Способ получения гетероциклических соединений

4;си ддЯ:,;т .,с я дс 1 с; р ОП ИКАНИЕ ИЗОБРЕТЕН ИЯ Союз СоветскихСоциалистическихРеспублик(43) Опубликовано 3 етень 2 7,77 45) Дата опубликования описания 15,07,77 ф(72) Авторы изобретения Иностранцы ем Джон Дютент, Чарон Робин ГзнеллнИностранная фирмаКлайн Френч Лабораториз Лимитед") Заявит КИХ СОЕДИНЕН ЦИ 4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Изобретение относится к способу получения новых гетероциклических соединений, которые м гут найти применение в качестве лекарственнь веществ. где Е или (ими (111) сера, группа (АЯ) г, А - алкил Сд-Си, золил)г, с амином обшей формулыФ Вд 11 Нг азанные значИзвестна реакция сероуглерода с аобразованием производных тиомочевины где В, име при 20 - 160 В реакции формулы (11) Когда в ка зуют сероуглер этанол.нами с 5 молей мина используют не м на 1 моль соедин честве исходного од, то в качестве не Цель изобр ких соедине ния гетероци (1) ния формулы (11),динения исполь.творителя берут обшеи формуль-(СНг) п 12 (СНг) и; Нет - имидтиазол, иэотиаэол, оксазол, изооксатиадиазол, возможно замещенныйгидроксилом, галоидом или аминог2 - сера или метилен;дп - 0 - 1 или 2;и - 2 или Зсддри условии, что пд + использов 1), где Е1 ЯОгВ 120 С в при кип нения (1 М - Сй или 5 нии 80 -ддри дине- ки ород, толформами мер 1,П в щдметиПри метилтиомочевРаств тиометил (7 6 г) в холодиль 4;- э иньд, ор 4-- имиэтанол ником Х - сера, кислород цнан или ЯОг Вг, где Вг -Соединения формулы ствием соединения обшей ф Е=Сили груплкил Сполу д(2 - а4,0 г) и се кипятят нозт тилаэола (250 м роугле рода обратным рования имульХ к ондентр По Государственный комитет Совета Министров СССР по делам иэооретений и открытийр мулы Нет - азол, пиридин, эол, триаэол или злкилом Сд -С 4, руппой; 2 па КУ, где У - , - С 4 идди фенил, ают взаи.".:одей нии в качестве исходного соеди. - группа (АЯ)г и Х - группа , реакцию проводят при нагрева- отсутствие растворителя или в чении; если Е - (имидаэол) г и еакцию проводят в расплаве илипоследующей хроматографической очистки на колонке с силикагелем при элюировании смесью изо.пропилового спирта и эфира, а затем смесью изо.пропилового спирта и этанола получают 18 г целе.вого продукта с т.пл. 133 - 135 С.4 ЬНайдено,%: С 47,0; Н 6,1; й 22,0С 15 Н 24683Вычислено,%: С 46,8; Н 6,3; 1 ч 21,9.П р и м е р 2, Получение 1 ч, 1 ч - бис - 1 2.(4метил5 - имидазолил) - метилтио - этилмоч евины.Смесь 4 - метил - 5 -,(2 . аминоэтил)тиометил - имидазола (8,55 г) и 1,1 - карбониладиимидазола (2,70 г) нагревают при 100 С 1 ч.После охлаждения и обработки горячей водой получают твердое вещество, которое отфильтровываюти промывают последовательно. этанолом, водой иметанолом. После перекристаллизации из смесиметанола и эфира получают целевой продукт ст.пл. 225 - 228 С,Найдено,%: С 48,6; Н 6,7; 1 ч 22,3; 8 17,4С 15 Нг 46082Вычислено,%: С 48,9; Н б,б; М 22,8; В 17,4,Смесь 4 - метил . 5 - (2 . аминоэтил).тиометил - имидазола (1,6 г) и 1,1 - карбониладиимидазола (0,5 г) в диметилформамиде (12 мл)кипятят с обратным холодильником до затверде.вания смеси. После охлаждения к ней добавляютдиметилформамид и полученную суспензию фильтруют, Получают твердьй продукт, который промывают последовательно водой, этанолом и эфиром иперекристаллизовывают из диметилформамида, выход 0,52 г, т.пл. 230 - 234 С.П р и м е р 3, Получение й . циан . й, д-бис . 1 2 . (4 - метил - 5 - имидазолил)метилтио - этил 1 - гуанидина.а) Смесь 4 - метил . 5 - (2 аминоэтил)тиометил - имидазола (1,71 г) и диметилцианди.