОС 1)Ф(РР )1,47 (9 Н, -С 4 Н 9-)3,59 (5 Н, СН 0- и СН- группы С);383 ( й -СН,) зО 55 бО б 5 метил)-3-цефем-карбоновуюкислоту формулы подвергают взаимодействию с 4-замещенной метилен, 3-дитиэтан-карбоновой кислоты формулы где В и йф имеют выавуказаниые зиачения,или с ее функциональным производнымв органическом растворителе при температуре от -50 оС до комнатной.Соединения формул ( 1) и (111) могут реагировать прямо друг с другом вприсутствии конденсируацего агента,такого как й,й-дициклогексилкарбодиимида, или можно предварительно всоединение Формулы (11) вводить защитные группы в й и йф согласно свойствам й и й, и также использоватьсоединение Формулы (11) после введения защитных. групп в 4 положение. Например, когда й и/или Ва соединенияФормулы (11) - карбоксигруппа, а также карбоксигруппу соединения формулы(111) в положении 4 предварительнозащищают, например трифенилметиловой,трет-бутиловой или бвнзгидриловойгруппой, и далее карбоновую кислотув положении 2 соединения формулы(111) или аминогруппу в положении7 соединения Формулы (11) превращают. в реакциоиноспособные производные. Првдпочтительныьв примерами реакционноспособных производных карбоновой кислоты являются, например галоидангидрид, смешанный ангидрид кислоты, активный эфир, актйвный амид,ангидрид кислоты или аэид кислоты.Соединения Формулы (111) являютсяйовыми соединениями и их получают пореакции 2,2-дизамещенного этилен,1-дитиопа формулы гдв В и Вф имеют вышеуказанные значения,с дигаПогенуксусной кислоты или еенизшим алкиловым эфиром форьрлыХ)сн-саад, .Хгдв Х - атом галогенаатом водорода или низшаяалкиловая группа,и затем, если соединение Формулы(111) или их реакционноспособнцх производных обычно проводят в инертномрастворителе, а для того, чтобы избежать эпимзризации метоксигруппы в76 положении в течение реакции, предпочтительно проводить реакцию принизкой температуре, в частности, притемпературе ниже -20 С.Полученные соединения таким образом можно превратить в соединение фор"мулы (1) путем удаления защитной груп"35 пы или групп.Предлагаемые соединения пРоявляютвысокую антибактериальную активность,в частности, против грамотрицательных бактерий,20 Соединения формуры (1) могут бытьпревращены в их фармацввтически при"емпеьые нетоксичные эффективные соли,которые включают соли щелочных металлов, такие как соли натрия или калия25 (напривер, используя 2-зтилгексаноатнатрия или калия), или соли аьюония,или соль органического амина, или соли с новокаином или этаноламином.Предлагаеьые соединения можно применять орально, ректально или с помощью инъекции подкожно, внутримааечно;или внутрнвенйо.Инъекция подходящим образом полученного стерильного раствора или суспензии, содержащей эффективное, но нетоксичное количество предлагаемогоцефалоспоринового соединения, является предпочтительным видом применения,Дозы цефалоспоринового соединениясоставляют обычно 250-3000 мг в день40 для взрослого человека и могут изменяться в зависимости от условий болезни, возраста, веса и состояния пациента,Предлагаемый способ иллюстрируютщ следующие примеры.Пример 1. А. В 15 мл метиленхлорида раствое ряют 0,340 г 4-1 1-(трет-бутоксикарбонил)этилиден,3-дитиэтан-кар" боновой, кислоты и 0,206 г пиридина и при перемешивании, раствора на водно-ледяной бане добавляют 0,284 г пентахлорида Фосфора, Реакция продолжается около 1 ч при температуре ниже 10 ОС. После охлаждения реакционной смеси до -50 фС добавляют по каплям 0,690 г раствора бензгидрилового эфира 71 ь-амикоо-метоььси-(1-метился тетразол"5-илтиометнл)-3-цефем-кар7,40 (1 Н, 7,66 (1 Нр 8,45 (2 Н,)ф 5 Пример 19.О ОСНСС СН МОС 52 8,50 (1 Н,);М Н Н -СН,ЬЛН "8,53 (1 Н,)Н ЙВ. В смеси 15 мл трифторуксусной кислоты и 3 мл анизола растворяют 400 мг соединения, полученного в стадии А, при охлаждении льдом, и мешают около 40 мин при 10-150 С. Раствори" тель отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют 50 мл эфира для получения осадка, который извлекают с помощью Фильтрации и просеивают эфиром. Осадок подвергают:хроматографии на колонке с силикагелем с получением около 100 мг 7-4-(карбокси - 3-пиридил ) метилен"(-1, 3-дитиэтан-и -карбоксамидоос-метокси-(1-метил-тетразол-ил)тиометил-ЬЪ-цефем- -карбоновой кислоты, используя смесь хлороформа, метанола и муравьиной кислоты в объемном соотношении 50;7:1 в качестве, злюента.Спектр ядерно-магнитного резонанса ( Об - ОИ 50)д(РР):около 3,41 (ЗН, СН, О - );3,93 (ЗН, С 1( М, ) 1 СООН А. В 55- ми безводного тетрагидроФурана растворяют 0,22 г 4- ацетил)15 Ьарбамоил)метилен 1 -1, 3-дитиэтанкарбоновой кислоты, 0,496 г бензгидрилового эфира 7 Ь"аминоЫ-метокси - 3- (1-метилтетразол-ил )тиометил - 8 цефем-карбоновой кислоты и20 0,194 г М,М-дициклогексилкарбодиимида. Раствор перемешивают около 2 чпри комнатной температуре, Нераство+рившиеся вещества отфильтровывают ифильтрат концентрируют при пониженномдавлении. Образовавшийся остаток подвергают хроматографии в колонке с силикагелем с получением 0 35 г бенз"гидрилового эфира 7 р-(4-1.(ацетил)(карбамоил)метилен)-1,3-дитиэтан"ЗО -илкарбоксамидос 6-метокси"(1"метилтетразол-ил )тиометил- Ь 5-цефем-карбоновой кислоты, используя сначала смесь хлороформа и этилацетатафв объемном соотношении 1:1 и затемсмесь хлороформа и этилацетата в объемном соотношении 1:3 в качествеэлюента.