361568

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистических Республик36 Б 68 та Я -ависимый от п 0 ( 1434704/23-4) М. Кл. С 07 с 1 63/1 Заявлено 22 17.19 Приоритет 19 Х 1,1 Комитет по делам обретений и открытий ри Совете Министров СССР.П.1973 а опубликования описан Авторыизобретения ностраццые и Клаус ПоссельтРеспублика Германгц Э1 ( ь Курт ТиФедеративн Инос ранцая фирмаДегусса Республика Германии) аявительСПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ Р-ТИЕНИЛ 2 Кв и К 7 одшаковые иливодород, галоген, оксигруппа, цинизший галопдалкилен или нцзгруппа;5 К 8 и К 9 - одинаковые иливодород, оксигруцпа, низший алкшая алкоксигруппа, согласнополучают взаимодействием соедиформулы 1110 различные, зшнй алкнл, шая алкоксцразл ил ил тзобре енпй ичцые, и низтению общей ла, Соединения й формулы 1 сн-15 Х - СО - СН - СН -2 СН 2 - Х- С-С 1В 2 И ценил-З-остаток, замещенный ципим алкилом, или группа где К - К 7ци тие Взаимоде металл- имеК 1 - К, - водород или низший алкил;К, - водород или оксигруппа; 30 ствиергани Изобретение относится к способу получения новых производных /З-тиенила, которые могут найти применение в качестве фармакологически активных соединений в медицинской практике,Предлагаемый способ получения производных В-тиенила основан на известной реакции взаимодействия тиецилмагцийгалогенидов и фецилмагцийгалогецидов с кетонами с образованием производных тиофеца и бен де тиецилышли остаток может быть заме), низшими алкилами; А - В имеет либо структуру) С(ОН) -- СК) Н - , либо структуру С=С(К 1) -от указанные выше значеответствующим фенил- илц аллосоединением.кетона общей формулы ческим производным целе 3615685 1 О 55 60 65 сообразно проводить при температуре ( - 40) - (+100)С.В качестве растворителей можно использовать эфир, тетрагидрофуран, бензол и др.В том случае, когда соединение формулы П содержит в своем составе активный атом водорода, металлоорганическое соединение необходимо использовать в соответствующем избытке. Кроме того, во всех случаях следует применять металлооргацическое производное в некотором избытке.Процесс отщепления воды от соединений формулы 1, в которых группа Л - В имеет строение )С(ОН) - С (К 1) Н - , целесообразно проводить при повышенной температуре, цапример 20 - 150 С, в растворителе в присутствии водоотнимающих средств, например минеральных и органических кислот, хлористого цинка и др, Соединения формулы 1, полученные в ввде рацематов, можно обычными способами разделить,на оптические антиподы. Полученные новые соединения можно известными методами перевести в соли.П р и м е р 1. /-1-Тиенил-(3)-1-фенил- окси пропил (3) -1 - фен ил- окси пропил- (2) - амин.Приготавливают реактив Гриньяра из 12,1 г (0,5 моль) магниевой стружки ц 78,5 г (0,5 моль) бромбензола в 150 мл абсолютного эфира. К полученному раствору прибавляют суспензию 32,5 г (0,1 лсоль) хлоргидрата Р-Л-фецил - 1-оксипропил-(2)-амино-пропиотпенонав 200 мл абсолютного оензола и полученную реакционную смесь выдерживают при температуре кипения 2 час. Затем реакционную смесь разлагают раствором 25 мг хлористого аммония в 250 мл 10%-ного аммиака, отделяют органическую фазу, высушивают карбонатом калия и отгоняют растворитель. Оставшееся соединение основного характера растворяют в 200 мл эфира и затем цейтрали. зуют 10%-ным изопропанольным раствором НС 1. При этом выпадает солянокислая соль данного соединения, которую затем перекристаллизовывают из воды. Выход конечного продукта 17 г, т. пл. 214 - 215 С.