Способ получения замещенных дибензоциклогептенов

,1 п 495822 Союз Соеетскик Социалистических Ресотйик(22) Заявлено 32) Приоритет 24.01.72 (31) 323733) Великобритания осударственныи комитет света Министров СССР летень Х публиковано 15.1 3) УДК 547.233.0та опубликования описания 05.05.76 2) Авторы изобретени Иностранцы Мишель Венсан, Жорж Ремон и Мишель Ло1) Заявител фирмаансез де Решерш Медикальтя) Иностранна Сосьете фр Сьянс Ю нц(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЪХ ДИБЕНЗОЦИКЛОГЕПТЕНОВгде К - водор п, алкенил, Кз Хгобразуюй везший аралкнл ил, что карбоно кислота пли е гетероцикл, заклочается в т вая дибензоциклогептеновая производное общей формулы замещенормулы 1 СОХ зе К - гидроксил, алкоксил, галоген. группа- С - К"где т, Г, т" - неводород, алкил, гметил;К - диаминопроформулы 11 ависимо друг от дру логен, алкоксил, триф(К" -- галоген) вступает в реакцию конденсации с диаминопропанолом 1 х ноловый радикал об 11 г 11в., он среде инертных органических растворителе(61) Зависимый от патента Ъ Изобретение относится к способу получения новых замещенных дибензоциклогептенов, обладающих фармакологической активностью.Известен способ получения 10-алкиламинодибензоциклогептенов конденсацией алкиламинов с 10 - СНзЬОз (СНг) -дибензоциклогептеном, обладающих антпдепрессивными свойствами, Однако в литературе отсутствуют сведения о получении соединений формулы 1, обладающих ценными свойствами.Предлагаемый способ полученияных дибензоциклогептенов общей ф алкил, К, - водород, алалкнл, алкенил, алкиннл1 О 1.) 15 50 .):) 6);1 й 3с последующим, если необходимо, гидрогенолизом в тех случаях, когда К, - бснзил, и выделением целевого продукта в виде свободного основания или соли с кислотами, в виде рацематов или оптических изомеров,11 ри этом в качестве органических растворителей используются эфир, ароматические углеводороды, в качестве катализаторов для гидрогенолиза - палладий, платина.11 р и м е р 1. 1-Дибензо(а,1)1,4-циклогептадиенил-карбоксамидо) - 3- (. - бензл-М- изопропиламицо) -2-пропанол и его хлорпдрат,Добавляют при иерем сшивании 13,3 г 1-амино 3 - (Х-бензцл-М-изопропиламцо) -2- пропанола к раствору 15,1 г хлористого дибензо - (а,д) -1,4 - циклогептадиенилкарбонила в 45 мл эфира, при 10 С, Смесь выдер)кивОт при гРремсцивации в тече:1;Р 2 при комнатной температуре. Затем появившийся осадок отделяют, обезвоживают, промывают два раза эфиром, потом сушат в вакууме. Отбирают 20,4 г 1- дибензо- (а,а) -циклогептадиенил-карбоксамидо) - 3-(М - бецзич-Х-изопропилахИно)-2-пропанола в форме хлоргидрата с т. пл. 180 С (с рязл,),П р и м е р 2. 1- Дцбецзо- (а,а) -1,4-циклогептадиснил - 5-карбоксамидо) - 3-(Х-бензил- Х-трет.бутиламино - 2-пропанол и его хлорпдрат,Аналогично примеру. 1 из 16,1 г хлористого дибензо- (а,г 1) -1,4 - ццклогептадиенил) карбопцла ц 14,9 г 1-амино- (ч-бснзил-К-трет, бутилампцо) -2-пропанола, получают с выходом 71" 1- дибензо- (а,а) -1,4-циклогептадиецил.5 - карбоксамидо) 3- (М-бензил-М-трет. бутцламино) - 2-пропанол в форме хлоргидрата с т. пл, 218 - 220 С.