Способ получения замещенных 5-арил-1н-1, 5бензодиазепин-2, 4-(зн, 5н)-дионов1

О П И С А Н И Е 361567ИЗОБРЕТЕН ИЯ Союз Советских Социалистических РеспубликК П АТЕНТУ висимый от патентавлено 28,1,1971 ( 1615161/23 С 074 53 Приоритет 13,11.1970,2006601,2, Ф итет по деламтеиий и открытиовете МинистровСССР изопри публиковано 07.Х 11.1972. Бюллетень1 за 1973 г,атд опубликования описания 31.1.1973с Мини Карл-Хе аявит СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕ 1 ЦЕННЫХ 5-АРИЛН,5 БЕНЗОДИАЗЕПИН,4"(ЗН, 5 Н)-ДИОНОВом, что соединение общей ор Изобретение относится к производных 1,5-бензодиазе ценными фармакологическ Известно, что 1,5-бензод действием кислот легко гид щепляются, образуя имидаз Предлагаемый способ п ных 5-арилН,5-бензодиа дионов общей формулыключаетсямулы способу полученийнинов, обладающихми свойствами.иазепины под возролизуются и расол. лучения замещензепин,4- (ЗН, 5 Н)11 2 ,Г М - С 0 и Кз гсляю елево теют приведенные выше знаильными окислителями и вы родукт известными приема где К К, ивчения, окт т сделяют ц й п15 ми.В качестве окислителяхромовую кислоту (сернуманганат калия, или аокись марганца.20 Окисление с хромовой кислотой/серной кислотой и перманганатом калия хорошо проводить в смешивающихся с водой растворителях,которые в условиях реакции не окисляются,например в ацетоне, метилэтилкетоне, ледяной25 уксусной кислоте, диоксане, тетрагидрофуранеили их смеси.Окисление активированной двуокисью марганца может быть, кроме того, проведено в уксусном эфире, диэтиловом эфире, метилепхло 30 риде или хлороформе,обычно используют ю кислоту), или пер(тивированную дву 1 % оК 1 - водород, прямой или С-алкил, который можетметокси- или ацетокси пилметил, циклогексил или К - водород, пиридил и енный или замешенный в ид, метил, метокси-, нитр рметильную или алкок разветвленныи быть замещен группой, циклоаллил;ли фенил, незао-положении на о-, циано-, три- сикарбонильную гдок ме га фт руппу, Я, - водород, галоид, тро, циано, ацетил или мето фторметил, нитсикарбонил, за3Температура реакции зависит от исходных реагентов и может варьироваться от 20 С до температуры кипения растворителя.Для получения соединения формулы 1, где К - оксиалкил, целесообразно исходить из соответствующих 1-ацилоксиалкил-,2,3,4,5-тетрагидроН,5-бензодиазепин-дионов и затем отщеплять при окислении ацильную группу.Соединения формулы 1, где К - водород, могут быть алкилфированы обычным образом. П р и и е р 1. 7-Нитро-фенилН,5-бснзодиазепин,4- (ЗН, 5 Н) -дион.65 г (0,23 моль) 7-нитро-фенил,3,4,5-тетрагидроН,5 - бензодиазепин-она, т. пл.241 С, растворяют или суспендируют в 2000 мл ацетона. В течение 15 мин по каплям добавляют раствор 120 мл чистого реактива из 40 г СгОз, 38 мл Н,804 и 150 мл Н,О, Нагревающуюся реакционную смесь размешивают 20 мин, декантируют от соли хрома и сгущают приблизительно до 300 мл, Остаток выливают в 500 мл воды, дают еще раз закипеть и оставляют выкристаллизовываться в ледяной бане. Выход 63,5 г (92/о); т. пл, 272 - 274"С (ацетонитрил) .П р и м е р 2. 1-Метил-нитро-фенилН,5-бензодиазепин,4- (ЗН, 5 Н) -дион.29,7 г (0,1 моль) 1-метил-нитро-фенил Н,3,4,5-тетрагидро - 1,5-бензодиазепин-оца, т. пл, 123 - 125 С, окисляют аналогично примеру 1. Получают 2,6 г (88%) целевого продукта, т, пл. 178 - 180 С.П р и м е р 3, 3-Этил-нитро-фенилН,5-бензодиазепин,4- (ЗН, 5 Н) -дион.31,1 г (0,1 моль) 1-этил-нитро-фенил.1- 2,3,4,5 - тетрагидро,5 - бензодиазепин- она, т. пл. 160 - 162 С, окисляют аналогично примеру 1. Получают 29,4 г (90%) целевого продукта, т. пл. 257 - 259 С.