В. В смеси 8 мп трифторуксуснойкислоты и 2 мл анизола растворяют .0,35 г продукта, полученного в ста дии А, при -20 фс и затем перемешиваютоколо 30 мин при 0 С. Полученную реакционную смесь концентрируют и остаток смешивают с эфиром и затем мешают около 30 мин. Образовавшийся 45 осадок извлекают фильтрацией и промывают эфиром с получением 0,09 г 71"4-(ацетил )(карбамоил)метилен -езонанеО г,зг (зн, н.,сос-);54,99. (182 СН 55,17 (1 Н,5,26 (1 Н,Н группы С и = СН-р5П р и м е р 21 (ссылочный) НАСОС, йОС А. В 50 мп трет-бутанола раство ряют 5,7 о г трет-бутилата калия и к раствору добавляют 50 мп безводного тетрагидрофурана. Затем после растворения в нем 2,6 г ацетацетаьыда к раствору по каплям при охлаждении 5 льдом добавляют раствор, полученный при растворении 1,96 г дисульфида углерода в 5 мп безводного тетрагидрофурана. К полученной реакционной сме" си добавляют 100 мл безводного тетра гидрофурана и перемешивают около 1,5 ч,при комнатной температуре. Затем к смеси добавляют суспензию, полученную при реакции 8 г дииодоуксус" ной кислоты и 1,23 г гидрида натрия (50 в масле) в 100 мл безводного тетрагидрофурана при охлаждении льдом и смесь. перемешивают около 2,5 ч при комнатной температуре.Полученную реакционную смесь кон" центрируют и остаток смешивают с Зб 50 мп 1 н. соляной кислоты и экстрагируют 100 мл этиларетата. Экстракт промывают 50 мл водйого раствора хло" рида натрия и образовавшийся органический слой экстрагируют 100 мл насы щенного водного раствора гидрокарбо" ната натрия, рн экстракта доводят до 2-3 концентрированной соляной кислотой и затем его экстрагируют 100 мп этилацетата. Экстракт промывают 50 мл щ водного раствора хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Образованный остаток растворяют в 30 мп метиленхпорида и после добавления 5,г дифенилдиаэометана при охлаждении льдом свесь перемешивают около 2 ч при комнатной температуре. Реакционнув смесь концентрируют и образовавшийся остаток подвергают хроматографии на колонке с силиыагелем с получением О б г 4- Цацетил), (н арбаиаил 2 иетилен 1-2, 3-лат иэт ни- -к арбоксиловокислого бен з гидрилового эфира, используя сначала хлороформ ;и потом смесь хлороформа,и метанола в объемном соотношении 10:2 в качест" ве элюеита.Спектр ядерно-магнитного рса (С ОС 1 Ъ )42(РРф 2) 6,97 (1 Н, -СООСН (Са Н 5) ) э7,2-7,4 (10 Н 2 -СООСН (С, Нз ) ) В В смеси 8 мл трифторуксусной кислоты и 2 мл анизола растворяют 0,6 г продукта, полученного в стадии А, при -20 ОС и температуруреакционной смеси повышают до 10 ОС в течение 20 мин. Затем реакционную смесь концентрируют и к остатку добавляют 10 мл смеси эфира и петропейного эфира в объемном соотношении 1:1 для образования осадка, который извлекают фильтрацией с получением 0,2 г (аце" тил )(карбамоил)метилен -1,3-дитиэтан- -2-карбоновой кислоты.Ядерно-магнитный резонансный спектр ( О -ОМ 50)сР(аР )2,31 (Знэ Н 5 СОС-);55,20 (1 Н, ээСН - ),Г5 П р и м е р 20.ОсновбСиС СНСОйЧНООС т 5О А. В 15 мп тетрагидрофурана растворяют 610 мг 4- (1-трет-бутоксикар" бонилпропилиден)-1,3-дитиэтан-карбоновой кислоты и после добавления 1,05 г бензгидрилового эфира 7 Ь-аминоЮ-метокси-(1-метилтетразол- "ил )тиометил-Ьз-цефем-карбоновой кислоты и 0,5 г й,й-дициклогексилкарбодиимида смесь перемешивавт около 2 ч при комнатной температуре для реагирования. После окончания реакции выделившуюся й,й"дициклогексил мочевину отФильтровывают и растворитель отгоняют из фидьтрата при пониженном давленйи до образования карамелеподобного остатка. Полученный остаток растворяют в 50 мп этилацетата и раствор промывают 30 мп 1 н. соляной кислоты, а затем водой и сушат над безводным сульфатом магния. Раствори- тель отгоняют при пониженном давлении с получением 450 г коричневого карамелеподобного остатка. Остаток под"вергают хроматографии,в колонке с 30 г силикагеля и продукт проиювают сначала бензолом, а затем смесью бензола и этилацетата в объемном соотнощении 95:5 и смесью бензола и этилацетата в объемном соотношении 90210, фракции, содержащие нужный продукт, объединяют с получением около 10 мг бензгидрилового эфира ф-(1-трет-бутоксикарбоксипропилиден)-1,3"дити этан-ил)карбоксамидоФ-метокси"3- .Спектр ядерно-магнитного резонанса (СОС 1 ь )д(РР )1 62 (ЗН, СЕ , с);208 (9 Н, (СНЗ)ъ С-)ф2 66 (2 Н, СН - (3)В 54 у 22 (ЗН, -СОН,5) 1,4 г 44 (ЗН, й-,сн,)э055,40 и 5,47 (Н группы С,и = СН-);7,54 (1 Н, -СН(С Н ),);57,8-8,2 (10 К, -СН(С, Н ) ) у8,30 (1 н, -нн-со-) 15В. В 1,1 мл анизола растворяют 200 мг карамелеподобного продукта, полученного в стадии А, и раствор охлащцают до температуры 5 ОС на водо- ледяной бане. К раствору добавляют 20 по каплям 3,3 мл трифторуксусной кислоты при температуре ниже 10 сС и за- тем смесь перемешивают около 1 ч при 5-10 ОС, чтобы вызвать реакцию. Затем анизол и избыточную трифторуксусную кислоту отгоняют при пониженном давлении при температуре ниже комнатной и остаток смешивают с 10 мл воды и экстрагируют смесью н-бутанола и этилацетата в объемном соотношении 1:1. Органический слой собирают, про" мывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток растирают в порошок с 10 мл эфира с получением 54 мг 7-4-(1" -карбоксипропилиден)-1,3-дитиэтан- -ил) карбоксамидоЖ-метокси-(1-метилтетразол-ил)тиожтил-А -цефемЪ -4-карбоновой кислоты. 