П р и м е р 3. 1- Дибензо- (а,д) -циклогептатриенилН)-5 - карбоксамидо) - 3-морфолино-пропанол и его хлоргидрат.Аналогично примеру 1 из хлористого дибецзо - (а,4-ццклогептаприеппг - 5 Н - 5 экярбонила и З-морфолино-амино-пропанола, получают 1-дибензо-(а,д) - циклогептатриенцл Н -5 - карбоксамидо) - 3-морфолпно-пропанол с т. пл. 160 С.Приготовляют из него хлоргидрат, растворяя 387 мг в 10 мл 0,1 н. соляной кислоты ц выпаривая досуха раствор,З-Морфолино-амино-пропанол, новое соединение, получается в две ста;ии;1) действием морфолцпа ця 2,3-эпоксцпропил-фталимид;2) пдразинолизом полученного М- (3-морфолино-пдроксипрогил) фталимцда. П р ие р 4. 1- Дибензо- (а,а -1,4 - циклогептадиенил - 5-карбоксамидо) - 3-(морфолицо) пропанол и его хлоргидрат.Аналогично примеру 1 из хлористого дибензо- (а,д) - 1,4-циклогсптадиенилкарбонила и З-морфолигоамино-З-пропанола, получают 1-дибензо-(а,сУ)-1,4-циклогептадиенил-карбоксамидо- (морфолино) - 2-пропянол в форме его хлоргидрата с т. пл, 242 С после перскристаллпзации из метанола.11 р и м е р 5. 1- Дибензо- (и,а) - 1 4.ц: кло. гептадиенил - 5-карбоксаидо - 3-пцгСридпно - 2-пропанол и Рго хлоргидрат.Аналогично примеру 1 из хлористого дцбензо- (а,д) -1,4-циклогептадиенил-о карбоцила и З-пиперидино-амино-пропанола, получают 1-1 дибензо- (а,Й) -1,4-цикло; Рцгадпс - нил 5-карбоксямидо) - 3-пипсридино-пропацол в форме его хлоргидрата с т. Ил. 2-13 244 С после цсрекристаллизации из этацола,3-11 иперидино - 1-амина-пропанол, новый продукт, ногу Ястс 5 в две стадии:11 Действием пиперидина ца (2,3-эп)кси- ПРОПИЛ) фТЯЛЦ)1 ИД;2) ГидразинолиЗОм пол) чсцно;0 3-пипсрп - дино-гидроксипропил) фта;имида. 11 р и м е р 6. 1- Дибензо- (а,а -1,4-циклоептадие Ил к ар бокса м идо- 3-ди Ялл)л Ям ицо-пропанол и его хлоргидрат.Аналогично примсру 1 из хлористого дц. бензо- (а,а) -1,4-циклогепта;иени,ч-й карбошла и 3-диаллиламицо-амицо - 2-пропанола, получают 1- дибензо- (а,г 1) -1,4-цкло; Рпгадпсцилкарбоксамидо) - 3-диаллилахигпо 2-пропано,; с т. и,1. посл Р пер екрист 2 л;цзании из смеси эфира иексаца 90 - 91 С.Образуют Рго хлоргидрат раство;,)е)пс) 390 мг основания в 10 мл 0,1 ц. раствора соляной кислоты ц выпариванием досуха.3-Диаллиламина-амино-пропапол получа 10 т действием диялгц,1 ами)12 ня 1,2,3-эпок. сицропил) фталимид, затем гидраз 11:Ол:зом (3-диалл ила мино-; пдроксипропил) фтал - мида. П р и м с р 7, 1- 2,3-Димстоксцдибсцзо(а,д) .1,-1 . цпкгОГРИ 1)дпец:.чк)рбОксмиО 0 в 3- (Х-тр т. бутиг-.-бсцзилаи;01-2-прогацол и Рго хлоргпдрат.Ацалопчно примеру 1 из хлористоо 2,3- диметоксидибецзо - (а,с), - циклогспт;дцсцпл,4)-карбоцил 1 и 3- (-грет бутил .-бсцзцг- Ямицо) -1-амцно-пропацола по,учают 1- 2,8- диметоксидибсцзо - (а,с 1) - 1,4 - никло: сптад Р- ни карбоксах 1 до-3 - (, трет, бутпл--б,)ц - зцламицо)-пропажол с 1. л. 8 -70 С.5 10 15 20 25 3 О 35 4 О 35 50 55 50 55 5П р и м е р 9. 