П р и м е р 4, 1-Изопропил-нитро-фенил Н,5-бензодиазепин,4- (31-1, 5 Н) -дион.32,5 г (0,1 моль) 1-изопропил-нитро-фенилН,3,4,5 - тетрагидро,5 - бензодиазепин-она, т. пл, 170 - 171 С, окисляют аналогично примеру 1. Выход 28,0 г (82%), т. пл. 212 - 213 С.П р и м е р 5. 1-Аллил-нитро-фенилН,5-бензодиазепин,4- (ЗН, 5 Н) -дион,32,3 г (0,1 люль) 1-аллил-нитро-фенил Н,3,4,5 - тетрагидро - 1,5 - бензодиазепин- она, т, пл, 126 в 1 С, окисляют аналогично примеру 1, Выход 25,4 г (75%), т, пл. 237 - 239 С.П р и м е р 6, 7-Хлор-метил-фенилН,5-бензодиазепин,4- (ЗН, 5 Н) -дион,79 г (0,276 моль) 7-хлор-метил-фенил,3,4,5-тетрагидро - 1 Н,5-бензодиазепин-она, т, пл, 133 - 139 С, растворяют в 2000 мл ацетона и окисляют, как в примере 1. После упаривания ацетонный раствор обрабатывают метиленхлоридом, промывают водой, высушивают и упаривают до 250 - 300 ил. Добавляя диизопропиловый эфир, получают 68 г (82/о ) кристаллизата, т, пл, 179 - 182 С. 5 10 15 20 25 Зо 35 40 45 50 55 60 65 4П р и м е р 7. 5-фенил-трифторметилН,5-бензодиазепин,4- (ЗН, 5 Н) -дион.34,5 г (0,113 моль) 5-фенил-трифторметил,3,4,5 - тетрагидро - 1 Н,5 - бензодиазепин - 4- она, т, пл. 152 - 153 С, растворяют или суспендируют в 300 мл ледяной уксусной кислоты и разбавляют 60 мл смеси хромовой и серной кислот. Размешивают 3 час при комнатной температуре и выливают в 3 л воды.Выделившийеся сырой продукт отсасывают, промывают водой и обрабатывают метиленхлоридом. После промывки, сушки и упаривация получают при добавлении изопропилового эфира 30 г (83%) целевого продукта с т. пл, 258 в 2 С.Г 1 р и м е р 8, 5-Фенил-трифторметилН,5-бензодиазепин,4- (ЗН, 51-1) -дион.б г (0,02 люль) 5-фенил-трифторметил,3, 4,5 - тетрагидро - 1 Н-,5-бензодиазепин - 4-она, т. пл. 152 в 1 С, растворяют в 100 мл чистого ацетона и после добавления 20 г перманганата калия и 30 мл воды кипятят с обратным холодильником 1 час. Отсасывают над кизельгуром, отделяют пиролюзит и упаривают филь- трат. Остаток обрабатывают метиленхлоридом и затем, как в примере 7.Выход 2 г (32%), т, пл. 258 - 260 С.П р и м е р 9. 1-Метил-фенил-трифторметилН,5-бензодиазепин,4-(ЗН, 5 Н) -дион.5 г (0,016 люль) 1-метил-фенил-трифторметил,3,4,5 - тетрагидроН - 1,5-бензодиазепин-она, т, пл. 91 - 92 С, растворяют в 200 мл уксусного эфира и после добавления 15 г активированной двуокиси марганца кипятят с обратным холодильником 20 час, Отсасывают над кизельгуром, фильтрат упаривают, остаток обрабатывают метиленхлоридом и затем, как описано выше.Выход 1,5 г (28 О/о ), т. пл, 205 - 206 С.П р и м е р 10. 1-Метил-нитро-фенилН,5-бецзодиазепин,4- (ЗН, 5 Н) -дион.5 г (0,017 моль) 1-метил-нитро-фенил,3,4,5-тетрагидро - 1 Н,5-бензодиазепиц-она, т. пл. 123 - 125 С, суспендируют в 100 мл тетрагидрофурана и кипятят с обратным холодильником 15 час в присутствии 15 г активированого пиролюзита. Затем смесь отсасывают, фильтрат частично выпаривают в вакууме и обрабатывают, как обычно. Выход 2,1 г (40%); т. пл. 178 - 180 С.П р и м е р 11. 1 Р-Ацетоксиэтил-хлор- фенилН,5 - бензодиазепин,4- (ЗН, 5 Н) -дион.17,9 г (0,05 моль) Р-ацетоксиэтил-хлор- фенилН,3,4,5 - тетрагидро - 1,5 - бензодиазепин-она окисляют аналогично примеру 10. Из уксусноэфирного раствора при выпаривании получают бесцветные кристаллы с т, пл, 168 - 170 С. Их растворяют или суспендируют в трехкратном количестве 10%-ного метанольно-водного раствора едкого натра и размешивают 30 мин при комнатной температуре. Затем выливают в воду, встряхивают с метиленхлоридом и получают после выпаривания мстиленхлоридной фазы и перекристаллизациц361567 диизопропиловый эфир, Выход 35 г т. пл.179 в 1 С.П р и м е р 13. 