Способ получения 2-замещенных 5-сульфамоилбензойных кислот
Похожие патенты | МПК / Метки | Текст | Заявка | Код ссылки
Номер патента: 484686
Автор: Джеральд
Текст
(11) 484686 Союз СоветскихСоциалистическихРеспублик ополнительный к пат. Государственный комитет Совете Министров СССР ов делам иэооретений и открытий(45) Дата опубликования описа Иностранецд фаган Холланд (США)(72) Автор изобрете Иностранная фирмаЗаявите 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-ЗАМЕШЕННЫХ 5-СУЛЬфАМОИЛБЕНЗОЙНЫХ КИСЛОТ Изобретение относчения не описанных в шенных 5-сульфамоилб общей формулы Ту - амино-, моно- или динизшая алкиламино-, пиперпдино-, моно или динизшаяалкилпиперидиногруппа;если А - водород или низший алкил, тоВ - низший алкил или циклоалкил с 5-8углеродными атомами; при этом А и Ввместе с атомвм азота, к которому ониприсоединены, могут образовывать гетероциклическое кольцо, например морфолин,тиоморфолин, пиперазинил, гексаметиленимин, гептаметиленимин, октаметиленимин, З-авабицикло-(3,2,2) -нонанил,тетрагидропиридил или моно- и дизамещенные производные этих гетероциклических колец; причем заместителями могутбыть алкил, . алкилокси или алкилоксиалкил с 1-4 атомами углерода в каждойалкильной группе, окси, хлор, бром, трифторметил, фенил, толил, бензил, бензил- О окси, хлорметил или оксиметил; или гетероциклическое кольцо может представлятьсобой неэамешенный, моно- или дизамещенный пиперидин, причем заместителямимогут быть алкил, алкилокси или алкил оксиалкил с 1-4 атомами углерода в кажся к способу полуитературе 2-эамензойных кислот,АМсоли, где лоалкил с зил., илиВ радик одород, низший алкил, цикуглеродными атомами, бен 5-8 фенил"где И, = 0-3; Вий -вод хлор бром ал1-4 атомамиифторметил, фенил,уппа; ил или алкоксигрупп углерода, карбокси-, тбенэил или бензилоксигО, 5 г 2-Хлор-(4-карбоксибутил)-сульфамоилбензойной кислоты нагреваютс обратным холодильником в течение 2 чс 10 мл тионилхлорида, затем выпаривают,досуха и получают 2-хлор-(4-хлорфор- бмилбутилсульфамоил)-бензойную кислоту,0,4 г этой кислоты перемешивают прикомнатной температуре в течение ф.15 минс 10 мл ацетона и 2 мл воды, Прозрачныйраствор выпаривают досуха, Остаток растворяют в горячем метаноле и при добавлении смеси эфир-гексан получают 2-оксопиперидинсульфонильный продукт с т. пл.207,5-209 С,Найдено, %; С 45,30; Н 3,83;И 4,35.С Н О 5 Й 5 С 1 (мол. вес, 316,75).12 12 5Вычислено, %. С 45,36; Н 3:,61И 4,41,П р и м е р 21, 2-Хлор-(4-оксим етилпипериди псу льфонил) -бензои ная кислота,5,0 г 2-хлор-хлорсульфонилбензой- .ной кислоты добавляют к раствору 6,9 г-пиперидинкарбонила в 40 мл метиленхлорида. Раствор нагревают с обратным холодилышком в течение 2 ч, охлаждают докомнатной температуры и перемешиваютв течение ночи, Раствор выпаривают досуха, смолистый остаток растворяют в1 н, растворе едкого натра л сделочнойраствор дважды экстрагйруют эфиром,Водный раствор подкисляют концентрированной соляной кислотой и выпавший осадок отделяют фильтрованием. Перекристаллизация из этплацетата дает кристаллыс т, пл. 185-187 С,Таким же способом получают из соответствуюших пиперидилкарби нолов следуюшие продукты:2-Хлор-( 2-оксим етилпиперидинсульфонил)-бензойную кислоту с т. пл, 136138 С.2-хлор-(3-оксиметилпиперидинсуль 45фонил)-бензойную кислоту с т. пл. 191 193 С.П р и м е р 22, 2 Хлор-(4-хлорметилпиперидинсульфонил) -бензойная кислота. 505,0 г 2-хлор-(4-оксиметилпиперидинсульфонил)-бензойной кислоты нагреваютс обратным холодильником в течение ночис 50 мл тионилхлорида. После выпариваниидосуха остаток растворяют в 70 мл ацето- ббна, добавляют 30 мл воды и смеси даютстоять при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Затем раствор фильтруют и выпаривают до половины объема, После добЬвления 20 мл воды выпадает масло, которое 60 кристаллизуется при перемешивании. Перекристаллизация из смеси ацетон:бензол даоет продукт с,т, пл. 175-177 С.Найдено, %: С 44,85; Н 4,62;И 3,82.С Н О Я С 1, (мол, вес. 352,23).Вычислено, %; С 44,33; Н 4,29;Я 3,98.