П р и м е р 2. /- (2,5-.Диметилтцеццл-(3)- 1-фенил - оксипропил- (3)-1-фенил - 1-оксипропил- (2) -амиц.Приготовленный из 12,1 г (0,5 моль) магниевой стружки и 78,5 г (0,05 моль) бромоецзола в 150 мл абсолютного эфира реактив Гриньяра подвергают взаимодействию с 35,4 г (0,1 моль) хлоргидрата Р-р-фенил-оксипропил- (2) -амино,5 - диметилпропиотиецона- (3) в 200 мл абсолютного бензола и далее обрабатывают по примеру 1, Полученную солянокислую соль сначала перекристаллизовывают из 20%-ного этилового спирта, а затем из метилэтилкетона. Выход конечного продукта 12 г, т. пл. 192 в 1 С.11 р и м ер 3. Я 1-Тиецил-(3) -1 - фенилпропен- (1) -ил-(3) -1-фенил - 1 - аюипроппл- (2)амин.Газообразный НС 1 пропускают в суспензию 5 20 2 д Зо 35 40 45 50 16 г (0,04 моль) хлоргидрата Утиенил-(3)- 1-фецил- оксипропил-(3)-1 - фенил-оксипропил-(2)-амина в 150 мл уксусной кислоты При этом исходные вещества переходят в раст вор; приблизительно через 20 мин с начала реакции солянокислая соль выпадает из раствора. Полученную соль перекристаллизовывают из 20/О-ного этилового спирта. Выход конечного продукта 10 г, температура плавления после перекристаллизации 228 в 2 С,П р и м е р 4. У-Тиецил- (3) -1-фенил-окси-метилпропил- (3) -1-фенил - 1-оксипропил- (2)-амин.Полученный из 12,1 г (0,5 моль) магния и 78,5 г (0,5 моль) бромбензола в 150 мл абсолютного эфира реактив Грицьяра подвергают ,взаимодействию по примеру 1 с 33,9 г (0,1 моль) хлоргидрата /-а-метил-/3-1-фенил- оксипропцл- (2) - амнцо - пропиотиенона- (3) (температура плавления вышеуказанного соединения 188 - 90 С; получают его взаимодействием 3-пропиоццлтиофеца с параформальдегидом и хлоргидратом /-нор-эфсдрица в изопропиловом спирте при температуре кипения реакционной смеси), после чего реакционную смесь подвергают последующей переработке. Полученное соединение основного характера после обработки эфиром становится твердым (т. пл, 62 - 68 С).Это соединение растворяют в 100 мл ацетона и затем нейтрализуют 7 ц. изопропанольным раствором соляной кислоты. Полученцую солянокислую соль перекристаллизовывают из ацетона. Выход конечного продукта 8 г, т. пл.184 в 1 С.П р и и е р 5, Я - Тиенил-(3) -1-п-изопропилфецил- -окси пропил- (3) -1 - фенил-оксипропил- (2) -амин.Полученный из 12,1 г (0,5 моль) магния и 99,5 г (0,5 моль) 4-бромкумола .в 150 мл абсолютного эфира реактив Гриньяра подвергают взаимодействию с 32,5 г (0,1 моль) хлоргидрата Р-Р-фецил-оксипропил- (2-) - амнно- пропиотиенона-(3) (т. пл. 195 в 1 С; получают взаимодействием 3-ацетцлтиофена с параформальдегидом и хлоргидратом Е-цор-эфедрина в изопропиловом спирте при температуре кипения) в 200 мл бензола, после чего реакционную смесь обрабатывают по примеру . Полученную солянокислую соль перекристаллцзовывают цз изопропилового спирта, Выход конечного продукта 10 г, т. пл. 220 в 2 С.П р и м е р 6, У-Тиецил- (3) -1-м, и-диметилфенил - 1 - оксипропил - (3) - (1 -фенцлоисипропил- (2) -аман.Приготовленный из 12,1 г (0,5 моль) магния и 82,5 г (0,5 моль) 4-бром-о-ксилола в 150 мл абсолютного эфира реактив Гриньяра подвергают взаимодействию по примеру 1 с 32,5 г (О, моль) хлогидрата У-фенил- оксцпрспцл- (2) -амицо-пропиотиенона - (3) в 200 мл абсолютного бензола с последующей обработкой. Полученную по примеру 1 соляцокислую соль перекристаллизовывают из во 361568ды. Выход конечного продукта 9 г, т. пл, 185 - 188 С.