Способ получения 3-окиси-7-бром-5-(о, м, п-хлор)фенил-1, 2 дигидро-3н-1, 4-бенздиазепин-2-она и 3-окси-3-метил-7-бром-5 (о, м, п-хлор)фенил-1, 2-дигидро-зн-1, 4-бенздиазепин-2-она

Союз Советских Социалистических Республик(45) Дата опубликования описания 07.12.81 53) УДК 56.8,093по делам изобретении и открытий(71) Заявители ико-химический инс и Институт микр ит би аннабЯ 2. 4) С ФЕ ИОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3ИЛ,2-Д И Г ИД РОНО КС И-М ЕТИЛ-БР-О КСИ-БРОМ-(о,м,п-ХЛ ,4-БЕ НЗД ИАЗ ЕП И Н-0 НАОМ-(о,м,п-ХЛО Р) ф ЕН ИЛЕ НЗД ИАЗ Е П И Н-0 НА мл жидкой(КН 4 СаСО Глюко25и выращив28 С в течмое пробиманера озп рН 68 - 7 ают на качалке (220 ение двух суток. Зат рок переносят в 20 бъемом 750 мл с 10 0 следующего состав об/мин) прием содержиколб Эрлен 0 мл средыа, вес. %: Изобретение относится к химии гетеро- циклических соединений, а именно к способам синтеза З-оксипроизводных, которые могут быть использованы как промежуточные продукты для получения более эффективных и менее токсичных бенздиазепинов, а также ввиду их психофармакологнческого действия сами применяться как транквилизаторы и могут найти применение для микробиологической очистки сточных вод.Предложенный способ новый, в патентной и научно-технической литературе не описан.Целью изобретения является получение 3-окси-бром- (о, м, п.-хлор) фенил - 1,2,-дигидро-ЗН,4 -бенздиазепин-она и 3-окси- метил-бром-(о, м, и-хлор) фенил - 1,2-дигидро-ЗН,4-бенздиазепин-она.Эта цель достигается тем, что штамм Ягер 1 очег 11 с 1111 цтп с 1 патпопецтп, ВКМ Аили штамм Ягер 1 отпусез ыг 1 йз, ВКМ Акультивируют в питательной среде, содержащей (в 1 г/100 мл воды) кукурузный экстракт 1,0, глюкозу 0,5, 1 чаС 1 0,5, (ЯН 4) 504 0,3, СаСОз 0,5, крахмал 1,5, при рН 6,8 - 7,0, затем вносят 3 - 12 мг/100 мл среды 7-бром- (о-хлор) фенил,2-дигидро- ЗН,4-бенздиазепин-она инкубируют в течение 2 - 5 сут. при температуре 28 С и скорости вращения качалки 220 об/мин, далее целевой продукт выделяют путем экстракции органическим растворителем и очищают перекристаллизацией из спирта или колоночной хроматографией на окиси алюминия с использованием в качестве элюирующего раствора смеси метанол или этанол с уксусной кислотой, взятых в соотношении 250: 1. При этом в качестве органического растворителя используют хлороформ, этилацетат, петролейный эфир или смесь дихлорэтана и этилацетата.П р и м е р 1. 2-х недельную культуру Ягер 1 отпусез игЫ 1 з, ВКМ Ас агаризованной среды следующего состава, вес. %:Овсяные хлопья (Геркулес) 2 Дрожжевой экстракт 0,25 Агар 2 переносят в 20 пробирок с 10среды следующего состава, вес.Крахмал 0,75 Кукурузный экстракт3Кукурузный экстракт 1 Глюкоза 0,5 1 ч аС 1 0,5 (МН 4) 504 0,3 СаСОз 0,5 Крахмал 1,5 и культивируют в тех же условиях 24 ч. После чего в колбы вносят по 10 мг 7-бром-(о-хлор) фенил - 1,2-дигидро - ЗН,4-бенздиазепин-она в диметилсульфоксиде. Через 3 сут. содержимое колб экстрагируют хлороформом. Хлороформенный слой отделяют и экстракт выпаривают досуха при пониженном давлении. Получают 180 мг твердого остатка.Выделение 3-оксипроизводного 1,4-бенздиазепин-она осуществляют либо перекристаллизацией из спирта либо на колонке с нейтральной (рН 7,0) окисью алюминия с содержанием воды 6 о ; 7-бром- (о-хлор) фенил,2-дигидро - ЗН,4-бенздиазепин- он элюируют смесью хлороформ: ацетон: : спирт (17: 2: 1), а 3-оксипроизводное - смесью метанол либо этанол: уксусная кислота (250: 1), Согласно данным УФ-спектроскопии подобный способ позволяет выделить 90 - 100 о/о нетрансформированного 1,4- бенздиазепина и 60/, образовавшегося целевого продукта.Выход 3-окси-бром- (о-хлор) фенил,2- дигидро-ЗН,4-бенздиазепина - 31 %, Температура плавления 160 в 1 С.В ИК-спектре наблюдаются валентные колебания свободной и ассоциированной гидроксильной группы в области 3600 - 3480 см в , полосы свободной и ассоциированной - К - Н при 3330 в 31 см в , Наблюдается интенсивная полоса валентных колебаний карбональной группы при 1692 см в , менее интенсивной в С=И связи при 1610 см в . УФ-спектр соединения характеризуется наличием полосы поглощения сх,о. 230 - 231 нм.