Таким же способом из продуктов предыдущего примера получают следующие хлорметильные соединения;2-Хлор-( 2-хлорметилпиперидинсульфонил)-бензойную кислоту с т, пл. 134136 С,2-Хлор-(3-хлорметилпиперидинсульфонил)-бензойную кислоту с т, пл, 190192 С.П р и м е р 23, 2-Хлор-(1,2,5,6-тетрагидропиридилсульфонил)-бензойнаякислота,2 5,5 г 2-хлор-хлорсульфэнплбензойной кислоты малыми порциями добавляютв течение 5 мпн прп охлаждении к раствору 1,2,5,6-тетрагпдропиридпна (25 г)в 200 мл воды. После перемешивания прикомнатной температуре в течение 0,5 чреакционную смесь подкисляют концентрированной соляной кислотой, Кристаллический осадок отфильтровывают и растворяют в 75 мл метиленхлорпда и 10 мл эфи-,ра, После выпаривания до 50 мл добавляют до мутности гексан и получают кристаллы с т, пл, 180-182 С,о2-Хлор-(3,4-диб ром пи периди нсульфонил)-бензойная кислота,2,0 г 2-хлор( 1,2,5,6-тетрагидропиперидилсульфонил)-бензойной кислотырастворяют в 25 мл горячей уксуснойкислоты, По каплям добавляют 3,0 млброма при нагревании раствора в уксусной кислоте в течение 2 ч при 100 С.оРаствор выпаривают досуха в вакууме,Остаток растворяют в 20 мл 1 н, едкогонатра, затем подкисляют концентрированной соляной кислотой. Выпавший смолисть )стый осадок растворяют в эфире, которыйзатем промывают водой. Продукт кристаллизуют при замене бензолом на паровойбане, Перекристаллизация из смеси ацетон-бензол дает очищенный продукт с т,пл. 176-178 оС,Йайдено, %: С 31,11; Н 2,64;К 3,01.С Н О й 3 Въ С (мол, вес 161,6).Вычислено, %: С 31,22; Н 2,62;И 3,03.П р и м е р 24, 2-Хлор-(3 метокси-оксипинеридинсульфонил)-бензойнаякислота, 21 48468620 2-Бром-( 3-м етиленниперттдинсультГюнил)-бензойную кислоту с т, пл. 158163 оС,П р и м е р 26. 2-Бром-тиоморфошптсульфонплбензойная кислоте,Этот продукт получают по реакции 2- бтрсгм .гстторсъ ггт,фсгнтттбдттзсгттттотт кттсттотьг 4,0 г 2-хлор-(3,4-диоксипиперидинсульфонил)-бензойной кислоты нагреваютв течение 16 ч пртт 90 С с 15. мл воды,1,0 г К аОН и 0,5 мл диметилсульфата.Диметилсульфат и ЙаОН добавляют в те- бчение реакции для поддержания щелочности.После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь промывают эфироми водную фазу подкисляют концентрированной соляной кислотой и декантируют. Смолу растворяют в этилацетате и хроматографируют на силикагелевой колонке. ПроГдуктовые фракции из промывки колонкиидентифицируют с помощью бумажной хроматографии при проявлении смесью этил гацетата и уксусной кислоты. После концентрации фракций из колонки получаютопродукт с т, пл. 170-174 С,Найдено, %: С 44,14; Н 4,66;тгт 3,74.С Н О Я 5 С т (мол. вес 349,8).13 16 6Вычислено, %; С 4 4,63; Н 4,6 1;6 4,04,П р и м е р 25. 2-Хлор-(4-метиленпиперидинсульфонил)-бензойная кислота.0,5 г 2-Хлор-(4-хлорметтггтпиперидинсульфонил)-бензой ной кислоты растворяют в 10 мл 5 н, едкого натра и нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем добавлягст 10 мл водыи смесь подкисляют концентрированнойсоляной кислотой, Выпавший осадокхроматографнруют на спликагелевой колонке (10 г), проявление ведут смесью 1;7бензол-гексан, содержащей. 5% уксуснойкислоты. Из первой фракции выделяют2-хлор-(4-метпленпиперипинсульфонил)- -бензойную кислоту с т, пл. 157-160 С.Найдено, %: С 49,71; Н 4,44;Й 4,28,С Н О М 5 С (мол, вес 316),. 13 14 4Вычислено, %; С 49,44; Н 4,47;М 4,44.Таким же способом из соответствующих 5-хлорлтетилттипергтдттнсульфонтглбензойных кислот получают следующие соединения;2-хлор-( 3-метиленпиперидпттсуль 50фонил)-бензойную кислоту с т. пл, 1651.71 С; с. избытком тиоморфолина в метиленхлориде.оЭтот продукт с т. пл. 195,5-197,5 Сочищают растворением в водном едком натре, кристаллизацией при подкислении щелочного раствора и перекристаллизацией изсмеси ацетон-гексан.Найдено, %: С 36,24; Н 3,49;Й 3,96.С Н О Й 5 бъ (мол. вес 366,26).11 12 4Вычислено, %: С 36,07; Н 3,30;Й 3,82,1 -Окись 2-бролг-тгголгорфолтгнсульфонилбензойной кислоты.1,8 г (5 ммоля) предыдущего продуктаокисляют обработкой 0,55 мл (5,5 ммоля)30%-ной перекиси водорода в 20 мл уксусной кислоты. Реаышоттттую смесь нагреваютна паровой бане в течение 40 мин, иохлаждают. Полученный кристаллическштпродкт в количестве 1,5 г с т. пл. 137139 С выделятс:т фильтрованием, промывают уксусной кислотой и лгетанолом.