40Спектр ядерно-магнитного резонанса ( О,-Ом 50)дрр)0,96 (ЗН, -СН, Е);2,00 (2 Н - СН-э Ч) э453, 41 ( ЗН, -0-С Н, 5 );3,92 (ЗН,М-СН 5, 5)(сн) соосСмесь 120 мл диметоксиэтанола и30 мл тетрагидрофурана охлаждают до-74 сС на сухой лед-ацетоновой банеи затем к смеси добавляют 4,0 мл И-изопропилциклогексиламина и 13,72 мл(1 Н, щ -СН-, 5)Г5 15-ный н-бутиллитий н-гексановогораствора, в течение чего температура повышается от -73 до 620 С . После добавления 3,17 г трет-бутилбутилата и реагирования около 30 мии при температуре от -74 до -75 фС к смеси добавляют по каплям 0,664 мя дисульфида углерода в течение 10 мин и реакция продолжается около 20 мин при той же температуре. Затем к реакционной смеси по каплям добавляют 6,86 мл 15-ный н-бутиллитий и н-гексанового раствора при -72 ОС в течение 10 мин и вызванная реакция продолжается около 30 мин, После этого добавляют к реакционной смеси в течение 10 мин 0,332 мл дисульфида углерода и реакция продолжается около 10 мнн.Дальше к реакционной смеси добавляют по каплям 3,43 мл 15-ного раствора н-бутиллитий н-гексана при температуре ниже -72 ОС в течение 13 мнн иозатем реакция продолжается около 20 мин при температуре от -74 до - 73 сС, Затем к реакционной смеси добавляют О, 166 мл дисульфида углеродапрн температуре около -74 оС в течениеб мин и реакция продолжается около 25 мин. Затем дииодоацетат, полученный при реакции 0,84 г 50-ного гидрида натрия и 5,46 г дииодоуксусной кислоты в 25 мл диметоксиэтана, добавляют к реакционной смеси. Реакция продолжается около 30 мин при ОО Си затем - всю ночь прн комнатной температуре. Растворитель отгоняют при пониженном давлении из реакционной смеси и остаток экстрагируют 50 мл холодного эфира и 40 мл 1 н, соляной кислоты. Полученный эфирный слой экстрагируют дважды 20 мл насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия. Водные экстракты объединяют и рН доводят до 1 н. соляной кислотой, экстрагируют дважды 30 мн и 20 мл эфира соответственно. Экстракты объединяют и промывают водой, су-. шат над безводным сульфатом натрия и затем эфир отгоняют с получением 1,08 г маслянистого продукта. Маслянистый продукт подвергают хроматограФии на колонке с силикагелем и фрак" ции, содержащие нужный продукт, объединяют, используя смесь хлороформа и метанола в объемном соотношении 10 ф 1 с получением 630 мг коричневой маслянистой 4-(1-карбоксипропилиден)- -1,3-дитиэтанкарбоновой киолоты.Ядерно-магнитный резонансный спектр,(СОС 1 а,)б(РРо)П р и м е р 21,ОСН 5У еЯ,Сйфснз офС СНСОМН 5 4,36 (2 Н, -Снд- группы Сз ю Ц)54,87 и 5,69 (Н группы Сб и "- Сн.)6,92 (1 Н, -СН(С НО), );7,2-7,6 (10 Н, -СН (С( Н 5 ) )В. В 1 мл аниэола растворяют 115 мг продукта, полученного в стадии А. После охлаждения раствора до температуры ниже 10 С на водно-ледян бане к раствору по каплям при те ратуре ниже 10 фС добавляют 3 мл т фторуксусной кислоты, После перемешивания смеси около 1 ч при 5"1 УС избыток трифторуксусной кислоты и анкзола отгоняют из реакционной смеси прк пониженном давлении и коьоатной температуре, остаток измельчают в порошок с 5 мл эфира с получением 73,7 мг 7 ф"(1,2-дикарбоксиэтклиден)-1,3-дитиэтан-ил карбоксамкдо- бб -7 Ф-метокск-(1-метилтетразол-кл) тиометкл- Р-цефемкарбоновой кисСпектр ядерно-магнитногоса (ОО-ОН 50)дМРРп): оймпе" ри реэокакА. В 10 мл тетрагидрофурана растворяют 350 мг 4-1,2-бис(трет-бутокси-о карбониг )этилиден -1,3-дитнэтан- -карбоновой кислоты. После добавления 05 г 75-амикой-метокск-(1-меткл"тетразол-ил )тиометил- аз-цефем-.4- карбоиовокислого бе из гидрилового эфира и 218 мг й,й-дициклогексилкар бодиимида реакция проходит около 2 ч при комнатной температуре. После отфильтрования осевшей И,М-дициклогексилмочевины растворитель отгоняют кэ фильтрата и остаток подвергают20 хроматографии на колонке с снликагелем и фракции, содержащие продукт, объединяют, причем используют сначала бензол и затем смесь бензола к этилацетата в объемном соотношении 9:1 25 в качестве элюента, и получают 120 мг бензгидрилового эфира 7;4-(,1,2-бис) 3 СООСНСГ К смеси 80 мл диметилового эфира диэтиленгликоля: и 20 мл тетрагидрофурана добавляют 1,54 мл диизопропиламина и смесь охлаждают до -74 дС на сухой лед-ацетоновой бане. Затем к смеси добавляют 6,86 мл 15"ного раствора н-бутиллитий н-гексана и реакция проходит при температуре от -72 до -74 ОС. К реакционной смеси добавляют 2,3 г трет-бутнлсукцината и реакцию далее проводят прн "74 оС около 30 мин. Затем к реакционной смеси добавляют 0,3:Й мл дисульфида углерода по каплям в течение около 15 мин и реакцию продолжают около 15 мнн при -74 сС. Кроме того, к реакционной смеси по каплям добавляют при -71 С 3,43 мл 15-ного раствора н-бутиллитий н-гексана в течение 20 мнн, и реакция продолжается около 20 мин при той же температуре. Затем к реакционной смеси добавляют по каплям в течение 13 мин при -72 С 0,166 мл дисульФида углерода и реакция проводится около 17 мнн при той же температуре. Кроме того, к реакционной смеси до" бавляют по каплям в течение 10 мин при температуре ниже "71 оС 1715 ья 15-нрго раствора н-бутиллитий н-гексана. И, наконец, к реакционной смеси добавляют по каплям в течение 10 ьын О, 083 мл дисульфида углерода и реакция продолжается около 20 мин при температуре от -72 до -740 С,Также суспензию дииодоацетата натрия, полученную заранее из 432 мг 50-ного гидрида натрия .