П р и м е р 7. д, 1-1-Тиенил-(3) -1-фенил- оксипропил- (3)-2- (4-фторфецил) -2- осксиэтил)- амин,Приготовленный из 9,8 г (0,4 моль) магния и 62,8 г (0,4 моль) бромбензола в 120 мл абсолютного эфира реактив Гриньяра подвергают взаимодействию с 29,3 г (0,1 моль) с 1, 1-Р-(4- фторфенил) - 2-оксиэтиламино-пропиотиенона- (3) (температура плавления вышеуказанного соединения 152 С; получают его взаимодействием хлоргидрата Р-диметиламицопропиотиенона (3) и 2-(4-фторфенил)-2-оксиэтиламина в смеси этилового спирта и воды при комнатной температуре) в 180 лсл бензола с последующей обработкой по примеру 1. Полученную солянокислую соль перекристаллизовывают из изопропилового спирта. Выход конечного продукта 8 г, т, пл. 180 С,П р и м ер 8. сХ, 1-1-Тиенил-(3)-1-фенил- оксипропил-2- (4-трет-бутилфенил) - 2 - оксиэтил- а м ин.Приготовленный из 9,8 г (0,4 моль) магния и 62,8 г (0,4 моль) бромбензола в 120 мл абсолютного эфира реактив Гриньяра подвергают взаимодейсввию с 26,5 г (0,08 моль) д, 1- Р-(4-трет - бутилфенил) -2 - оксиэтиламино- пропиотиенона- (3) (температура плавления вышеуказанного соединения 133 С; получают его взаимодействием хлоргндрата Р-,диметиламинопропиотиснона- (3) с 2- (4-трет-бутилфенил) -2-оксиэтиламином в смеси этилового спирта с водой при комнатной температуре) в 180 мл бензола с последующей обработкой по примеру 1, Полученную солянокислую соль перекристаллизовывают из смеси пропилового спирта и эфира. Температура плавления после перекристаллизации 163 С, выход 3 г.П р и м ер 9. г 1, 1-1-Тиецил-(3) -1-фенил- оксипропил (3) -2- (4-хлорфенил) - 2-оксиэтил. амин.Приготовленный из 7,3 г (О,З моль) магния и 47,1 г (0,3 люль) бромбензола в 100 мл абсолютного эфира реактив Гриньяра подвергают взаимодействию с 20,8 г (0,06 моль) хлоргидрата Ы, 1-Р- (4-хлорфенил) -2-оксиэтиламицо-пропиотиенона-(3) (температура плавления вышеуказанного соединения 160 С; получают его взаимодействием хлоргидрата Р-диметиламинопропиотиенона- (3) и 2- (4-хлорфенил) -2-оксиэтиламина в смеси этилового спирта с водой при комнатной температуре) в 150 мл абсолютного бензола с последующей обработкой по примеру 1, Полученную соляцокислую соль перекристаллизовывают из смеси изопропилового спирта с эфиром. Температура плавления после перекристаллизации 196 С, выход конечного продукта 4 г.П р им е р 1 О. У-Тиенил-(3)-1- фенил- метил и ропен- (1) -ил- (3) -1-фен ил - 1-оксипропил- (2)-амин.4,1 г (0,01 моль) хлоргидрата 1-1-тиенил- (3) -1-фенцл-окси-метилпропил- (3)- 1-фецил-оксипропил-(2)-амина суспендируют в30 мл суксусной кислоты и затем обрабатывают газообразным НС до,полного расгвореццяреакционной смеси. После этого растворитель5 отгоняют, образовавшийся остаток подщелачцвают аммиаком и полученное соединение ос.цовного характера растворяют в эфире, Далеепутем нейтрализации эфирного раствора изо.прспанольяым распвс 1 ром НС 1 получагот солянокислую соль продукта взаимодействия, которая перекристаллизовывается из цзопропцлового спирта. В результате получают конечный продукт с выходом 3 г, т. пл. 215 - 216 С.П р и м е р 11. 1-1-Тиенил-(3) -1-(4.цзопропилфенил)-пропен(1)-ил-(3) - 1-фенцл - 1-ок.сипропил- (2) -амин.