Найдено, %: С 34,59; Н 3,20;Я 3,46.С Н О Я 5 Вф (лгол. вес 382,26).11 12 5Вычислено, %. С 34,56; Н 3,16;И 3,66.П р и м е р 27. 2-Хлор-(3,5-димотгглпттпергтдттттсульфюттил) -бензоилхлорид.6,0 г 2-хлор-(3,5-диметилпиперидиттсульфотптл) -бензойттойг кислоты нагревают с обратнылт холодильником в течение2,5 ч с 50 лгл тттонилхлорттда, зателг выпаривают досуха, Остаток Гастттрают с200 мл горячей смеси бензол-гексан(1:1), фильтруют и выпаривают; получаютосухой продукт с т. пл. 164-166,5 С,тт -2-Хлор-( цис-З, 5-диметилпиперидинсульфонил)-бензоил-глттцин.2,4 г 2-Хлор-(цттс,5-дилтетнлпиперидинсульфонил)-бензоилхлорида и 525 гглицина растворяют в 30 мл воды, 30 млацетона и 14 мл 1 н. едкого натра, Послеперемешивания при комнатной температурев течение около 25 мин реакционную смесьподкисляют концентрированной солянойкислотой. Выпавшее вещество перекристаллизовывают из ацетона (25 мп) - гексана (40 ма) и получают продукт с т. пл.189,5-191,5 С.Найдено, %: С 49,55; Н 5,43;И 7,19,С Н О ЙС 1 (лтол, вес 388,8).16 21 5 2Вычислено, %: С 49,41; Н 5,44;Й 7,20.Г 1 р и м е р 28. Й -(2-хлор-(цттс,5-диметилпиперидинсульфзнттл) -бензоттл -4-ем ином ееляна я кислоте.Заказ 4TИ ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, 13035, Раущская наб., 4 Предприятие Патент, Москва, Г, Бережковская иаб., 24 231 75 г 2-хлор-(цис,5-диметилпипери 1динсульфонил)-бензоилхлорида добавляют к раствору 0 54 г 4-аминомасляной кислоты в 30 мл воды, 30 мл ацетона и 10 мл 1 кого натра, Г 1 осле перемешиваниян. едне 05 ч при комнатной температуре в течение, ч ацетон отгоняют и водный раствор подкисля-н ют концентрированной соляной кислотои. Осадок растворяют в 50 мл горячей смеси ацетона и метанола (1:1) и упаривают до 1 О половины объема, Для кристаллизации продукта добавляют гексан, т. пл. 193195 С.Найдено, %; С 51,43; Н 5,86;Я 6,47.С Н О Ц 5 С 1, (мол. вес 416,9) й18 25 5 2Вычислено, о, С 51,85; Н 6,04;р) 6,72,Предмет изобретения Способ получения 2-замешенных 5-сульфамоилбензойных кислот обшей формулы 1 где А - водород, низший алкил, циклоалкилс 5-8 углеродными атомами, бензил щифенил;В - радикал где й = 0 3;К 1 и 8 - водород, хлор, бром, алкил или алкоксигруппа с 1-4 атомами углерода, карбокси-, бензилоксигруппа, трифторметил, фенил или бензил;Ъ 4 - амино-, моно или ди-низшая алкиламино-, пиперидино-, моно- или ди-низшаяалкилпиперидиногруппа;если А водород или низший алкил, то В 4низший алкил или шгклоалкил с 5-8 углеродными атомами; при этом А и В вместес атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклическое кольцо, например морфолин, тиоморфолин, пиперазинил, гексаметиленимин, гептам етпле ними и, октам етиле ними н, 3-азабицикло-(3,2,2)-ноценил, тетрагидропиридил или моно-или дизамешенные производные этих гетероциклических колец, причемзаместителями могут быть алкил, алкилок-сигруппа пли алкилокспалкпл с 1-4 атомамп углерода в каждой алкильной группе,окспгруппа хлор, бром, трпфгорметил, фенил, толил, бензил, бензилоксигруппа,хлорметил нлп оксиметил; или гегероциклпческое кольцо может представлять собойнезамешенный илп моно- или ди замешенный пиперпдин, причем заместителями мо-.1-ут быть алкил, алкилоксигруппа или алкилоксиалкил с 1-4 атомами углерода в каждой алкильной группе, оксигруппа, хлор,бром, трифторметил, окси, фенил, топил,бензил, бензилокспгоуппа. бензилоксиметил,хлорметил или оксиметил или их амидов,низших алкиловых эфиров или солей, о тл и ч а ю ш и й с я тем, что соединениеобшей формулы 11Ас,где А и В имеют указанные значения,подвергают взаимодействию с амином формулы ( К,И-Н )40где ) и ( - одинаковые или различф Иные, означают алкил с 1-6 углероднымиатомами, а вместе образуют пиперидиновое кольцо, с последуюшимвыделением целевого продукта в сюбодном видеили в виде амида, низшего алкиловогоэфира или соли известным способом,дой алкильной группе окси, хлор, бром,трифторметил, хлорметил или оксиметил,или их амидов, низших алкиловых эфировили солей, обладающих биологической активностьюю.