1-Оксиэтил-нитро-фегнл 11-1-1,5-бензодпазепин,4- (ЗН, 5 Н) -дион.5 20 г (0,07 моль) 7-нитро-фенил-Н,5-бснзодиазепин,4- (3, 5 Н) -диона суспендируот в 600 м г метанола, добавляют 10 мл воды, 1 мл тритона В и 50 мл этиленоксида, размешивают при комнатной температуре до образования 10 прозрачного раствора (-50 час). Растворупаривают досуха, остаток обрабатывают мстнленхлоридом и многократно встряхивают с водой. Органическую фазу высушивают, выпаривают и остаток перекристаллизовывают из 15 этанола, Выход 11 г, т. пл. 187 - 188 С.Лналогично методу, приведенному в примерах 1 - 13, получают соединения формулы 1, перечисленные в таблице. остатка из этанола 5 г (33%) соединения ст. пл. 210 С. П р и м с р 12, 1-Метил-нитро-фенилН,5-бснзодиазспин,4- (ЗН, 5 Н) -дион.40 г (0,13 моль) 7-нитро-фенилН,5-бензодиазепин,4- (ЗН, 5 Н) -диона суспендируют. в 600 мл тетрагидрофурана и после добавления 6,4 г 50% -ной суспензии гидрида натрия получают раствор, в который вводят 8,5 мл метилйодида, размешивают 1 час при 45 С, добавляют 8,5 мл метилйодида и размешивают еще 1 час. В раствор добавляют несколько капель ледяной уксусной кислоты, выпаривают, остаток обрабатывают метиленхлоридом, промывают водой, высушивают метиленхлоридную фазу, выпаривают растворитель и перекристаллизовывают из смеси метиленхлорид -Таблица Заместители Т, плС 306 в 3 280 в 2 263 в 2 228 в 2 С 1 Н С 1 Сгз С,Нз -С,Н; -о-С 1 - С,Н, -о С Сзн 4 Н Н Н Н 268 в 2 СЕ 3 273 в 2 250 в 2 Н с,н,С,Н, -с,н,о-Вг - С,Н, -о-Р - С,Й, -о-ИОз - С,н, -С,йзо-СХ - С,Н, -о-СРЗ - Сзн 4 -о-Вг - СН -с,н, -213 в 2 СзНз -231 в 2 НзС - СН, - СН, -НЗС - Снз - СнзН,С - СН, - СН -Н,С=СН - СН, -НС=СН - СН, -ННННСНЗ -Низо-Сзн, -СНзО - Снз - Снз -НО - СН, - СН, -НО - СН - СН -НО - СН, - СН -С 1 МО, С 1 СГз СИ Вг С 1 О С 1 Г С 1 С 1 С 1 С 3 С 1 С 1 Вг СГз 185 в 1 197 в 1 239 в 2 203 в 2 169 в 1 270 в 2 302 в 3 260 в 2 255 в 2 206 в 2 291 в 2 209 в 2 204 в 2 210 в 2 176 в 1 180 в 1 178 в 1 208 в 2 204 в 2 153 в 1361567 Продолжение табл. Заместители Т. пл С С 1 С С 1 С 1 С 1 МО, МОз о-СНЗО - С 6 Н 4 -о-СНЗ - СФН 4 -О-СНЗО - СО - СВН 4 -о-СНзСО - С,Й 4 -о-Р - С,Н 4о-Р - СвН НСНэС 13 (С 2)зНСНЗ йО, МО, ИО, ч Оз ИОз СНз - (СНз)з -Н СН, - СН=СНз С,Нь изо-СзН 7 Н) 350310215 в 2228 в 2192 в 1230 в 2 ССРз С 1ВгСРЗ Н Н Н Н Н Н Н Н СНЗ СНз СзНь 280 в 2 Кз - водород, галоид, трифторметил, нитро, циано, ацетил или метоксикарбонил, отличающийся тем, что соединение общей формулы5 П ред м ет изобретения К 1И - СНгСнаМ - СФ 10 где К, - водород, прямой или разветвленный 15 С 1 - С 4-алкил, который может быть замещен окси-, метокси- или ацетоксигруппой, циклопропилметил, циклогексил или аллил;Кг - водород, пиридил или фенил, незамещенный или замещенный в о-положении на 20 галоид, метил, метокси-, нитро-, циано-, трифторметильную или алкоксикарбонильную группу; Составитель Г. Коннова Корректор Л. Бадылама Редактор Т, Шарганова Заказ 74/О Изд.37 Тираж 403 ПодписноеЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров С( СР Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Типография, пр. Сапунова, 2 1, Способ получения замещенных 5-арилН,5-бензодиазепин,4- (ЗН, 5 Н) -дионов общей формулы 07М-с,к - сг 281199 в 2 183 в 1 205 в 2158260 в 2 113 - 115 (разл,) (содержит 1 моль кристалл.метанола) 164 в 1 285 в 2 158 в 1 226 в 2 240 в 2 118 (разл.) (содержит1 моль кристалл.метанола) где Кь Кг и Кз имеют вышеприведенные значения, окисляют сильным окислителем, с последующим выделением целевого продукта известными приемами,2. Способ по п, 1, отличающийся тем, что в качестве окислителя применяют хромовую кислоту (серную кислоту), или перманганат калия, или активированную окись марганца.