и 2,8 г дииодоуксусной кислоты в 20 мл диэтилен гликоля диметилового эфира, добавляют по каплям к реакционной смеси, полученной в описанной реакции, во время чего температура системы повышается с -74 до 640 С. Затем температуре дают повыситься и после проведения реакции около 1 ч при 0-5 ОС смесь перемешивают всю ночь прн комнатной температуре для продолжения реакцик. После этого растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением коричневого осадка. Остаток смешивают с 50 мл эфира и 20 мл холодной 10818486 5,08 (1 Н, Н группы Сь );10 6,93 (1 Н, - СН(сь Н 5) )В. В смеси 10 мл трифторуксуснойкислоты и 2 мл анизола растворяют300 мг продукта, полученного в стадии А, при охлаждении льдом, Раствор 15 перемешивают около 1 ч при 15 аС, Растворитель отгоняют иэ реакционнойсмеси при пониженном давлении и остаток смешивают с эфиром с последующим перемешиванием. Полученный оса док извлекают с поьощью фильтрациии промывают эфиром с получением170 мг 7 ф-С(карбокси)(й-метилкарбамоил)метилен)-1,3-дитиэтан-ил-карбоксамидоФ-метокси-(1-метилтетра зол-ил)-тиометил-ьЪ-цефем-карбоновой кислоты.Спектр ядерно-магнитного резонанса ( О - ОМ 50 ) д(РРе)2,68 (ЗН СНъйнсо в );ЗО3,42 (ЗН, СНО в ); й = йй 1);ГН группы Сь и 3,94 ЗН,около 5,12 (2 Н,С СН в ) оА. К раствору, полученному при растворении 500 мг бензгидрилового эфира 7(Ь-аминосС"метокси- (1-метил тет раз ол-ил ) тиоме тил- Р -цефем- -карбоновой кислоты в 35 мл тетрагидрофурана, добавляют по каплям 500 мл 4-трет-бутоксикарбонил)(й-метилкарбамоил)метилен -1,3-дитиэтаы-2-карбоновой кислоты и около 400 мг 1,М-дициклогексилкарбодиимида и смесь, перемешивают около 3,5 ч при комнатной температуре. Растворитель отгоняют из реакционной смеси при пониженном давлении и образовавшийся остаток подвергают хроматографии в колонке с силикагелем с получением 300 мг бензгидрилового эфира 7-4- - карбокси)-(й-метилкарбамоил )метилену,3-дитиэтан-ил)карбоксамидось-метокси-(1-метилтетразол-ил ) тиометил- Р-цефем-карбоновой кислоты, используя смесь хлороформа и этилацетата в соотношении объемном 4:1 в качестве элюента. е 0Ядерно-магнитный резонансный спектр (С ОС 1 ъ )д(ррт 1;1 52 (9 Н,- С Н - );2,83 (Зн, сн,йнсо-); 65-ной серной кислоты и экстрагируют эфиром. Образовавшийся эфирный слой экстрагируют дважды 50 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия. Полученный водный слой смешивают с 50 мл 10-ной серной кислоты и экстрагируют 50 мл и 30 мл эфира. Эфирные экстракты объединяют и проьщвают дважды 30 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и эфир отгоняют с получением 1,83 г маслянистого продукта. Маслянистый продукт подвергают хроматографии на колонке с силикагелем, используя 70 г силикагеля., в качестве элюента - сначала хлороформ, а затем смесь хлороформа и метанола в объемном соотношении 50:1 и Фракции, содержащие продукт, собирают с получением 700 мл 4- " 1,2-бис-(трет-бутоксикарбонил)1 -1,3-дитиэтан-карбоновой кислоты.Ядерно магнитный резонансный спектр (С ОС 1 )сГ(РРАХ):1,22 (18 Н, 2 х (СН)З С - );2,58 (2 Н, - СН - );54,91 (1 Н, СН в )5(сн ) соос К 3 мл 15-ного раствора трет-бутанол трет-бутилата калия добавляют 540 мг трет-бутил-й-метилмыонамата и 12 мл безводного тетрагидрофурана с перемешиванием при комнатной температуре. После перемешивания смеси около 5 мин к ней добавляют по каплям 0,0935 мл дисульфида углерода с последующим перемешиванием около 10 мин.,Затем к смеси добавляют 1,5 мл 15-ного раствора трет-бутанол трет-бутилата калия с последующим перемешиванием около 10 мин, 0,046 мл дисульфида углерода добав" ляют по каплям и перемешивают около 10 мин, такая же процедура повторяется с использованием О, 8 мл 15-ного раствора трет-бутанол ,ррет-бутилата калия и О, 023 мл дисульфида углерод,."- Формула изобретения Я м ЯСН СО де Я Спектр я а С) (рръ).1,52 (9 Н 2,84 (СНтвию с 4-заме тиэтан-карб ( ) 0 подввргают ценный ме новой кис т3СН Затем суспензию дииодоацетата натрия,приготовленную отдельно при растворе"нии 0,98 г диисдоуксусной. кислоты в7 мп безводного тетрагидрофурана идобавлении 115 г 50-ного гидриданатрия к РаствоРу с перемешиваниемпри охлаждении, добавляют к описанной реакционной смеси с последующимперемешиванием около 1 ч при комнатной температуре для окончания реакции.После этого растворитель отгоняютпри пони,енном давлении, к продуктудобавляют 150 мл эфира и 50 мл 0,2 н,соляной кислоты, охлажденной до ООС,и продукт экстрагируют эфиром, затемпромывают дважды 50 мл воды, Эфирныйслой экстрагируют 50 ип 2-ного гидро карбоната натрия и водный слой нейт.Рализуют до примерно 7,5 РН 1 н,соляной кислотой и экстрагируют 100 млэфира, К водному слою добавляют0,5 мл 1 н. соляной кислоты и экст- ЙФрагируют 100 мл эфира. Процедуру повторяют. Каждый эфирный экстракт подвергают хроматографии силикагелем втонком слое, используя смесь ацетонитрила, этилацетата и воды в объемномсоотношении 3:1:1 в качестве элюента,Фракции, содержащие продукт, объединяют, растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением6 ОО мг маслянистой 4-(трет-бутокси- ре-1,3-дитиэтан-карбоновой кислоты. ерно-магнитного резонан Пр.и мер 23.Путем той же процедуры, что и в примере 2 А и 2 В, используя 4 )(трет-бутоксикарбонил). (карбамоил)метилен-,ц -1,3-дитиэтан"карбоновой кислоты и 7 Р"аминоФ метокси-(1-метилтетразол-ил)тиометил- О-цефем-. карбоновокислого бензгидрилового эфира, получают 7(- )4-(карбамоил)(карбокси) у метилен -1,3-дитиэтан-ил карбоксамидоФ-метокси-(1-метилтетразол- -5-ил)тиометил" В-цефем-карбоновой кислоты.Рмбк- с, );3,61 (2 Н, - .