Известен способ получения гидразидов5-сульфамоилбенэойных кислот взаимодействием гидразина с 5-сульфамоилбензойньми кислотами,Однжо в литературе отсутствуютсведения о способе получения соединенийобщей формулы 1, которые обладают ценными свойствами и которые могут найтиприменение в медицине в качестве фармацевтических препаратов.Согласно данному изобретению описывается способ получения соединений общей формулы Т, заключающийся в том,что соединение обшей формулы П,хСооН1ргде А и В имеют укаэанные значения, подвергают взаимодействию с амином формулыйгдеи 3 - одинаковые или различныеоэначают алкил с 1-6 углеродными атомами, а вместе образуют пиперидиновое кольцо, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде амида, низшего алкилового эфира или соли "йзвестным способом.К амидам относятся как замешенные, так и неэамещенные амиды и получают их обычным методом, например обработкой соответствующего эфира сульфамоилбензойной кислоты в спирте аммиаком или смешением соответствующего сульфамоилбензоилхлорида с амином в щелочной среде и осаждением амиде минеральной кислотой,Из эфиров низших алкилов предпочтительным является этиловый эфир. Кроме того, можно применять эфиры сложщ 1 х спиртов, например эфир ацетамидэтилового спирта, Эфиры получают конденсацией кислоты с соответствующим спиртом в присутствии кислотного катализатора.В качестве солей применяют аммониевые, натриевые, калиевые, кальциевые или магниевые соли, а также соли соответсувующих аминов. Соли получают обычным способом, на пример добавлением кислоты к водномураствору, содержащему эквивалентное количество соответствующего основания.5 П р и м е р 1, 2-хлор-хлор-хлорсульфонилбензойная кислота.Смесь о-хлорбензойной кислоты (2,0кг) и хлорсульфоновой кислоты ( 10,5 кг)онагоевают при 90-100 С в течение 5 ч.о 10 Реакционную смесь охлаждают до 25 Си затем медленно в течение1 ч.выливают в смесь льда и воды объемом10 л, поддерживая температуру нижео10 С. Конечный объем суспензип после 15 охлаждения составляет м 40 л. Твердыйосадок отфильчровывают и тщательно промывают водой, Затем его растворяют в16 л дпэтилового эфира, Эфирный слойодин раз промывают 2 л насыщенного 20 водного раствора хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом магния.Отфильтрованный эфирный раствор упаривают в вакууме прп непрерывном добавлении гексана, Полученную гексановую 25 суспензпю концентрируют до объема около 8 л и фильтруют, Кристаллическийосадок промывают гексаном, сушат навоздухе и получают 2,5 кг продукта(76,8% от теории) с т. пл. 149-151 С.30Хлоргидрат цис,5-диметилпиперидина.3,5-лутидпн (6475 г) гидрируют водородом под давлением 70 кг/см в этанолев присутствии 5% родня на угле в качестве катализатора (1665 г, 50% Н 0):прикомнатной температуре, Катализатор отфильтровывают и в фильтрат пропускаютбезводный хлористый водород при температуре ниже 40 С до сильнокислой реакции,40 Затем раствор упаривают в вакууме догустой суспензпи, которую разбавляют 40 лгексана. Кристаллическое вещество отфильтровывают, сушат на воздухе и получают8,9 кг сь 1 рого продукта. Сырой хлоргидрат 45 3,5-диметилпиперидина растворяют в 14 лводы и доводят рН раствора до 7,0 с помощью разбавленпого раствора едкого натра, Смесь промывают сначала 7 л, а затем 3 л хлороформа для удаления невосста новленного 3,5-лутидина, Затем водныйраствор доводят по рН 1 2-13 добавлением 40%-ного раствора ецкого патра иэкстрагируют сначала 6 л, а затем 3 лхлороформа. Соединенные хлороформные 55экстракты сушат над безводным сульфатом1магния и охлаждают до 5 С на ледянойбане, Затем пропускают безводный хлористый водород до сильнокислой реакции.