1-Дибензо-(а 4)-1,4-пиклогептадиснцл-карбоксамидо - 3- (триаллилметил) -амино-пропацол и его хлоргидрат.Аналогично примеру 1 из 3- (триаллилметил) -амино-амино-пропанола получают 1- дибензо- (а,д) - циклогептадиенил - 5-карбоксамидо - 3-(триаллилметил)- амино-пропанол с т. пл. после перекристаллизации из циклогексана 118 С.Получают хлоргидрат 1-дибензо- (а,д) -1,4- циклогептадиенил - 5-карбоксамидо - 3- (триаллилметил) -амино- пропанол, растворяя 0,444 г основания в 10 смз 0,1 н. соляной кислоты и выпаривая досуха.3- (Трцаллнлметил) -амино - 1-амина-пропанол получают действием триаллилметиламица на (2,3-эпоксипропил) -фталимид и гидр азинолцзом образованного 3- (триаллилметил) -амино-гидроксипропилфталимида,П р и м е р 10. 1-Дибензо- (а,сУ)-1,4-циклогептадиенил-карбоксамидо- (Р-метилфенилэтил) амино-пропанол и его нейтральный сукцинат,Аналогично примеру 1 из 3-(Р-метилфенилэтил) -ам гцо-амино-пропанола, получают 1- дибензо - (а,д) -1,4-циклогептадиенил-карбоксамидо - 3 - (р - метилфенилэтиламино)- 2-пропанол, который выделяют в форме нейтрального сукцината с т. пл, после перекристаллизации из смеси этанола-эфира 140 С.3- ф-Метилфенилэтил) - амино - 1-амино- пропанол, новый продукт, получают конденсацией р-метилфенилэтиламина с (2,3-эпоксипропил) фталимидом, затем гидразинолизом обр азованного -3-р-метилфенилэтил) -амино-гидроксипропил фталимида,Г р и м е р 11. 1- Дибензо-(а 4) -1,4-циклогептадиенил-карбоксамидо - 3- (Х - бензил- Х-метиламино)-2-пропанол и его хлоргидрат,Аналогично примеру 1 из 3-(1 Х 1-бензил-М- метиламино)-1 - амино-пропанола, получают 1-дибензо-(а,г) - 1,4-циклогептадиенил-карбоксамидо-(1 х 1-бензил-М-метиламино-пропацол с т. пл. 110 С.П р и м е р 12. Аналогично примеру 1 из 3- трет. бутиламино-амино 2-пропанола и хлористого 3-хлордибензо- (а,Ы) -циклогептадиен,4- ил- карбонила, получают 1- 3-хлордибензо-(а,г) - 1,4-циклогептадиенил-карбоксамидо-трет. бутиламино-пропанол, который выделяют в форме хлоргидрата с т. пл.157 в 1 С после перекристаллизации из смеси метанола-эфира.Хлористый 3-хлордибензо- (а 4) -циклогептадиец,4-илкарбонил получают из 3- хлордибензо- (а,г) -1,4 - циклогептадиен-она восстановлением по методу Вольфа Кишнера действием бутиллития, затем образованием карбонатов в З-хлорлибензо-(а 4)-1,4-циклогептадиенилкарбоцовой кислоте, Эта последняя превращается затем в хлорангидрид действием хлористого тцонила,П р и м е р 13. Аналогично примеру 1 из хлористого дцбснзо (а,а) - циклогептатриенил 5 Н -5) карбоццла ц 3-трет, бутиламино амино-пропанола получают 1- дибензо(а,д) - цнклогептатриен 5 Н - карбоксамидо3-трет. бутиламидо 2-пропанол с т. пл. после перекристаллизации из эфира 117 - 118 С.Из него образуют хлоргпдрат растворением в стехиометрическом количестве 0,1 н. соляной кислоты и выпариванием досуха.П р и м е р 14. -Дибензо-(а,с) циклогептатриен (5 Н) карбоксамидо-3-трет. бутиламино-пропанол ц его нейтральный сукцинат.