Способ получения замещенных дибензоциклогептенов

О П 111 495823 Йоюз Советских Социалистических Республик(33) США Государственный комитет Сонета Министров СССР ро делам изобретений(088.8) бликовано 12.75, Бюллетень Леия описания 21,06.76 ткрьт Дата опублпко 2) Авторы изобретени Иностранцылихан и Джеффри Найделсов США иллиа) Згявител Иностранная фирма Сандос АГ (Швейцария) ОСОБ ПОЛУЧЕН ИЯ ЗАМЕЩЕН НЫХДИБЕНЗОЦИ КЛОГЕПТЕНОВ 54 получеенов, в 10,11-ди- иклогепкой акименение гических чение 10-диал- дибензо-(а,с- фармакологичеют сведения оциклогептерН,СН Я 15 где К 1 - водождый с 1 - 3К, - водород,дыйс 1 - Заифтор метил; од, алкил или алкоксил - томами углерода, или фтор алкил или алкоксил - каж омами углерода, фтор ил Изобретение относится к способу ния замещенных дибензоциклогепт частности 10- (2-диалкиламиноэтил)- гидро-метиленН-дибензо- (а,с - ц тенов, которые обладают биологичес тивностью и могут поэтому найти пр в медицине в качестве фармаколо препаратов.В литературе описано полу киламинометил-метиленНциклогептенов обладающихской активностью.Однако в литературе отсутству о получении замещенных дибенз нов общей формулы 1 К, и Й 4 - алкил с 1 - 3 атомами углерода,которые отличаются от известных тем, что имеют в 10-положении 10-диалкилампноэтплгруппу и в положениях 10,11 полностью гид рпрованы, что повышает их биологическуюактивность и тем самым придает указанным соединениям более ценные свойства.Описывают способ получения замещенныхдибензоциклогептенов общей формулы 1 или О их солей, заключающийся в том, что соединения общей формулы 11 где К К, Кз и К, имеют указанные выше значения, подвергают дегидратации известными способамп.5 Отщепление воды целесообразно осуществлять с применением отщепляющего воду средства, например разбавленной пли концеп.трпрованной минеральной кислоты, такой каксерп ая цлц соляная, причет предпочтительной вляется 1-5 Ч Н ЯО; при этом лучПс цс црц.снять азотной кислоты. Для отщеплеция Воды применимы также йод, фосфороксцхлорц;. хлористый тиоцил, хлорцстые алкцл- пли 5 2 РГСУЛЬфОЦПЛ.1, таКИС К тк Х.ОРтСть МЕансульфопцл цлц бецзосульфонцл, или же твердая неорганическая кпслота цлп кислота ЛЬОИС 2, ТтнаЯ КВК ОИСУЛ 1 фаТ КВЛИЯ, ООРН 251 кислота, окись аломццтя цли двуок;сь крем О нця. При применении фосфороксцхлорида, ХЛОРИСТОГО ТОЦИЛа ИЛИ ХЛОРИСТОГО 2 ЛктЛ- нлц арилсульфоцила реакцию взаимочействгя проводят предпочтительно в прцсутствш связывающего кислоту средства, например 15 низшего третичного алкиламина, такого как трцэтцла;тцц При примсиетти Одного тзотщепляющцх вод, средств или же твердой НЕОРГ 2 ПНЧЕСКОЙ КЦСОТЫ И,тп КИС ЧОТЫ ЛЬЮИС 2 чеакци 0 взаимОдейстВия предпочтцтелэО 20 ОСущсетв,явт В ПНЕртГОМ ОрГацИЧЕСКОт раС- творПеле, например углеводороде -- бензолс цлц толуоле, Реакцию целесообразно проводить прц температурах от 50 С до температуры кипения реакционной смеси, предпочти тельно при кипении, Продолжительность взаимодействия 1 - -24 ч, предпочтительно 1- - 4 ч.