гиоимидокарбоната (0,36 г) нагревают на воднойбане 4 ч, После добавления ацетонитрила получаюткристаллический продукт (0,9 г); т,пл, 99 - 90 С.б) Раствор 4 - метил - 5 - (2 . аминоэтил) .тиометил - имидазола (6,8 г) и диматилциандитиоимидокарбоната (1,36 г) в пиридине (б мл)кипятят с обратным холодильником 7 ч, После концентрирования и растирания с ацетонитрилом получают кристаллический, продукт (2,0 г),т.пл. 93-96 С,П р и м е р 4. Получение 1 ч, 1 ч - бис -4- (5имидаэолилбутил)тиомочевины.Раствор 4 - (4 - аминобутил) - имидазола(5,6 г) и сероутлерода (1,6 г),в этаноле (60 мл)выдерживают при комнатной температуре 2 ч икипятят с обратным холодильником бч, Остатокпосле концентрирования кристаллизуют из водногоэтанола, затем из смеси этанола с эфиром и получают твердый продукт (5,8 г), которьй перекристаллизовывают из большого объема аце.тоиитрила и получают целевое соединение;т,пл. 137-138 С,4Найдено,%: С 56,1; Н 7,4.; М 26,1; 89,8 С 15 Н 2416 ВВычислено,%: С 56,2; Н 7,6; й 26,2; В 10,0.П р и м е р 5. Получение 1 ч, й - бис2. (3 р ч бром 2 -. имидипметалтил 1 -: атил Мциангуанидина.Раствор нитрита натрия (2,38 г) в воде (10 мл)по каплям добавляют к перемешиваемой смеси 3.- амино 2 - оксиметилпиридина (4,8 г), водной 10 бромистоводородной кислоты (48 о - ная, 10 мл) иводы (5 мл) при 0 - 5 С. Полученный раствор соли диазония добавляют к горячему раствору бромистой меди (1) (2,5 г) в 60% - ной бромистоводородной кислоте. После прекращения выделения 16 азота смесь нагревают на водяноюЪ бане 1/2 ч, разбавляют. водой- и насыщают -аеуюедороцом. После фильтрования, концентрирования до небольшого объема и экстракции хлороформом получают 3- бром2оксиметилпиридин (4,8 г); которьй Ю растворяют в водной бромистоводородной кислоте(48 о - ная, 50 мл), к раствору добавляют хлоргидрат цистеамина (3,22 г) и кипятят с обратным холодильником 6 ч. После концентрирования и перекристаллизации из водного этанола получают 25 дибромгидрат 2. (2 - аминоэтил) - тиометил - 3.бромпиридина (6,1 г), т.пл. 252 - 254 С.Найдено,%: С 23,6; Н 3,4; 1 ч 6,7; 87,9СаН 11 ВгйэЯВычислена %1 С 23,5; Н 3,2; 1 ч 6,9; В 7,8, 30 При реакции диметилциандитиоимидокарбонатас 2. (2. аминоэтил) - тиометил - 3. бромпири.дином, проводимой как описано в примере 3 (б), получают целевое соединение (1,1 г); т. пл, 118 - 119 С.35 Найдено,%: С 40,0; Н 3,8; 1 ч 15,9; Вг 29,5;8 1 1,9С 1 а Нэо 1 ч 6 Вгз ВгВычислено,%: С 39,7, Н 3,7; 1 ч 15,4, Вг 29,4;8 11,8.40П р и м е р 6, Получение М, 1 ч - бис - 2- (2.У 1пиридилметилтио) - зтил - й- циангуанидина,При реакции 2 . (2. иминоэтил) - тиометил- пиридина с диметилциандитиоимидокарбонатом,45 проводимой как описано в примере 3 (б), получаютцелевое соединение, т.пл. 78 - 80 С.Найдено,%: С 56,2; Н 5,7; К 21,9; 816,5С 1 а Нээ 1 Ч 632Вычислено,%: С 55,9 Н 5,7; 1 ч 21,7; Б 16,6.0 П р и м е р 7, Получение М, й - бис - 2- (2./тиазолилметилтио) - зтил - Й - циангуанидина.Раствор 2 - (2 - аминозтил) - тиометилтиазола (1,7 г) и диметилциа 1 щитиоимидокарбоната (0,68 г) в пиридине (10 мл) нагревают на водя.15 ной бане б ч, затем кипятят с обратным холодильником также 6 ч. После добавления амина (0,3 г)нагревают с обратным холодильником еще бч.После концентрирования и хроматографическойочистки на колонке с силикагелем получают целе.60 вое соединение (0,25 г), т.