Аналогично примеру 1 из хлористого дибензо- (а,сК) -циклогептатриенил (5 Н) -10) карбонила и 3-трет. бутиламино-амино-пропацола, получают 1-дцбензо-(а,сУ)-ццклогептатриенил (5 Н) карбоксамидо-3-трет. бутцламцно-пропанол, который выделяют в форме нейтрального сукцината присоединением раствора янтарной кислоты в эфире.Эта соль имеет т. пл. 159 - 160 С после перекристаллизации из пропанола,Хлорцстый дцбензо- (а 4) -циклогептатриенил 5 Н -10-карбонил получают действием хлористого тионцла на дпбензо- (а,с) -циклогептатриенил Н -10 карбоновую кислоту.Таким ке путем цз хлористого дпбензо(а 4)-циклогептадиен-,4-илкарбонцла и 3-(1 х-трет, бутил-Х-бензил) - амино-амино- пропанола получают 1-дцбензо-(а 4)-циклогептадцсццл - 1,4-10-карбоксамидо-(гч-трет. бутилх-бензиламино) - 2 пропанол.Хлористый дцбензо-(а,д)-ццклогептадценил,4-10-карбонил получают действием такого агента хлорирования, как хлористый тцонил, на дибензо-(а,с)-ццклогептадцен,4- 10-карбоновую кислоту.П р и м е р 15. Аналогично примеру 1 из хлористого дибензо- (а,а) -1,4-цнклогепталценилкарбонила ц 3-дибензцламцно-амццо 2-пропанола получают с количественным выходом 1-дибензо-(а,сУ)-1 Л-циклогептадиенцл-карбоксамцдо- дцбензнламцно - 2-пропанол в аморфном состоянии.Исходный продукт 3-либензцламино-амцно-пропанол получают действием дибензиламина на Х-(2,3-эпоксипропцл)-фталимцд затем гидразинолизом. П р ц м е р 16, 1-дибензо(а,а,) -1,4-ццклогептадиенпл-карбоксамидо-- цзопропиламино-пропанол и его соли.Растворяют 12,4 г хлоргидрата 1-либензо(а,а) -1,4 - циклогептадцецил-карбоксамцдо- (Х-бензцл-Х-изопропцламино) - 2 - пропанола в 70 мл этанола. Добавляют к этому раствору 4 г 10-ного палладия на угле. После прод.вкц азотом осмществляют гцдрцрованце црц комнатной температуре ц прц давлении 50 кг/см в течение 6 ч.Затем отделяют катализатор и выпаривают досуха фпльтрат в вакууме. Сухой остаток растворяют в 50 мл воды, ц рН полученного раствора доволят ло 2 добавлением 1 н. раствора соляной кислоты,ам т П В,111 - 011 С 11 11 С - .х - ок,од, алкил, нил, аралетероцпкл,пненпе об 45 60 оследуюх, коганавыделеспособом рацемата реде инер м гидрог - бензил,целевоге основ птическ 1 ИЕМв видпли о д.2106 Тираж 529 ясное р Сапчнова 7Экстрагируют кислый раствор эфиром иотстаивают эфирную фазу, Водную фазу доводят до щелочной реакции добавлением карбоната натрия до - рН 10,Основание осаждается. Его отделяют фильтрованием, обезвоживают, затем снова растворяют в 50 мл эфира, откуда оно перекристаллизовывается отстаиванием.Отделяют 5,1 г 1- дибензо- (а,д) -1,4-циклогептадиенил-карбоксамидо - 3 - изопропиламипо-пропанола с т, пл, 119 - 120 С,Это соединение может превращаться в свойхлоргидрат (т, пл. 123 С, разложение) или всвой метансульфонат (т, пл, =95 С, разложение),Пример 17,1- Дибензо - (а,д) - 1,4-циклогептадиенилкарбоксамидо -3 - трет. бутиламино-пропанол и его хлоргидрат.