ЦЕЛЕВОЙ ПРОДКТ ВЫДСЛЦОТ ИЗВЕСТНЬМ С 1 тосо ом в свободном гцдс цли в впдс соли - З 0 Х 0)ГПДат. СулЬфаТа, фОСфаТа, С КЦИНВТа, бепзолсл с.;Оцата цли хагеата, а также в виде цзохерОВ, которые разделяют известными МЕТОДаМИ На ОнттЧЕСКЦ аКтИВЦЫЕ аитИГОДЫ,Пример 1. 2-(т-(2-тцтметцсамицоэтцл)-3- 35 оксцфецэтп-У-метилбензамид.ОснащенцыЙ мешалкоЙ, капел.НОЙКОЙ, обратцыт холодильником и газовп скной трубкой, реатктионны сосуд выдерживают в атмосфере азота, загружая при ком натцой температуре 40,4 г (0,28 моль)ил-Л-метилоензамцда, а так 5 ке 250водного тстрагидрофупана. Затем сосуд ОХЛажД 210 Т На ЛЕДЯНОЙ ОаНЕ ДО ВНУтРЕННЕй температуры 5 С, Размешивание прекращают, 45 добавляют по каплям 360 мл 1,6 М н-литийбутила (0,616 моль) в гексане в течение 1 ч, поддерживая температуру ниже 8 С, Получепнуо при этом красную дилитиевуо соль еще в течение 1 ч размешиваот при 5 С, по сле чего реакционный сосуд погружают в ванну из сухого льда-ацетона, охлаждая до внутренней температуры - 30 С, В охлажденную реакццошую смесь по каплям добавляют в течение 45 мин раствор 49,7 г 55 (0,28 моль) 3-диметиламинопропиофенона в 140 мл безводного тетрагидрофураца, поддерживая температуру в диапазоне от - 30 до - -20 С. Полученную реакционную смесь в течение 1 ч перемешивают при - 25 аС, затем О 0 температуре дают в течение 1 ч подняться до - 10"С, после чего исходную смесь обрабатывают 200 мл насыщенного водного раствора хлористого аммония, поддерживая температуру ниже 0 С. Образовавшийся при этом б 5 ВЕРДЫ ИОпт: т Оа;Ц. ттчтонтьВЦстт, ттЦаТСЛЬно ромыпаот ВО:Ой ц 1. тц 1,.,1,.1:зм 0 цз х.0 рис;О.о мстцлсца и;:сстого эфира (1/1), поЛуяая 2- 1- 2-;ПМЕПЛНМИПОЭтцЛ) -,6 т - ОКСИт.1 снэтиг -Л-. с".Плбсцзамцд и т. тл, 139,5 140,5"С.р имер 2. 3-(2-ДихстцламиОэтил)-3,4 л,. С;.ро.3-фепистзокм:тарцц.В оснцценцую мс:цчлкт;т, обратны."т холодцльццком и впускным газопроводом колбу ватмосфере азот з обавляют прц комнатнойтс.шсратурс 16,3 г (0,05 моль) 2- тч- (2-дцмстц,амцноэтил) - з-оксцфепэтцл - Л - ме Илбснзамцда, а также 170 мл о-дцхлорбензола.Затем реак;ноцную смесь перемешивают и Втечегце 18 ч разогвевают до температуры килены Избытотцьц о-дихлорбе ".зол оггоняютВ ВЯКт 1 МС, П 0.1, ЧЕНОЕ Маслто ПсрЕКрцста.т,.цзояызают цз прос 10 го эфцта, получ 25 3-(2-димстцламинозтцл) -3,4-дцгидро -3 - фени,шзоку:арПн с т, пл. 95,0 - -95,5 С.Р и м е Р 3, 10- (2-ДцметилатПцоэтЛ) -10,т-дцгцдр 0.5-,тметц, сн - 5- - дцбецзо (,1,1,клогептен,2) л.торгцдра 2-т-(2-дтхСтцламиноэтц;) -фсцэтц: .бтснзо:ной к.слоты.Раствор 14,75 г (0,05 моль) 3- (2-диметил:. мццоэтил) -3,4 - дигидро-фепцлцзокумаринаВ 150 мл этанола, содсркащийг 10%-Ногопалл:"дця на угле, прц 3,5 кгтсм и комнатнойтемпературе п дрируют до поглощения 1 экв.Водо 10:2. Смесь затем фц;ьтруют и упдривают, получая хлоргидрат 2- - (2-диметиламиноэтил -фенилэтил -бснзойпой кислоты ст 52 154 Сб) 10- (2-Диметиламиноэт 5 г) -10,11 - дигидроН-дибензо (а,д) циклогептен - 5 - он - хлорп драт.