СНО- группы С ); Спектр ядерно"магнитногоса (О,-ОМ 50)СРррю) 3,40 (ЗН, СН 0 - группы 4,30 (2 Н,д5,11 (1 Н,5Н группыС и = СН-);5 Способ получения 7 б:-метоксиф- -(4"замещенный метилен,3-дитиэтан- -2-илкарбоксамидо)-3-(1-метилтвтраэолилтиометил)-Э-цефем-карбоновых кислот формулы- свободвая или замещенная ваиде низшего алкильного Эфира, нитрила или амида карб-оксигруппа;- атом водорода, низший алкил,низшая алкоксигруппа, карбокси (низший) алкил, низшая алкилтиогруппа, йизший алканоил, низший алкилсульфонил, сульфамоил, фенил, оксифенил, бензоил, свободная или эамещенная в виде низшего алкильного эфира, нитрила, амида или й-моноили й,й-ди-(низший алкил) амида карбоксигруппа, пиридил ии 2-метилтио,3,4-ти адиаэолил, о т л и ч а ющ и й с я тем, что 7-амикоФ-метокси-(1-метилтвтразол-илтиометил)-3- "цвфем-карбоновую кислотурмулы (81848 б Составитель 3, ЛапытоваРедактор С. Шевченко Техред С. Мигунова Корректор Н;Стец Тираж 443 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Заказ 1490/82 Филиал ППП "Патент", г, Ужгород, ул. Проектная, 4 51где й и й имеют указанные выше эначения,или ее функциональным производным, ворганическом растворителе при температуре от -500 С до комнатной,Приоритет по признакам28.07.77 при В - свободная илизамещенная в виде нитрила карбокси. -группа;й - свободная или замешенная ввиде амида или К-моно или Й,И-ди ф- (ниэшнй алкил ) амида карбоксигруппа. 02,02.78 при К" - свободная илизамещенная в виде нитрила карбоксигруппа;йе - атом водорода, низший алкил,низшая алкоксигруппа, низшая алкилтиогруппа, низший алканоил, низшийалкилсульфонил, сульфамоил, нитрил,фенил, оксифенил, бензоил, пиридилили 2-метил"1,3,4-тиадиаэолил.Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1. Патент США 9 393239 б,кл. 2 б 0"243 С, опублик. 1976.боновой кислоты в 10 мл мэтиленхлорида, затем 1,6 мл пиридина добавляют по каплям и реакция в смеси проходит около 1 ч при температуре от -30 до -400 С.После окончания реакции к реакцион" ной смеси по каплям добавляют 10 мя 5 н, соляной кислоты при температуре ниже ОггС и продукт реакции экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлористого:гатрия, сушат над безводным хлоридом кальция и метиленхлорид отгоняют с получением 1,1 г остатка. Остаток подвергается хроматограф ги на колонке с силикагелем затем полу" чают 0,490 г (выход 47) бензгидрилового эфира карамелеподобного 7 Р- -1-(трет-бутоксикарбонил)этилиден - -1,3-дитиэтан-ил карбоксамидоФ" -метокси-(1-метилтетразол 5-илтиометил)- Ь-цефем-карбоновой кислоты при использовании смеси этилацетатаи н-гексана в объемном соотношении 1 г 1 в качестве элюента.ФЯдерно-магнитный резонансныйспектр (О - ОИ 50)У(рр) г1,44 (9 Н, трет-бутнл);1,56 (ЗН, ) гСна3,49 (ЭН, --- . - ОСНОВ );3 90 (ЭНг И1сн ); 957 (1 Н, -СОМН-)гИнфракрасный спектр (КВг)г 1870 см 10 П р и м е р 1 (ссылочный). Втрехгорлую колбу. (10 0 мл) помещают 40 млдиметоксиэтана и 10 мл тетрагидрофурана, причем оба восстановлены путемдистилляции. Во время охлаждения сме си ниже -700 С на сухой ледяной ацетоновой бане, в потоке азота добавляют1 мл н"изойропилциклогвксиламина и3,43 мл 15 н-бутил н-гексанового раствора. Затем после добавки 0,65 гтрет-бутилпропионата реакция проходитоколо 30 мин при температуре ниже-700 С с перемешиванием. В реакционнуюсмесь добавляют по каплям 0,332 млдисульфида углерода при температуреот -75 до -730 С эа примерно 30 мин.Реакция далее проводится около 10 минпри температуре ниже -70 С и затем0добавляют по каплям к реакционной смеси раствор 3,4 мл 15 н-бутиллитийн-гексана при температуре ниже -70 С Зб за 30 мин. После проведения реакцииоколо 15 мин при температуре ниже:-700 С в реакционную смесь добавляютдииодоацетат натрия, полученный заранее реакцией 0,24 г 50 масляного 35 гидрида натрия и 1,56 г дииодоуксусной кислоты в 10 мл днметоксиэтанапри охлаждении льдом, смесь перемешивается всю ночь при комнатной температурее40 Растворитель отгоняют из реакционной смеси при пониженном давлении ипосле добавки холодного эфира к остат"ку и подкислении остатка 1 н.солянойкислоай продукт экстрагируют эфиром.45 Эфирный экстракт хорошо промываютнасыщенным водным раствором хлористо-,го натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и затем эфир отгоняют сполучением 1,42 г коричневого масля нистого продукта. Продукт подвергаютхроматографии э колонке с силикагелеми получают 0,5 г маслянгтстого 4.ф-(трет-бутоксйкарбонил)-этилиден)- -1,3-дитиэтанкарбоновой кислоты, у используя смесь хлороформа, метанола,и муравьиной кислоты в объемном соотношении 35 г 5 г 2 в качестве элюента. 5, 10 (1 Н 1(1 у Н или С и. СН-) г6,92 (1 Н р -СЦ (Сь Н 5 ) ) э9,68 (1 Н, -СОИН-) В. В 25 мл анизола растворяют 0,44 г продукта, полученного в ступени А, и при охлаждении раствора ниже 50 С на водно-ледяной бане к нему добавляют 7,5 мп трифторуксусной кислоты по каплям, Реакция продолжается около 1 ч при 5-100 С, анизол и избы ток трифторуксусной кислоты отгоняют при пониженном давлении и остаток превращают в порошок при добавлении к йему эфира. После извлечения порошка путем фильтрации его хорашо прсиывают эфиром и получают 0,271 г (вы" ход 86,7) светло-желтого порошка 7 ф-( 4-(1-карбоксиэтилиден)-1,3"дитиэтан-ил 1-карбоксамвдо"7 Ф-метокси- -3-(1-метилтетразол-илтиометил)" -Ь-цефем-карбоновой кислоты.Ядерно-магнитный резонансный спектр (06-ОИ 50 ) д(ррах);1,56 (ЗН, , е); 3,41(1 Н,СН-);5Инфракрасный спектр, см2970 (трет-бутил)2520-2650 ( - СООН); 51640-1740 (-Соо-трет-бутил, -СООН);1360, 1250 и 840 (трет-бутил).