Аналогично примеру 16 из 13,8 г хлоргидрата 1-дибензо-(а,д,4-циклогептадиенилкарбоксамидо- (М-бензил - М-трет. бутиламино)-2-пропанола получают с выходом 86%1- дпбензо- (а,И) - 1,4 - циклогептадненилкарбоксамидо -3-трет. бутиламино-пропанол.Хлоргидрат получают обработкой основаниястехиометрическим количеством соляной кислоты в растворе в эфире. Он имеет. т. пл,154 С (разложение) .П р и м е р 18. Аналогично примеру 16 из1- дибензо- (а,й) - 1,4 - цпклогептадиенилкарбоксамидо - 3- (Х;трет, бутил - ,-бензиламино) -2-пропанола, получают 1- дибензо(а,сУ) -1,4-циклсп ептадиснпл - 10 - карбоксамидо -З-трет, бутиламипо-пропанол, ко горыйимеет т. пл. после перекрпсталлпзации из гептана 115 С.Растворяя это основание в стехиометрическом количестве 0,1 н, соляной кислоты и выпаривая досуха, получают хлоргидрат 1-ди.бензо-(а,д) - 1,4-циклогептадиснил-карбоксамидо-трет. бутиламино-пропанола.П р и м е р 19, Аналогично примеру 16 носнове 1-дибепзо - (а,с 1)- 1,4-циклогептадинил-карбоксамидо) - 3 -(Х-бензил-Р 4-метиламино)-2-пропанола, получают 1-дибензо(а,с 1)-1,4-циклогептадиеннл - 5 - карбоксамидо-З-метиламппо-пропанол.Этот последний выделяют в форме хлоргидрата при добавлении соляной кислоты. Послеперекристаллизацпп из ацетонптрпла хлоргилрат имеет т. пл. 145 - 150 С.Пример 20.Аналогично примеру 16 из 1- дибензо- (а,д)1,4-циклогсптадиенил - 5-карбоксампдо -3-дибензиламино-пропанола, получают 1- дибензо- (а,а) - 1,4-ппклогептадиенил-карбоксамидо -З-бензиламнно-пропапол, выделенный всрорме хлоргидрата с т. пл. 200 С,П р и м е р 21. Аналогично примеру 16 из1- 2,3-дпметоксидибснзо- (а,сУ) - 1,4-циклогептадиенил-карбоксамидо - 3 - (Х-бензил-Мтрет, бутиламино) -2-пропанола получают 12,3-диметокспдибензо - (а,сУ) -1,4-циклогептадиенил-карбоксамидо - 3-трет. бутиламиноЦ 11 ИРПИ Заказ 55411 ИзТипография,82-пропанол, кристаллизующийся в форме гид рата из 1,5 молей воды.Гидратированное осонование имеет т. пл 78 - 80 С. Растворением в стехиометрическом количестве 0,1 н. соляной кислоты получают после выпаривания хлоргпдрат 1-2,3-дпметоксидибензо - (а,с-1,4 - циклогептадиенил. карбоксамидо-З-трет, бутиламино-пропанол.П р и м е р 22. Аналогично примеру 16 из 1- дибензо-(сс,с - 1,4 - цнклогептадиенил-метилкарбоксамидо -3- (Х-бензил-Х-трет. бутнламино) получают 1- дибепзо- (а,д) - 1,4-циклогептадиенил-метилкарбоксамидо - З-трет, бутиламио-пропанол, который выделяют в форме хлоргидрата, Этот последний после перекристаллизации из пзопропанола имеет т. пл. 218 - 219 С. Формула изобретенияСпособ получения замещенных дибензоциклогептснов общей формулы 1У У" - независимо друг от друга - логен, алкил, алкоксил, трифторнопропаноловый радикал общей где К в водор, алкил, К - водалкенил, Кз - алкил, алкенил, ал/Ко40 кпл низший или Х образчотКз пли их солей,отлича 1 оцсийся тем, что сощей формулы П 1 СО%где К - фукцпопальпый заместптел - С - К,. кондснсируют с амином 1 У тного растворителя с енолизом в тех случа в обычных условиях, и о продукта известным ания или соли, в виде и-активного антипода.