Смесь цз 14,75 г (0,05 моль) хлоргидрат2- з- (2-дцметиламиноэтил) -фепэтил - оензойной кислоты в течение 6 ч разогревают до110 С, после чего смеси дают охладиться докомнатной температуры и затем, размешивая,выливают на размельчснцый лед. Полученный раствор подщелачивают при охлаждениильдом КОН, затем экстрагируют хлористымметцленом, Фазу хлористого метилена промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме, Остаток растворяют в изопропацоле, обрабатываяего затем газообразным хлористым Водородом, Осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из изопропапола, получают 10(2-диметиламипоэтил) -10,11-дигидро Н - дибензо (а,д) циклогептен - 5 - он - хлоргидрат ст, пл, 188 - 190 С,Тех яе способом, цо приметгяя 1 экв, двуххлористого железа з место полифосфорнойкислоты, получают этот же продукт.,-.Палогнчным способо:т по.т; чают тот жепродукт, исходя из двуххлористого железа ихлорида 2-Р - (2 - диметиламиноэтил) - фенэтил-бензойной кислоты,Аналогично, но применяя 16,3 г этиловогосложного эфира 2-а-(2-дцметисахиноэтил) 49582310 55 фецэтил -бецзойной кислоты вместо 14,75 г хлоргидрата 2- - (2-диметиламиноэтил) -фенэтил-бепзойной кислоты, получают тот же продукт.в) 10-(2-Диметиламиноэтил) - 10,11 - дпгидро-метил-1-дибензо (а,и) циклогептен-ол.Раствор 19,4 г (0,07 моль) 10-(2-дцметиламицоэтил) -10,11 - дигцдро -5 Н - дибепзо(а 4) ццклогептен-она в 200 мл диэтцлового эфира ВыдержиВЯ 10 т В атмосфере азота и Охлаждают,до - 5 С. В полученпый раствор затем по каплям добавляют О мл 1,5 н. Литцйметила (0,105 моль) в диэтиловом эфире, перемешивая и поддерживая температуру ниже 0 С. Через 15 мин после окончания добавления реакцию взаимодействия прекращают добавлением 50 мл насыщенного раствора хлористого аммония. Органический слой отделяют, экстрагируют насыщенным раствором хлористого натрия, высушивают над безводным сульфатом магния и упаривают. Кристаллический остаток перекристаллизовыва 1 от из хлористого метилена/метанола (1/1); получают 10-(2-диметиламиноэтил) - 10,11-дигг 1 дро-метил - 5 Н - дибензо (аА) циклогептен - 5- ол, т, пл, 161,5 - 162 С,Аналогично приведенному выше способу, но с применением соответствующего количества хлористого метилена вместо литийметила при комнатной температуре, а не при 0 С, и продолжительности реакции 3 ч, а не 15 мин, получают тот же продукт.г) 10- (2-Диметцламцноэтил) - 10,11 - дигидро-метиленН-"ибензо (и,ф циклогептен.Смесь 8 г (0,027 моль) 10-(2-диметиламиноэтил)-10,11 - дигидро-метил - 5 Н - дибензо (а,сУ)циклогептен-ола и 250 мл 2 М НБО 4 в течение 2 ч разогревают в ледяной ванне, после чего добавлением твердой КОН подщелачив ают. 3 атем экстр агируют хлористым метиленом, экстракт хлористого метиленя промыва 1 от водой, высушивают над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Маслянистый остаток перегоняют при 140 С (0,5 мм рт. ст.), образовавшийся при этом дистиллят растворяют в этаноле и обрабатывают малеиповой кислотой, Полученный осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из диэтилового эфира/этанола (1/1), получают 10- (2-диметиламиноэтил) -10, 11-дигидро- метилен - 5 Н - дибензо (а,11) циклогептен в виде соли малеиновой кислоты, т. пл, 171 - 172 С.