Пример 2. ОСН 106-С СНСОМНЕооф а,3 15 Ъ. В б мп тетрагидрофурана растворяют 0,7 г 7-амино(-метокси-(1- "метилтетразол-ил)тиометил-У- -цефем-карбоновокислого бенэгидрилового эфира и 0,35 г 4"(трет-буток- И сикарбони)1)(метокси)метилен -1,3-дитиэтан-карбоксиловой кислоты и после добавления 0,3 г М,й-дициклогек" силкарбодиимида при охлаждении льдом, .смесь перемешивают окопо 2 ч при ком-натной температуре. Нерастворенные вещества отфильтровывают и 4 ильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток подвергают хроматографии в колонке и получают 0,36 г 7 р-(4- З - трет-бутоксикарбонил)(метокси)-метилен.(-1,3-дитиэтан-ил-карбоксамидоо(,"метокси"(1-метилтетразол- .-ил)тиометил- Р-цефем"4-карбоксило вокислого бензгидрилового эфира при использовании смеси бенэола и этилацетата, в объемном соотношении )85:15 в качестве элюента.Ядерно-магнитный резонансный спектр (СОС 6 з)41,50 (9 Н, трет бутил);3 59 (ЗИ- ОСН или С 7 и );3,64 (ЗН ,СН ОУъЗк 82 (ЗНф И )44 г 38 (2 Н, -СНили С);54 ю 77 (1 НюСН-)5 Смесь 4,5 г трет-бутила метоксиацетата и 10 мл тетрагидрофурана до 45 авляют к раствору диизопропиламина лития, полученного при добавлении 18,2 мл 15 н-бутиллитий гексанового раствора к смеси 3 гдииэоцропиламина и 20 мп тетрагидрофурана при температуре от -40 дофС и после добавления 0,9 мл дисульфида углерода при температуре 6 ниже -40 фС, полученную смесь перемешивают около 20 мин при той же температуре. После добавления к реакционной смеси полученного диизопропиламинового раствора лития (1/2 указанного количества) и дисульфида углерода (половины указанного количества) при температуре примерно от "40 до -70 С для вызывания реакции раствор диизопропиламина лития (1/4 указанного щ количества) и дисульфида углерода(1/4 укаэанного количества) добавляют к смеси для вызывания реакции и эатеич добавляют и реакционной смеси 9 г дииодоацетата натрия с последукщим повышением температуры и перемешиванием около 1 ч при 0-5 ОС и дальше около 1 ч при .комнатной температуре. Полученная реакционная смесь концентрируется при пониженном давлении и после добавки 20 мп 10 соляной кислоты к Щ образовавшемуся остатку продукт зкстрагируют 100 мя бензола. Экстракт про мывают водой и концентрируют при пониженном давлении. Обраовавшийся остаток подвергают хроматографии в колонке с силикагелем и получают 5,6 г 455 5 г 07 (1 Нф Н или Сб ) фб г 92 (1 Н, -СД ( Сб Нб ) ) ю7 ю 2-7 ф 5 (10 Ню - СН (Сь Н 5 ) )В, В 7 мп анизола растворяют 0,23 г продукта, полученного в стадии А и при охлаждении раствора до температур от -5 до -10 ОС постепенно добавляют 5,1 мл трифторуксусной кислоты с последующим перемешиванием около 30 мин при 0"8 дС.Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, добавляют К остатку .эфир и образовавшийся светло-коричневый порошок извлекают с помощью фильтрации. Порошок хорошо промывают эфиром и высушивают при пониженном давлении с получением 0,12 г 7-4"(карбокси)(ьутокси)метилен- -1,3-дитиэтан-ил карбоксамидо-Ъ(- -метокси- (1-метилтетразол-ил) тиометил"Ь 5-цефем-карбоновой кислоты.Ядерно-магнитный резонансный спектр ( 06 -ОМ 50)Уфмп);З,42 (Зн, --- осн с );СООК 40 СНз4, 39 (2 Ну - СН - С, ) 1 кого- трет-бутоксикарбонил)(метокси)метилен 1 -1,3-дитиэтан"2-карбоновой кис" лоты при использовании смеси хлороформа и зтанола в объемном соотношении 10:2-5 в качестве элюента.Спектр ядерно-магнитного резонанса (СОС 1 ъ ) б(РР 111:1,52 (9 Н, (Снз )з СООС-) 1367 (ЗН, СН 0-);4,88 (1 Н, - С СН-);864 (1 Ну -СООН) 1Приме р 3. 15 А. При обработке 0,8 г бензгидрилового эфира 7-аминоФ-метокси- 25 - (1-метилтет раз ол-ил) т иометил- ЬЗ- -цефем"карбоновой кислоты и 0,8 г 4- (бензоил)(трет-бутоксикарбонил)- -метилен 1 -1,3-дитиэтан-карбоновой кислоты, как в примере 2 А, получают 0,35 г бензгидрилового эфира 7(4" " (бензоил)-трЕт-бутоксикарбоййл метилен 1 -1, 3-дитиэ так-ил карбоксамидо"7 Ж"метокси-(1"метил-тетразол- -ил)тиометил-цефем-карбоновой кислотыеЯдерно-магнитный резонансныйспектР (СОС 1 з )д(ррп 1: 1,24 (9 Н, трет-бутил);3,60 (ЗН, -- -ОСН, );3,82 (ЗН, И );1 5,00 (1 Н 1 ГЗ-.5,09 (1 Н 3 з 7 ь " "50(СНЗ)3 СООС 5 д-" В смесь 2,2 г трет-бутил бензоилацетата и 20 мл трет-бутанола растворяют 0,24 г гидрида натрия (50 в масле) и 0,6 мл дисульфида углерода добавляют к раствору при 15-20 сС, с последукщим перемешиванием около 40 мин, и затем, добавляют к смеси 0,24 г гидрида натрия (50 в масле) с последукщим перемешиванием около 1 ч. К полученной реакционной смеси добавляют 1,52 г дихлорацетата натрия: с последующим перемешиванием около 4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и после добавления 30 мл 1 и соляной кислоты к остатку продукт экстрагируют 30 мл бензола. Экстракт промывают водой, сушат и концентрируют при пониженном давленииПри добавлении смеси бензола и н-гексана в объемном соотношении 3:1 к образовавшемуся остатку получают 0,9 г желтоватых кристаллов 4- - бенОоил)(треФ-бутоксикарбонил)-метилен,3-дитиэтан-карбоновой к ислотыПример 4. ОСНОВНООС1нОО с:с снсоинсн ь й р фсн,5 А 3СООТГА. В 10 мл безводного тетрагидрофурана растворяют 0,3 г 4- 1(трет-бутоксикарбонил) (метилтио) метилен) -1, 3- -дитиэтан"карбоновой кислоты, 0,2 г К, И"дициклогексилкарбодиимина, и 0 5 г 7 ф "амино"7 о-метокси" (1-метил" РЪ тетразол-ил)-тиометил- Ь -цефем- -карбоновокислого бвнзгидрилового эфира. Затем раствор перемешивают около 1 ч при комнатной температуре. Растворитель отгоняют при пониженном.