пл, 66 - 68 С,567405 Составитель А, ОрловТехрсд М, Левицкая Корректор Н. Эолотовская Редактор В. Мирзаджанова Заказ 1775/692 Тираж 553 Подписное БНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж - 35, Раушская наб., д. 4/5Филиал ППП "Патент", г, Ужгород, ул. Проектная, 4 Найдено,%: С 42,0; Н 4,6; й 21,0С 14 Н 1 ай 654Вычислено,%: С 42,2; Н 4,6; й 21,1.П р и м е р 8, Получение й . бензолсульфонилй,й- бис-1(4- метил 5. имидазолил) . 5метилтио - этил . гуанидина.Смесь 4 . метил - 5 - (2 . аминоэтил)тиометил - имидазола (4,7 г) и й - бензолсуль.фонилбисдиметилтиоимидокарбоната (3,6 г) нагревают при 140 - 150 С 1 ч. Полученный продукт 10хроматографируют на колонке с силикагелем иэлюируют смесью этилацетата и этанола (3:2). По.лучают стекловиднлый продукт (5,5 г), содержащийнебольшое количествоэтанола.Найдено,%: С 49,6; Н 5,8; 513,3 5Сг 5 Нг 9 й 70 г 83 +1% этанолаВычислено,%: С 49,7; Н 5,8; Я 18,7.П р и м е р 9. Реакцией смеси 3 - 2аминоэтил) - тиометил.- изотиазола и диметилциандитиоимидокарбоната в условиях аналогичных 31примеру 3 (б) получают й - циан - й, й- бис 2- (3. изотиазолилметилтио) - этил - гуанидин.При реакции следующих соединений:3 - (2 - аминоэтил) - тиометил - изоксазола;2 . (2 - аминоэтил) - тиометил . 1, 2, 4 - Итриазола;2 - (2 - аминоэтил) - тиометил . 5 . амино .1, 3,4- тиадиазола и2(2- аминоэтил) - тиометил - 3. оксипири.дина аналогичным способом с диметилциандитио- жимидокарбонатом получают соответственно еле.дующие продукты:й - циан - й, й- бис - 2 . (3 изоксазолилметилтио) - этил - гуанидин;й - циан - й, й- бис - 2 - (3 . 1, 2, 4 - 35триазолилметилтио) - этил - гуанидин;й. циан. й, й" - бис 2- (6 - амино - 2 - 1,3, 4 тиаинэолил) метилтио атилгуаниоин;й. циан. й, й- бис - 12- (3. окси пиридил) . метилтио - этил- гуанидин, 40П р и м е р 10, При реакции 2 (3 - аминопро.пил) . оксазола и диметилциандитиоимидокарбоната в условиях примера 3 (б) получают й . цианууй, й - бис - 3. (2- оксазолил) - тиопропил.гуанидин,45П р и м е р 11. При реакции 4 . 2 . (2 аминоэтил) . тиоэтил - имидазола и диметилциандитиоимидокарбоната в условиях примера 3 (б) получают й - циан - й ,й - биг -2 - 2 . (4 . имидазолил) - этил - тиоэтил. гуанидин.П р и м е р 12. В условиях примера 1 с применением в качестве исходных продуктов серо- углерода и 3 (2 . аминоэтил) - тиометил изоксазола или 2- (2. аминоэтил) - тиометил . 3.оксипиридина получают й, й - бис. 2- (3- изоксаэолилметилтио) - этил . тиомочевину или й, й- бис .2 - (3 - окси - 2 . пиридил)- метилтио . этил - тиомочевину.гле У е р 13. При реакции 4. метил - 5 - (2 . аминоэтил) . тиометил - имидазола и й - метан. сульфонилбисдиметилтиоимидокарбоната в усло. виях примера 8 получают й - метансульфонил - й й- бис - 2 - (4- метил. 5 - имидазолил)- метилтио - этила . гуанидин,чу ар мула,из обр ет е ни я Способ получения гетероциклических соедине.ний общей формулы (1)(В,йН) =С=Х,где В - группа формулы Нет -(СНг)п 12(СНг)п, Не 1 - имидазол, пиридин,тиазол, изотиазол, оксазол, изооксазол, триазол илитиадиазол, возможно замещенный алкилом С - С 4,гидроксилом, галоидом или аминогруппой;2 - сера или метилен;гп - О, 1 или 2;и - 2 или Зприусловии,что пз+и - Зили 4:; Х - сера, кислород или группа йУ, где У - диан или ЯОг Вг, где Вг - алкил С, - С 4 или фенил;отличающийся тем, что соединение об 1 цей формулы (1) Е= С= Х,где Е - сера, группа (АЯ)г, А - алкил С, - С 4,или (имидазолил) г; подвергают взаимодействию самином общей формулы (11)В 1 йНггде В, имеет указанные значения, при 20 - 160 С, Источники информации, принятые во внимание при экспертизе: 1, НоиЬеп в 1/еу 1. Метподеп с 1 ег огдапвсЬепСЬепзе. - Сз, ТЬегпе Чег 1 ад. Ятцтдагт, Вапс 1 Х,1955, 885,