Хлороформный раствор упаривают в вакууме60при непрерывном добавлении бензола, Пос10 25 30 ле того, как большая часть хлороформаотогнана, продукт отфильтровывают от36 л бензола, Осадок промывают холодным бензолом и гексаном, сушат на воздухе и получают 4,8,кг продукта ст. пл. 222-224 С.2-хлор-(цис,5-диметилпиперидинсульфонил)-бензойная кислота.2-Хлор-хлорсульфонилбензойную кислоту ( 50,2 г) и хлоргидрат цис,5-диметилпиперидина взмучивают в 7 д водыои перемешивают при 15 С при постепенном добавлении холодного раствора 240 гедкого натра в 6 л воды. Мутную реакционную смесь перемешивают при 20 о25 С в течение 1 ч, затем фильтруютотсасыванием через воронку с фильтромиз диатомной земли. Фильтрат подкцсляют концентрированной соляной кислотойи полученный осадок собирают. Осадокпромывают метанолом и эфиром, сушатна воздухе и получают 650 г сырого продукта, Его растворяют в 6 л смеси(1:1) изопропанола и хлороформа ц фильтруют, фильтрат выпаривают в вакууме до3 л и отфильтровывают кристаллическоевещество. Осадок промывают цзопропанолом и эфиром. После сушки на воздухеполучают 471 г кристаллического продукта с т. пл, 250-251 оСНайдено, %: С 50,73; Н 5,46;4,24,4Вычислено, %: С,50,67; Н 5,47;И 4,22.Таким же образом из 2-хлор-хлорсульфонилбензойной кислоты получают 2-хлор-(цис,5-дпметилпиперидинсульфонил)- о-4 ензойную кислоту с т. пл. 233-234 С.П р и м е р 2. 2-Хлор-(транс-ди,5-диметилпиперидинсульфонил)-бензойнаякислота.Маточный раствор после восстановленного 3,5-лутидина, полученного в примере1, выпаривают досуха, Остаток содержитоколо 78% транс- и 22% цис-изомеров.Часть этого вещества реагирует с 2-хлор-хлорсульфонилбензойной кислотой по методу примера 1. Перекристаллизация изметиленхлорида, замешенного бензолом.одает нужный продукт с т. пл. 188-191,5 С.П р и м е р 3. 2-Хлор-( /3, 3-дихлор-диэт илам иносульфонил) -бензой наякислота,К раствору 1,8 г (10 ммолей) хдоргидрата д - р -дихлордиэтиламина в20 мл воды, 20 мл ацетона и 30 мл 1 н.водного раствора едкого натра добавляют2,55 г (10 ммодей) 2-хлорхлорсудьфо-нилбензойной кислоты. После перемешивания при комнатной температуре в течение1 ч смесь промывают 20 мл эфира, подкисляют концентрированной соляной кислотой и получают 0,7 г кристаллическогоопродукта с т. пл, 161-163 С, После перекристаллизации из смеси бензола и гексана температура плавления не меняется.Найдено, %: С 36,66; Н 3,39 Ф 3,71С Н, О ЯС 1 (мол. вес. 360,65)11 12 4 3Вычислено, %: С 36,64; Н 3,35;Ь 3,88.П р ц м е р 4. 2-Хлор-(4-хлорпиперидцнсульфонцл)-бензойная кислота.Хлоргцдрат 4-хлорпцперцдцна получаютнагреванием с обратным холодильникомхлоргидрата 4-оксцпиперцдцна (4,2 г) с2 мл тцонилхлорцда в течение 10 мцн и.выпариванием досуха, 10 ммолей этогопродукта реагирует с 10 ммолямц 2-хлорхлорсульфонцлбензойной кислоты, какв предыдущем примере. После промывкиэфиром ц подкцсленця, реакционную смесьэкстрагцруют этцлацетатом и экстрактывыпаривают досуха. Затем остаток раство- .ряют в смеси 3 мл ацетона и 10 млэтцлацетата ц пропускают через 30 г сцликагеля в колонке в растворе 5%-нойуксусной кислоты в 1:1 бензол/гексане,Колонку элюцруют такой же смесью цпродукт выделяют испарением первыхфракций, Остаток очищают растворением в20 мл ацетона, добавлением равного объема гексана ц декантцрованцем верхнегослоя с полученного осадка. Затем верхнийслой выпаривают до половины объема: приэтом кристаллизуется 0,45 г продукта ст. пл, 193-195 С.Найдено, %; С 42,79; Н 3,99; Ф 3,91.С Н О И 3 С 1 (мол. вес, 338,2),12 13 4Вычислено, %: С 42,62 Н 3,87И 4,14.П р и м е р 5. 2-Хлор-(2-(п-хлорфенил) -этиламиносульфонил 1 -бензойная кислота,3,5 г (0,14 ммоля) - 2-хлор 5-хлорсульфонилбензойной кислоты добавляют краствору 6,5 г (0,042 моля) 2-п-хлорфенил)-этиламина в 25 мд метиленхлорида, Полученную суспензию перемешиваютв течение ночи, фильтруют и получают9,7 г остатка. Его перекристаллизовывают три раза из водного изопропанола, затем растворяют в 1 н, водном раствореедкого натра, три раза промывают эфироми подкисляют концентрированной солянойкислотой. Выпавший осадок дважды перекристалдизовывают из водного изопропанода и получают нужный продукт с т. пл.176-178 С.-нропан4-Бензилоксиметнлниперидин3-Метоксипиперидин1-Октам етиленим и нДиметиламин17%-ный водный аммиак3-Бензилниперидин3,5 Дибензилпиперидин34-Дихлорпиперидин П р и м е р 7, 2-Бром-(2-летилпиперидинсульфонил)-бензойная кислота.2-Бром-хлорсульфонилбензойнуюкислоту получают по реакции о-бромбензойной кислоты с хлорсульфоновой кислоетой по методу примера 1. Она реагируетс 2-метилпиперидином по способу из примера 6. Перекри:таллизация из смесиацетон/гексан дает продукт с т, пл.148-150 С,Найдено, %; С 42,96; Н 4,55;Й 3,74,С Н О ЙЗ ВЪ (люл. вес, 362,2) 8П р и м е р 6, 2-Хлор-хлорсульфо нилбензойная кислота реагирует по методупримера 1 с каждым из указанных аланови дает соответствуюшую сульфамоилбен 5 зой ную кислоту Вычислено, %: С 43,11; Н 4,45;И 3,87.