давлении. Образовавшийся остаток под" вергают хроматографии на колонке с силикагелем н получают 0,3 бенэгидрилового эфира 7-(4-трет-бутоксикарбонил) -(метилтио)меилен(-1,3-дитиэтан-ил) -карбоксамидос 6-метокси- -3-(1-метилтетразол-ил)тиометил 5 - Ьф"цефем-карбоновой кислоты при использовании смеси бензола и этилацетата в объемном соотношении 9 г 1 в качестве элюента.Ядерно-магнитный резонансный спектр (СОС 1 )Ф(рРе)1,52 (9 Н, трет-бутил);2 22 (ЗН СН 5-);53,78 (5 Н, --- ОСН и -СН - из С );3,82 (ЗН, й );24,24 (2 Н, -СН 5-, С,З);54,72 (1 Н, = СН-);55,08 (1 Н, Н из С );6 ф 92 (1 Нф СН (Сь Нб )й ) ф7, 35 (10 Н, -СН (Сь Н 5 ) );7,80 (1 Н, -СОМН-)В, В1,5 мл анизола растворяют0,3 г продукта, полученного в стадииА, и при перемешивании раствора при-5 ОС добавляют по каплям 5 мп трифторуксусной кислоты при температуреот -5 до -ЗОС, с последующим перемешиванием около 1 ч при 0-30 С. Реакционную смесь выпаривают до сухостипри пониженном давлении и к остатку добавляют эфир. Осадок извлекают 40фильтрацией, хорошо промывают эфироми высушивают над пятиокисью фосфорапри пониженном давлении с получением0,17 г 7-4- (карбокси)(метилтио)"(СН) СООС 5С щ С СНСООНСнэ 5 . 5/В 14 мл тетрагицрофурана суспендируют 0,96 г гидрида натрия (50 в масле), После добавления по каплям смеси 20 мл трет-бутанола и 15 мл без- . водного тетрагидрофурана к суспензиисмесь перемешивают при 10 мин прикомнатной температуре. Затем к смеси добавляют смесь 1,62 г трет-бутил метилтиоацетата и 5 мл безводного тетрагидрофурана при 3-5 оС н спустя30 мин добавляют к смеси 0,6 мл дисульфида углерода прн той же температуре с последукщим перемешиваниемоколо 50 мин. Затем к смеси добавляютпри температуре нижЬ 7 бС 3,34 г дииодоацетата натрия, и вызванная реакция продолжается около 50 мин при охлаждении льдом. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, образовавшийся остаток растворяют в 50 мл льда" воды и раствор промывают эфиром дважды. Образовавшийся водный слой извлекают, доводят рН до 2 10 соляной кислотой, сушат над безводным сульфатом магния, и затем эфир отгоняют припониженном давлении, Остаток подвергают хроматографии на колонке с силикагелем и получают 1,3 г масляного 4- 6- (трет-бутоксикарбонил)(метнлтио)метилен 1-1,3-дитиэтан-карбоновой кислоты, используя смесь хлороформа, метанола и муравьиной кислоты в качестве элюента.Ядерно"магнитный резонансныйспектр (СОС 1 )Ф(ррах);1,52 (9 Н, (СН, ) СООС-)2,22 (ЗНСНа 5-);54,74 (1 Н = С СН-);13 818486 9,52 (1 Н, -СООН)Приме р б.- утрет-бутоксикарбонил)-(этилтио)метилен 1-1,3-дитиэтан-илкарбоксаме до -7 Аметокси-(1"метилтетразол--5-ил)тиометил- У-цефем 4-карбоновой кислоты,Ядерно-магнитный резонансный спектр (СОС 1 )СРРгд):1,22 (ЗН, СН,СН 5-);1,52 (9 Н, трет-бутил);2,68 (2 Н, СНъСН 5-);3,58 (5 Н, -СН - или С, и. - - ОСН);3,82 (ЗН, , - ОСН );4, 38,(2 Н, -СН- или С);4,70 (1 Н, СН-);5 08 (1 Н Н гру с )Н7,32 (10 Н -СН (С Н ) );779 (1 Н -СОНМ-) В. При обработке смеси 0,14 г продукта, полученного в стадии А, 1,5 ил анизола и 5 мл трифторуксусной кислоты, как в примере 4, получают 0,07 г 7-4 (карбокси)-(этилтио)метилен(-1, 3-дитиэтан-ил карбоксамид" -7 с 6-метокси- (1-метилтетразол-ил)- -тиометил-О-цефем-карбоновой кис" лоты:Ядерно-магнитный резонансный спектр (06 - ОМ 50)У(ррп);1,14 (ЗНг СН 5 СН, 5-)2 фб 2 (2 Н СНЪСН 5 )ф3,43 (ЗН, -- ОСНОВ) р3,61 (2 Н, -Сн- группы С );/3,94 (ЗН, й )СН4, 28 (2 Н, -СН 1 5- группы С ); .5,08 (1 Н Н группы Сь);5,.14 (1 Н, = СН-)р5 ъ59,64 (1 Н, -СОйН-)Рекомендадии к примеру 5,(сн 3) соос,- 5,При обработке 3,4 г трет-бутилэтилтиоацетата, как в ссылочном примере 4, получают 4,05 г маслянистого 4 Ктрет-бутоксикарбонил)-(этилтио)ме" тилен)-1,3-дитиэтан-карбоновой кислоты.ядерно-магнитный резонансный спектр (СОС 15 ) Ю(Ррю):1 к 42 (ЗНк СНСН 5 - ) е1,52 (9 Н, (СН)СООС.-),2,68 (2 Н, СНСН 5-);4,76 (1 Н, = С СН - ) ь ОСИ СН ООС ЛЭ Яф Ыеоои Н 5 мл метиленхлорида растворяют400 мг 4-(бис)метоксикарбонил(метир ,лен)-1,3-дитиэтан-карбоновой кислоты. После добавления 180 мл пиридина и далее 290 мг пентахлорида фосфора при охлаждении льдом смесь переме" шивают около 30 мин. Раствор добавляют к раствору, полученному при растворении 500 мг бензгидрилового эфира 75-аминоФ-метокси-(1-метилтетразол-ил)тиометил-ЬЬ-цефем-карбоновой кислоты в 10 мл метиленхлорида и охлаздении раствора до темпера" тур от -20 до -30 сС, и затем смесь перемешивают около 1 ч при той же температуре. Реакционную смесь хорошо, проьывают 10 мл воды, 5 мл разбавленной соляной кислоты и 5 мл воды, 40 затем сушат над безводным сульфатоммагния и перегоняют при пониженном давлении. Остаток подвергают хроматографии на колонке с силикагелем с полученивм 450 мг бензгидрилового эфи ра 7- 4-бис(метоксикарбонил)метилен"1,3-дитиэтан-ил 1 -карбоксамидосс-метокси-(1"метилтетразол"ил) тиометил- О-цефем-карбоновой кислоты, используя смесь хлороформа и 5 этил ацетата в объемном соотношенииб:1 в качестве элюента.Ядерно-магнитный резонансныйспектр (СОС)6 РРгф3,58 (5 Н, СНБО - группы С и -СН 55 группы С);380 (6 Н, -СООСН )рй - ЧН И3 83 (ЗН, йй )СН 4,20 (2 Н, -СН 5- группы С);эфиром и отфильтровывают с получением 1,5 г 4-(бис(метоксикарбонил)метилен -1,3"дитиэтан-карбоновой кислоты.