Масс-спектр подтвердил предполагаемый молекулярный вес соединения - 365.Найдено, /о, С 49,35; Н 2,56; Х 7,70, Вычислено, /о: С 49,27; Н 2,76; 1 ч 7,66.Кроме того, сравнение продукта микробиологического синтеза с 3-окси-бром- (о-хлор) фенил,2 - дигидро-ЗН,4-бенздиазепин-оном, полученным химическим способом 1 методом ТСХ в раличных системах растворителей, показало полную идентичность продуктов.Подобным образом получены 3-окси- бром- (м-хлор) фенил - 1,2-дигидро-ЗН,4- бенздиазепин-он. Выход: 26 о/о. Точка плавления 193 - 194 С.Мол, вес 365 (по данным масс-спектров).Найдено, %: С 49,42; Н 2,31; И 7,56.Вычислено,; С 49,27; Н 2,76; И 7,66.3 - окси-метил-бром- (р-хлор) фенил,2-дигидро-ЗН,4-бенздиазепин-он. Выход 26%. Точка плавления 205 - 206 С.Мол, вес 365 (по данным масс-спектров).-5 10 15 20 25 Зо 35 40 45 50 55 00 65 Найдено, /,: С 49,32; Н 2,41; М 7,80.Вычислено, о/о. С 49,27; Н 2,76; Х 7,66 3-окси - 3-метил-бром-(о-хлор) фенил,2-дигидро-ЗН,4-бенздиазепин-он. Выход 28/о, 1 очка плавления 246 в 2 С.Мол. вес 379 (по данным масс-спектров).Найдено, /,: С 50,23; Н 3,31; М 7,18.Вычислено,: С 50,50; Н 3,42; М 7,37.В ЯМР-спектре наблюдается в области 1,62 м, д. резонансный сигнал СНз - протонов в диметилсульфоксиде.3-окси-метил - 7-бром- (м-хлор) фенил,2-дигидро-ЗН,4-бенздиазепин-он. Выход 21% (масло)Мол. вес 379 (по данным масс-спектров), Найдено, /о. С 50,12; Н 3,14; Х 7,19.Вычислено, %: С 50,50; Н 3,42;. И 7,37.3-окси-метил - 7-бром-(р-хлор) фенил,2-дигидро-ЗН,4-бенздиазепин-он, Выход 20% (масло)Мол, вес 379 (по данным масс-спектров).Найдено, о/о. С 50,21; Н 3,11; И 7,06.Вычислено, /,: С 50,50; Н 3,42; 1 ч 7,37.П р и м е р 2. Трансформируют замещенные 1,4-бенздиазепин-онов. Выделение 3- окси- бром- (о, м, и-хлор) фенил - 1,2-дигидро-ЗН,4-бенздиазепин-онов и 3-окси-метил- бром-(о, м, и-хлор) фенил - 1,2- дигидро-ЗН,4-бенздиазепин-онов проводят по методике примера 1 с применением того же состава среды со штаммом Ягер 1 оег 11 с 1111 цт с 1 патопецш, ВКМА. Выходы целевых продуктов составляют 28 - 16%.Предлагаемый способ синтеза вышеуказанных соединений может быть легко осуществлен в промышленном масштабе. 3-Оксипроизводные, синтезированные по данному способу, обладают выраженной транквилизирующей, седативными и противосудорожными видами действия, а также могут быть использованы как промежуточные продукты для получения других бенздиазепинов и для микробиологической очистки сточных вод.Формула изобретения1. Способ получения 3-окси-бром- (о, м, и-хлор) фенил - 1,2 - дигидро - ЗН - 1,4- бенздиазепин-она и 3-окси-метил-бром- (о, м, и-хлор) фенил,2 - дигидро - ЗН,4- бенздиазепин-она, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что штамм Ягер 1 очег 11 с 1111 цт с 1 пагпопецгп ВКМАили штамм 5 геротусез ч 1 г 1 йз ВКМ Акультивируют в питательной среде, содержащей (в г/100 мл воды) кукурузный экстракт 1,0, глюкозу 0,5, 1 чаС 1 0,5, (ХН 4)з 504 0,3, СаСОз 0,5, крахмал 1,5, при рН 6,8 - 7,0, затем вносят 3 - 12 мг/100 мл среды 7-бром-(о, л, и-хлор) фенил,2-дигидро-ЗН,4 - бенздиазепин- она, инкубируют в течение 2 - 5 сут. при температуре 28 С и скорости вращения качалки 220 об/мин, далее целевой продукт выделяют путем экстракции органическим растворителем и очищают перекристалли887625 Составитель С. МалютинаРедактор Л. Гольдина Текред А. Камышниковг Корректор Е. Осипова Заказ 2514/15 Изд. М 644 Тираж 530 Подписное НПО Поиск Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д, 4/5 Типография, пр, Сапунова, 2 зацией из спирта или колоночной хроматографией на окиси алюминия с использованием в качестве элюирующего раствора смеси метанол пли этанол с уксусной кислотой, взятых в соотношении 250: 1. 2. Способ по п, 1, отлич а ющий сятем, что в качестве органического растворителя используют хлороформ, этилацетат, петролейный эфир или смесь дихлорэтана 5 и этилацетата.