П р и м е р 8. Повторяют пример 2,но вместо 2-хлор-хлорсульфонилбензой ной кислоты берут 2-бром-хлор-с,ульфонилбензойную кислоту й получают 2-бром-(транс-С 3,5-диметилпиперидинсульфонил)-бензойную кислоту с т, пл,188-190 С.П р и м е р 9. Приведенные нище соединения получают по реакции 2-бромхлорсульфонилбензойной кислоты с соответствуюшим амином по методу примера 7.-бензойная кислота 179-180 2-Бром-октаметиле ними носульфонилбе нзойная кислота 23 1-232 2-Бром-циклооктилсульфамоилбензойнаякислота 171-173 2-Бром-(3-оксипиперидинсульфонил) -бензойнаякислотаФ 194-196 2-Бром-( И -фенил- Й-бутилсульфамоил)-бензойнаякислота-бензойная кислота 2-Бром-2-(п-хлорфенил)-этиламиносульфони т-бензойная кислота 184-185 П р и м е р 10. 2-Бром- Ф -пропил- )1 -2-(и-хлорфенпл) -этилам иносульфонил) -бензоиная кислота.4,2 г (10 ммолей) 2-бром-2-(п 30 -хлорфенил) -этиламиносульфонил) -бензойнойт кислоты смешивают с 3,4 г (20 ммолей)1-иодпропана в 20 мл 1 н. водного раствора едкого патра и 30 мл этанола, Этусмесь нагревают с обратным холодильникомв течение 8 ч с постепенным (по 20 ммолей) добавлением йодпропана, Каждый раз прицобаъдпри цобавлении йодпропана добавляют необходимое количество раствора едкого натрадля сохранения щелочной реакции реакционной смеси.Реакционную смесь упаривают при пониженном давлении для удаления этанола,разбавляют водой и дважды промывают45диэтиловым эфиром, Затем ее подкисляютконцентрированной соляной кислотой и выпавшее масло трижды экстрагируют диэтиловым эфиром, Соециненные экстракты сушат концентрируют, обрабатывают гексаном, фильтруют и получают 3,7 г твердого продукта.Продукт очищают перекристаллизациейиз смеси изопропиловытй эфир-гексан ихроматографируют в бензоле не колонке со 55100 мл силпкагеля. Колонку элюируют5%-ной уксусной кислотой в смеси 1:1бензол-гексан, жидкость выпаривают припониженном давлении и получают 2,7 г.про)тутту) с т, п)т, 3 25. 128 С, По,тте пе 6 О рекристаллизации из диэтплового эфира,замененного гексаном, температуре плавления продукта повышается до 128-12) С,Найдено, %, С 47,11 И 4 13;у"у 2,88,С Н О И 3 В, С 1, (мол. вес. 461 )Вычислено, %: С 46 т 92; Н 4,16;Й 3,0.П р и м е р 11. 2-Бром- ( М-метал-)тО-)и-хлорфевип)-етллаилпооульфоппл)-бензойная кислота.Этот продукт получают по методикепредыдущего примера, заменяя йоцпропан15 ммолями диметилсульфата и, используя 40 мл 1 н. водного раствора едкогонатра без этанола. Получают 3,3 г белогокристаллического продукта с т. пл, 122123 С,Найдено, %: С 44,11; Н 3,42;Ф 3,18.й 5 ВъС 1Вычислено, %:,С 44,40 Н 33,49;3,24,П р, м е р 12, 2-Бролт-(-М-бензил- Я -2-( п-хлорфенил) -этиламиносульфонил)-бензойная кислота.Этот продукт получают по методике примера 10, заменив йодпропан на 20 ммолеи р, -бролфтолуола. Получают 2,1 г продукта с т, пл. 142-144 оС,Найдено, %. С 52,08; Н 3,87; Я 2 х 76.С Н, О И Г 1 В (мол. тл 08)1 Я "4 2-Бром-(3,5-диэтилпиперидинсульфонил) -зВычислено, %; С 52,08; Н 3,87;И 2,76.П и м е 13. 1-АцетилЗ-оксипипер рридин.0,4 моля 3-оксипиперидина растворяютв 150 мл метиленхлорида, Раствор охлажодают до 10 С и по каплям добавляют0,46 молл уксусного ангидрида, поддержиовая температуру ниже 20 С. Реакционнойсмеси дают нагреться до комнатной температуры, затем кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Метиленхлорид. отгоняют, оставшуюся жидкость перегоняют ввысоком вакууме. Собирают густое желтое.омасло при 122-126 С (0,3 мм рт. ст.)1-Ацетил-бецзилоксипппериди н,0,10 моля 1-ацетил-оксипиперидицарастворяют в 5 0 м л дим етилформ ам ида, Втечение 10 мцц добавляют 0,12 моля гидрида натрия (56%) и реакционную смесьперемешивают в течение 30 мин. По каплям добавляют 0,12 моля бецзилхлорида втечение 30 миц и затем реакциоццую смесьнагревают ца паровой бане в течение 30мин. Добавляют 3 объема воды, растворэкстрагируют эфиром, эфирные экстракты промывают водой и эфир отгоняют.