В 30 мл уксусной кислоты суспецдируют4,4 г (0,01 лсоль) хлоргидрата 1-1-тиенил-(3)- 1-п-изопропилфецил-оксипропил-(3) - 1-фецил-гидроксипропил)-амина, после чего втечение 30 лсссн через реакционную смесь пропускают газообразный НС. Затем растворитель отгоняют и остаток обрабатывают аммиаком. Полученное основание растворяют в эфире и далее с помощью изопропанольного раствора НС 1 переводят в солянокислую соль, которую перекристаллизовывают из этиловогоспирта. Выход конечного продукта 2 г, т. пл.236 в 2 С.зоП р ц м е р 12. 1-1- Тиеннл-(3)-фецилпропец- (1) - ил - (3)- 1-фенил-оксппропцл- (2) - осетиламин.К приготовленному цз 7,2 г (0,3 лсоль) магния и 47,2 г (0,3 моль) бромбецзола в 100 лслабсолютного эфира раствору реактива Грцньяра прибавляют суспензию 17 г (0,05 моль)хлоргидрата 1-/3-1-фецил-оксцпрогцьч- (2) -метцлазсицо - проциотценона-(3) (температура4 О плавления вышеуказанного соединения 145 С;получают его взаимодействием 3-ацстцлтиофена с параформальдегидом и хлоргцдратом1-эфедрица в изопропиловом спирте при комнатной температуре) в 100,цл абсолютного45 бецзола, после чего реакционную смесь кипятят 3 час. По истечении указанцого промежутка времени полученную реакционную смесьразлагают раствором 25 г хлористого аммония в 250 лсл ледяной воды, образовавшугося5 О органическую фазу отделяют, высушиваютцад карбонатом калия и растворцтель отгоця,от, Оставшееся соединение основного характера растворяют в эфире ц переводят при помощи изапропаснольного раствора НС 1,в соля 55 нокислую соль, Полученную соль перекристаллизовывают из этилового спирта.В результате получают конечный продукт,температура плавления которого 202 в 2 С,выход 6 г,50 П р и м е р 13. 1-1-Тиецил-(3)-1 - фепцл(3,4-диметилфеццл) чпропен- (1) -цл- (31 - 1-фенцл-оксипропил- (2) -амин.В 100 лс,г уксусной кислоты суспецдцруют21,6 г (0,05 моль) хлоргидрата 1-1-тпепил- (3)55 1-м, сг-дцметплфенил-оксипроппл- (3) - 1-ф361568 Предмет изобретения 15 20 быть заме- имеет либо Составитель И. Гудкова сдактор 3, Горбунова Техред Т, Ускова Корректор А. ВасильеваЗаказ 738/7 Изд.16 Тираж 404 Под 1 шсиос ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССРМосква, Ж, Раушская наб., д, 4/5 ип. Харьк, фил, пред, Пате нил-оксипропил-(2)1-амина, после чего в реакционную смесь пропускают газообразный НС 1 до полного растворения реакционной смеси. Затем растворитель отгоняют, образовавшийся остаток обрабатывают аммиаком и полученное соединение основного характера растворяют в эфире, далее при помощи изогвропанольного раствора НС 1 переводят в солянокислую соль и затем перекристаллизовывают из 50%-ного этилового спирта. Выход конечного продукта 7 г, т, пл, 215 в 2 С. Способ получения производнык,д-тиенилаобщей формулы 1 де тиенильныи остаток может щен низшими алкилами; А - В структуру С - (ОН) - С (К,) структуру )С = С (К 1) - ;я 1 - я 4 водород или низшии тХ 5 ВОДОРОД ИЛИ ОКСИГРУППа; Кв и 1 х 7 - одинаковые или различные, водород, галоген, оксигруп па, низший алкил, низший галоидалкилен или низшая алкоксигруппа;5 1 хз и К, - одинаковые или различные,водород, оксигруппа, низший алкил или низшая алкоксигруппа, отличающийся тем, что соединение общей формулы 11 151 В.Вх-ео-сн-сн;я-с - сн1 рРь, К 2 ЗьВ; где Х - тиенил-З-остаток, замещенный низшим алкилом, нли группа К 1 - Кт имеют указанные выше значеия, вводят во взаимодействие с соответствующим фенил- или тиенилметаллосоединением с оследующим выделением целевого продукта звестным способом в свободном виде илн в иде соли.