Ядерно-магнитный резонансный 5 спектр (Об-ОИ 50)д(Ррп);3 70 бН, С )1СН ООС55,20 (1 Н с фС5 5СН-);51 5,07 (1 Н, Н гРУппы С );693 (1 Н, - СН(С Н ), );7,36- (10 Н, Н фенила группы - СН(С Н ) )В смеси 4 мл трифторуксусной кислоты и 1 мл анизола растворяют 400 мг 10 73-4-абис-(метоксикарбонил)метилен) - -1,3-дитиэтангил)карбоксамидо"7 Ф- -метокси"3-(1-метилтетразол-ил) тиометил-О-цефем-карбоновокислого бензгидрилового эфйра и раствор пе- э ремешивают около 1 ч при охлаждении льдом. Реакционную смесь выпаривают ,цо сухости и остаток смешивают с эфирсм. Продукт извлекают с помощью Фильтрации, хорошо промывают эфиром, сушат всю ночь над пятиокисью Фосфора нри пониженном давлении и получают 200 мг 7-4-1 бис(метоксикарбонил) метилен)-1,3-дитиэтан"ил 1-карбоксамидоФ-метокси-(1-метилтетразол- -5-ил)тиометил- дъ-цефем-карбдновой 25 кислоты.о-магнитный резонансный,82 В 10 мп безводного тетрагидрофурана суспендировали 2,1 г двунатриево 2, 2-бис (метоксик арбонил) э тилен- -1,1-дитиолата.После добавления 2,2 г дибромацетата натрия к суспензии смесь перемешивают около 2 ч при комнатной температуре. Растворитель отгоняют из реакционной смеси при пониженном давлении и остаток растворяют в 5 мл воды, рН раствора доводят до 4 Щ 3,5-4,0 разбавленной соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток смешивают с О1А. В 5 мл метиленхлорида растворяют 500 мг: 4-бис(трет-бутсксикарбонил) метилен,3-дитиэтан-ил карбоновой кислоты. После добавления 226 мг пириднна и далее 360 мг пентахлорида Фосфора к раствору при охлаждении льдом смесь перемешивают около 30 мин, добавляют к раствору, полученному растворением 500 мг 7 Ь- -аминоо-метокси-(1-метилтетразол- -5-ил)-тиометил- бъ-цефем-карбоновокислого бензгидрилового эфира в 10 мл метиленхлорида и охлажденному до температуры от -20 до -300 С, и смесь перемешивают около 1 ч при той же температуре. Реакционную смесь хорошо проьивают 10 мл воды, 5 ют разбавленной соляной кислоты и 5 мл воды, сушат над безводным сульфатом магния, и затем растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток подвергают хроматографии на колонке с силикагелем, используя смесь хлороформа и этилацетата в объемном соотшении б 1 в качестве элвента и получают 300 мг бензгидрилового эфира 7 Д- бис(трет-бутоксикарбонил)метилен "1, 3-дитиэтан-ил карбоксамидо- -7 Ф етокси-(1-метилтетразол-ил)тиометил-Р"цефем-карбоновой кислоты.Ядерно-магнитный резонансный , спектр ( СОС 1 ) д(рр):1,50 (18 Н,- С Нс) ); 3,60 (5 Н, СНО - оК С и -СН - оГ С );18 818486 А. В 12 мл тетрагидрофурана растворяют 370 мл 715-аминоо(-метоксиЪ -(1-метилтетразол-ил)тиометил-Ь- -цефем-карбоновокислого бензгидрилового эфира150 мг й,й-дициклогек" силкарбодиимида и 150 мл 4-карбамоил)(циан)-метилен 1-13-дитиэтан- -карбоновой кислоты, перемешивают около 2 ч при комнатной температуре. Образовавшийся осадок отфильтровывают и растворитель отгоняют от Фильтрата при пониженном давлении. Остаток подвергают хроматографии на колонке с силикагелем, используя смесь хлороформа и изопропанола в объемном соотношении 9:1 в качестве элюента, и получают 190 мг бензгидрилового эфира 7 Д-карбамоил)(циан)-метилен- -дитиэтан-ил-карбоксамидо 1 -7 с 6-метокси-(1-метилтетразол-ил)тиометил- ЕЪ-цефем-карбоновой кислоты.Ядерно-магнитный резонансный спектр (С ОС 4 ъ)СУ(ррп 1:355 (ЗН 2 НСН 50 и - СНот С;= и3,83 (ЗН СН. - й );и= й 4,32 (2 Н, - СН - группы С 5);о5,08 (1 Н,5Н группы С и = С СНСО-);56,92 (1 Н, ФСН-);7, 30 (10 Н, (Сь н 5)1 СН - )В. В 10 мл метиленхлорида растворяют 160 мг продукта, полученного в ступени А. После добавления 0,5 анизола смесь охлаждают до -20 ОС. После добавки по каплям 25 мл трифторуксусной кислоты к смеси при температуре от -20 до -10 оС смесь перемешивают около 1 ч при температуре от -10 до ООС. Растворитель отгоняют при пони- женно давлении. После добавления 16 мл эфира к образовавшемуся остатку смесь перемешивают около 20 мин. Затем смесь фильтруют при пониженном давлении и полученный осадок хорошо пронвают эфиром и сушат при пониженном давлении с получением 80 мг 7(Ъ (карбамоил) (циан) метилен -1, 3- -дитиэтан-ил-карбоксамидо 1 -7 Ф-метокси-(1"метилтетразол-ил)тиометил-а 5-цефем-карбоновой кислоты.Ядерно-магнитный резонансный спектр (Оь -ОМ 50 М(рР)3,44 (ЗН, С НО - );3,84 (2 Н, - СН группы С 2 );- и3,95 (ЗН, СН-й);й.= й й - й4 3 93 (ЗН,й )й Сн 4,30 (2 Н -СН 1-5- от С)35 СОО 5 10 (1 Н, Н оГ Сь),6 94 1 НСНСь Н 5 )я )7,38 (10 Н, Н фенила из группы- СНС, Н 5) )В. В смеси 4 мп трифторуксусной кислоты и 0,5 мл анизола растворяют 200 мг 745- 4-(бис)трет-бутоксикарбониг.-метилен -1,3-дитиэтан-ил-карбок" самидосс-метоксн-(1-метилтетразол- -5-ил)тиометил- Ь-цефем-карбоново- О кислого ензгидрилового эфира. Раствор перемешивают около 1 ч при охлаждении льдом. Затем.растворитель отгоняют при пониженном давлении и к образовавшемуся остатку добавляют эфир с образованием осадка, который извлекают Фильтрацией. После прож" вания осадка эфиром получают 100 мл 7- 4 дикарбоксиметилен 1 -1,3-дитиэтан-ил-карбоксамидо-Ю-метокси- -3-1-метилтетразол-ил)тиометил - Ьъ-цефем-карбоновой кислоты.Ядерно-магнитный резонансный спектр (Оь-ОМ 50)бррг 1:(СН ) СООСГАналогично ссылочному примеру 6, используя двухнатриевый 2,2-бис(третбутоксикарбонил)этилен,1-дитиолат, получают 4-(бис)трет-бутоксикарбонил"(метилен)-1,3-дитиэтан-карбоновую кислоту. . Ядерно-магнитный резонансный спектр (04-ОМЯО) "(РРФ 1,46 (9 Н, (СН )5 СООС-); 555,18 (1 Н,Сф СН-) Пример 8.ОСН 60Ф М М йСОС С СНСОНН в МСНЗ ЯО 4,32 (2 Н, -СН группы С,);5,17 (1 Н Н группы С );