После перегоцки прп 136-140 С (0,1мм рт. ст.) получают желтое масло.Найдено, %; С 72,18; Н 8,25; И 5,98С Н О МВычислено, %: С 72,07; Н 8,21;й 6,00,З-Бензилоксипппмридцц,0,043 моля 1-ацетил-бецзплоксппиперидина 0,086 моля едкого натра и30 мл воды смешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 24 час,Реакционную смесь насыщают карбоцатомкалия и трижды экстрагируют эфиром;эфир отгоняют и при 92-94 С (0,3 мморт. ст.) отгоняют желтое масло.Найдено, %: С 72,18; Н 8,25;И 5,98.С 14 Н 190 МВычислено, %: С 72,07; Н 8,21;И 6,00.2-Бром-( 3-бензилоксипиперидиносульфонил)-бензойная кислота,2-Брс 1 5-хлорсульфонилбензойная кислота реагирует с 3-бензипоксипиперидиномпо методу примера 1, Перекристаллизацияиз смеси эфир-гексан дает продукт с т. пл.177 178 СНайдено, %: С 50,51; Н 4,.52; Й 3,41СН О фЗ ВЪ (мол. вес. 454),Вычислено, %; С 50,22; Н 4,44;И 3,08,142 Хлор-( 3-бензилоксипипериди нсупьфонил) -бензойная кислота,2-Хлор-хлорсульфонилбензойная кислота реагирует с 3-бензилоксипиперидиномпо методу примера 1. Перекристаллизацияиз смеси эфир-гексан дает продукт с т. пл.173-174 С.Найдено, %: С 55,93; Н 5,09;Й 3,415 С 119 20 5Вычислено, %; С 55,67 Н 4,92;И 3,42,П р и м е р 14. 2, Й, 4 -Диэтилампн-(3, 5-диметилппперидинсульфонил)5-бецзойцая кислота.о-фторбензойнвя кислота реагируетс хлорсульфоновой кислотой по методу.примера 1 с образованием 2-фтор-хлор-сульфюнилбензойной кислоты. Последняя20реагирует с 3,5-диметилпиперидином пометоду примера 1 с образованием 2-фтор-(3,5-дцметилпццериднцсульфонил)- -бензойной кислоты, Этот продукт25(0,0015 молей) нагревают до 60 С с10 мл длэтиламцна и 3 мл этанопа дообразования прозрачного раствора, затемреакционную смесь нагревают с обратнымхолодильником в течение 24 ч,30Полученное коричневое твердое вещество отфильтровывают, растворяют в1 и. ЯаОН, промывают два раза эфиромн продукт осаждают концентрированнойсоляной кпслотой, Перекрпсталлнзвция издиэтилового спирта с заменой изопропиловым эфиром дает продукт с т. пл.139-140 С.Найдено, %: С 58,67; Н 7,70;Й 7,53.40 18 28 4 2Вычислено, %; С 58,67; Н 7,66;Н 7,60.П р и м е р 15, 2-Пиперидин-2-( и-хлорфенил) -этилвм и носульфонил 45 -бензойная кислота,7,1 г (0,03 моля) 2-фтор-хпорсульфонилбензойной кислоты добавляют к раствору 9,3 г (0,06 моля) 2-и-хлорфенилэтиламина в 40 мп метиленхлорида при темпе 50 ратуре ниже 15 С. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатнойтемпературе, осадок отделяют фильтрованиеми растворяют его в 25 мл 1 н. водногораствора едкого натрв. Раствор дважды55 промывают диэтиловым эфиром и подкиспяют концентрированной соляной кислотой.Выпавший осадок 2-фтор-2-(п-хпорфенил) -э типам иносульфонил 1 -бензой ной кислоты в количестве 3,3 г перекриствллизовы- ,60 вают из этилацетата, его т. пл. 206-204;,-бензойная кислота 17 2-174 2-Диэтиламин-диэтиламинсульфонилбензойнаякислота 129-13 1,5 2-(3, 5-Диметилпиперидин)-5-(3,5-диметилпиперидинсульфонил)-бензойная кислота3 2-н-Бутиламин-(3,5-диметилпиперидинсульфонил)- -бензойная кислота 1 81-1 82 107-1081 54-1 55,5 2-Пиперпдин-дцэтилсульфамоилбензойная кислота 2-Дибути ламин-пи периди нсу льфонплбе нзой наякислота 102-104 2-Дим ети лам и н-(3,5-д им етилпи лерид инсульфонил) --бензойная кислота 177-179 117-120 2-Пиперидин-3-азабипикло (3,2 2) -нонан-ил-сульфонил-бензойная кислота2-(3 5-Диметилпиперидин)-5-дибутилсульфамоил-бензойная кислота 188-189 86-87,5 2-(3,5-Диметилпиперидин) -5-(пиперидинсульфонилбензойная кислота 19 1-193 2 (Ди н-бутиламин) -5(35-диметилпиперидинсульфонил)-бензойная кислота 1 34,5-13 6 1,5 г (0,04 моля) этого продукта сус- пендируют в 20 мл хлороформа и добавляют 3,5 г (0,04 моля) пиперидина, Полученный ,прозрачный желтый раствор нагревают при температуре обратной перегонки в течение 1 ч, выпаривают в вакууме до смолы и растворяют в 1 н, растворе едкого натра в воде, Раствор дважды промывают диэтиловым эфиром и подкисляют концентрированной соляной кислотой, Выпавший оса-О док в количестве 1,7 г с т. пл, 1992-Пипериди н-пипер идинсульфони лбензой наякислота 200 С перекристаллизовывают из этилацетата,Найдено, %. С 56,86; Н 5,50;И 66,48.