Аналогично приведенному выше способу и с применением соответствующего ко,личества двуххлористого железа вместо серной кислоты получают тот же продукт.П р и м е р 4. 2-(Р - (2 - Диметиламиноэтил)- фенэтил-бензойная кислота.В хорошо размешиваемую взвесь 45 г порошкообразного цинка, 90 мл концентрированной гидроокиси аммония, 45 мл воды и 2 мл сульфата меди выдерживают при 80 С, затем добавляют 14,75 г (0,05 моль) 3-(2-диметиламиноэтил) -3,4-дигидро - 3- фенилизокуд 15 20 25 30 35 40 45 50 марина В 50 мл этяноля в те 1 е 11 це прцолцзительно получаса. Образовавшуюся смесь заполчаса разогревают до 85 С, од 11 оврсменномедленно вводя поток аммиачного газа.Смесь отфильтровывают в горячем виде,твердые вещества т 1 цательцо промывают100 мл горячей г, дроокцси аммония. Фильтра.ы сосд 1 Н 51 ют, охлаждают и осторожнопо;1 к:,сл 5110 конце 1 т 11 НРОВанной соляной кислотоц; получают 2-Р-(2-дцметиламцноэтил)фс.атил-бензо 111-:у 1 О кислоту, хлоргидрат которой главцтся прц 152 в 1 С.П р ц м с р 5. Этиловый сложный эфир 2-(р(2 -д 11 метпламцноэтцл) - фенэтцл - бензойнойк .слоты.Раст;ор 2:,7 г (0,1 моль) 2-Д-(2-дцметиламг 1 ноэт 11 л) -фензтцл - бензойной кислоты в200 мл этяноля насыщают газообразным хлор;1 сть;и водороде;, образовавшуюся смесь втечение 18 ч разогревают с обратным холодильником. Ряствд 1 зцтель удаляот В Вакууме,остаток распределяот между простым эфи;м2 н. гцдроокцсью цятрц 51. Эфирныйэкстракт высушивают и упарцвают в вакууме. получают этиловый с,1 ожный эфир 2-(Р(2 -дпметилямццоэтцл) - фенэтил - бензойнойки "лоты,1 ример 6. 10-(2-Дцметцламиноэтил)-10,11-дгидро-метиленН - дцбензо(а,д) - цикл огсптен.В смесь 5 г 10- (2-диметцламцноэтцл) 10,11 дцгцдро-метцленН - дибензо(а,) циклогептенмялеата в 150 м,. хлористого метилена добавляют 50 мл 2 ц. Тц;,роокиси натрия. Смесьвзбалтывают, хлорцстый метцлвн высушивают, отфильтровывают и упарцвают в вакууме, получают 10- (2-дцметцламиноэтцл) -10,11-дцп 1 дро-метцленН - дибензо (а,сУ) циклогептен,П р и м е р 7. Аналогично получают следующие соединенияа) 10- (2- диметцламиноэтил) - 10,11 - дш цдро,7-дифтор- метиленН - дибензо(а,1/)ццклогептенмалеат;б) 10- (2-диметцламцноэтцл) - 10,11 - дигцдрофтор-метплен - 5 Н - дибензо(аА) циклогептенмялеат, т. пл. 148,5 (до 149,5 С);в) 10-(2-диэтцламцноэтил)10,11-дигцдро - 5 метцлецН-дибензо (а,д) ццклогептен. Предмет изобретения Способ получения замещенных дибензоциклогептенов общей формулы 1 где К - водород, алкил или алкоксил - аждый с 1 - 3 атомами углерода, цли фтор; Я, - водород, алкил цли алкоксил - каж