Вычислено, %: С 56,80 Н 5,48" 6,63,П р и м е р 16, Приведенные нижесоединения получают по методике примера 14,484686 18Продолжение табл.1 17 оТ. пл., С Соединение 2-(3-Метилпиперидин)-5-(3-метилпиперидинсульфонил)-бензойная кислота2-(3-Метилпиперидин)-5-пиперидинсульфонилбензойная кислота 142-144 173,5-175 2-Пирролидинил 5-( 3,5-дим етилпиперидинсульфонил)-бензойная кислота 202-203,5 П р и м е р 17. 2-Амино-(3,5-диметилпиперидинсульфонил)-бензойная кислота.2-фтор-(3,5-диметилпиперидинсуль- Ифонил)-бензойную кислоту смешивают с10 мл бензиламииа и нагревают прио100 С в течение 15 мин. Реакционнуюсмесь концентрируют в вакууме (10 ммрт. ст,) при 85 С до густого масла.о20После добавления 75 мл воды с юмошьюконцентрированной соляной кислоты высаживают 2-бензилами н-(3,5-дим етилпиперидинсупьфонил)-бензойную кислоту ст. пл, 220-227 С, Ы1,9 г этого продукта растворяют в50 мл уксусной кислоты и гидрируют вприсутствии 200 мг палладия на угле вотечение ночи при 60 С. Отфильтрованныйо, раствор выпаривают досуха, смывают 40 мл ЗФизопропилового спирта и дают кристаллизоваться из 10 мл раствора, Перекристаллизацпя из изопропилового спирта даетпродукт с т. пп. 240-241 оСНайдено, %: С 53,73; Н 6,78; Й 8,64.С 14 Н 2004 ЩВычислено, %: С 53,82; Н 6,45;Й 8,97,П р и м е р 18. 2-Изопропокси-(3-метилпиперидинсульфонил)-бензойнаякислота.2-Фтор-хлорсульфонилбензойная кислота реагирует с 3-метилпиперидином пометоду примера 1; полученную 2-фтор-,р-(3-метилпиперидинсульфонил)-бензбйнуюкислоту (5 ммолей) нагревают на паровойбане в течение 3,5 ч в изопропиловомспирте (50 мл) с 5 ммолями гидрида натрия (56% ная суспензия в минеральном щмасле), Реакционную смесь выпариваютдосуха, затем растворяют в 50 мл воды,После промывки эфиром, водный растворподкисляют концентрированной соляной кислотой. Затем кислый раствор экстрагируют . 55эфиром и эфирный экстракт промывают водой и выпаривают до масла, Масло кристаллизуют из смеси изопропилового эфира игексана. Перекристаллизация из такой жесмеси дает продукт с т. пл. 102-104 С 60 Найдено, %: С 56,13; Н 6,6 фц И 3,66. С Н О Я (мол, вес, 341,4),Вычислено, %; С 5629; Н 5,79;4,10.П р и м е р 19, 2-Окси-(3-метилпиперидинсульфонил) -бензойная кислота,5 Мм олей 2-фтор-( 3-м етилнипери динсульфонил)-бензойной кислоты и 25 мл 1 н. водного раствора едкого натра нагревают в течение ночи на паровой бан. Полученный после подкисления осадок перерастворяют в 2,5 н. растворе едкого натра и нагревание продолжают на паровой бане в течение 3,5 ч до окончания реакции, После подкисления концентрированной соляной кислотой получают крио сталлическпй продукт с т. пл. 189-190 С, который очищают перекристаллизацией из смеси ацетона и гексана.Найдено, %: С 52,19; Н 5,75;Н 4,52.С Н О Я(мол. вес, 299,3).Вычислено, %; С 52,17 Н 5,73Ф 4,68.П р и м е р 20. 2-Хлор-(2-оксопиперидинсульфойил) -бензойная кислота.0,03 моля Д -амино-н-валерьяновой кислоты растворяют в 50 мл воды и 30 мл 1 н. воднфго раствора едкого натра, К этому раствору добавляют (0,03 моля 2-хлор-хлорсульфонилбен-зойной кислоты и 25 мл 2,5 н. едкого натра. После перемешивания при комнатной температуре в течение 25 мин раствор подкисляют концентрированной соляной кислотой. Выпавшую 2-хлор-(4-карбокси- бутилсульфамоил) -бензойную кислоту перекристаллизовывают из смеси ацетонэтилацетат и получают продукт с т. пл. 173 175 С.Найдено, %: С 43,06; Н 4,23;К 3,90.С Н О Я С 1 (мол, вес. 335,8),Вычислено, %: С 42,92; Н 4,20;й 4,17. 1
СмотретьЗаявка
1962666, 24.01.1972
Пфизер Инк
ДЖЕРАЛЬД ФАГАН ХОЛЛАНД
МПК / Метки
МПК: C07C 143/58
Метки: 2-замещенных, 5-сульфамоилбензойных, кислот
Опубликовано: 15.09.1975
Код ссылки
<a href="https://patents.su/12-484686-sposob-polucheniya-2-zameshhennykh-5-sulfamoilbenzojjnykh-kislot.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентов СССР">Способ получения 2-замещенных 5-сульфамоилбензойных кислот</a>
Предыдущий патент: Способ получения замещенных гуанидинофенилмочевины
Следующий патент: Способ получения солей 1, 1 -дизамещенного 4, 4 (или 2, 2-) бипиридилия
Случайный патент: Способ изготовления светочувствительного фотографического материала