Способ получения 1-арил-3н-1, 4 -бензодиазепин-2, 5-(1н, 4н) дионов

ОП ИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯН ПАУЕНеУ".ц"-"5- . -"; .:.;. .й . Союз Советских Социалистицеских Республик01) 452098 61) Зависимый от патента М. Кл. С 07 д 53/О(33) ф 11Опубликован 29. 12. 21 65311.2 осударстееннын номнт Совета Инннстров ССС по делам изобретений и открытий30.11.74 Бюллетень44 3) УДК 547.892.(088.8 Дата опубликования описания 11,С 5 1 цострянцыАдольф Бауер, Карл Гейнц Вебер,Франц Иосеф Кун (ФРГ) 72) Авторы изобретения ннебер Иностранная фирма Берингер Зон" (ФР(1) по предлагаемому способуизацией соединения общей фортся способа получения норил 3 Н 1,4-бензодиазеиинбшей формулы ВЫХ СОЕДИЦЕЦ)( 0 где ИЛ, ИЛИ ЗЯМЕЩЕ 1 птЫ где Я 1 и й 2й 3 - окси-, о-топа или атом гялогеня,11 иклизяцию осу 5 иествляют, исполиые инертные рястворнтели, наприспирт, уксусный зфир, тетрагидрофметилацетямид, и ири необходилниют кондеисируюшее средство, напрлат натрия, бикярбонят натрия илимин, и цгпревают,П11 этОм л 10 хъ 10 иОдцер 1 ять цикгняделениое соединение обшей форлтяк и образующееся по уравнение, м-или смеют указанные значения; зил-, низ 5 иая ацилоксигрупЕЦ 1151 фтоРОМ, ХЛОРОЛ 1,ой или иитрогруппойяй ряд 51 кал;водород, фтор, хлнитро-, ямиио-,трифторили а-ии-ИОЛО 5 Л етиль 1 ИЛ,ридило 1 Вьзуя обычмер низший уран, дити добавлямер мети- триэтилаор, бром,ЦИЯИО- ЦЛИ рифторме- оксигруитильиая,пя.Нредластной ре гаемыйакции по юсоб, основанный на извеучения 1,4-беизодиязепии,5-диоиов циклизяциеи ацетял 1 идобецзойиой кис чсзть новые соединения, фармакологическими свои производныхОТЫ, ИОЗВОЛ обладающиествями. 2-имииоет полуизации ка ениыми- (и)ХН 5 Ос-ь,11- С-СН 2-Х 2В) 0 (111) вают в вакууме и остаток выкристаллизовывают из смеси изопропилового эфира и циклогексана. Выход 30 г (98% теории); т. пл. 172 - 173 оС.б В. Получение метилового эфира Й-хлорацетил-Й-фенил-нитроантраниловой кислоты.где Х - группа, легко заменяемая ИН 2-группой, например хлор, бром, йод, о-тозил-, низшая ацилоксигруппа,аминосоединение (11) без предварительноговыделения.В последнем случае соединение формулы(Ш)или добавляют в жидкий аммиак или, растворяя в инертном растворителе, например тетрагидрофуране, диоксане, диметилформамиде илиметаноле, подвергают реакции обменного разложения с соединением, поставляющим аммиак,например солью аммония или уротропином.Пр и м е р 1. 8-нитро-фенилН,4-бензодиазепин,5-(1 Н, 4 Н)-дион.А. 9 г М-хлорацетилЛ-фенил-нитроантраниловой кислоты растворяют в 150 мл ацетона исмешивают с 8 г йодида калия. Перемешивают 20 час при комнатной температуре, раствор упаривают в вакууме, а остаток смеши.вают с водой. Экстрагируют полученное соединение уксусным эфиром, органическую фазувысушивают сульфатом магния и растворительупаривают в вакууме, Остается масло, которое растворяют в 20 мл метанола, Этот раствор смешивают с 200 мл жидкого аммиака, втечение одного часа оставляют стоять и исходную смесь затем выливают на лед. После, нейтрализации ледяной уксусной кислотой несколько раз экстрагируют уксусным эфиром.Раствор смешивают с активным углем, высушивают и отсасывают, 11 осле выпариваниярастворителя в вакууме остаток выкристаллизовывают из ацетонитрила.Получают 8-нитро-фенил-ЗН,4-бензодиазепин,5-(1 Н, 4 Н)-дион; выход 4,9 г (64% от теории); т. пл, 222 223 оС,Необходимую в качестве исходного соединения )У-хлорацетил-Й-фенил-нитроантраниловуюкислоту можно получить следующим образом.Б. 26 г 4-нитро-(Ч фенил)-антраниловой кислоты в 500 мл абсолютного бензола 1 час нагревают с обратным холодильником с 36 гхлорацетангидрида. Затем несколько раз экстрагируют водой, органическую фазу высушивают сульфатом магния и отсасывают. Упари 10 г А)-хлорацетилфенил-нитроантраниловой кислоты растворяют в одном литре ме танола и 100 мл воды. В этот раствор, перемешивая, в течение 10 мин вливают с небольшим избытком эфирный диазометановый раствор. Затем в вакууме упаривают досуха.Остаток выкристаллизовывается из летанола Выход 10 г (97% теории); т. пл, 126-127 оС. П р и м е р 2. 8-трифторметил-фенил-ЗН,4 бензодиазепин,5-(1 Н, 4 Н)-дион,20 25 г Й-хлорацетил-Й-фенилтрифторметилантраниловой кислоты, полученной по примеру1(Б), растворяют в 250 мл диметилацетамидаи смешивают с 40 г йодистого метила и 30 гацетата калия. Перемешивают 30 мин и разМ бавляют одним литром воды. Несколько разэкстрагируют метиленхлоридом, сушат и упаривают в вакууме, Маслянистый остаток смешивают с небольшим количеством ацетонитрила и отфильтровывают от кристаллического30побочного продукта, Раствор ацетонитрила упаривают в вакууме, остаток растворяют в 300 млацетона и в ацетоновый раствор добавляют10 г йодистого натрия, В течение 20 час раз 35 мешивают при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме и остаток смешивают с водой. Экстрагируют уксусным эфиром, органическую фазу высушивают сульфатом магния и растворитель снова упаривают40 в вакууме, Остается мас.)о, которое растворяют в 30 мл метанола; в раствор добавляют250 мл жидкого аммиака, )станляют стоять втечение одого часа и атем ис)хсдую смесьвыливают на лед,45 После нейтрализации .еясй уксусной кислотой с)о)то)с экс;трсг)рукт уксуслщ .фиром. Затем раствор с),)ешивакт с активнымуглем, в),)с:уаивают я отсасывают уголь, 1 ос5 О ле уиарвания растворителя в вакууме остаток перекрсталлизовывают из смеси метиленхлорида и изопропяловсц о .эфира. Выход9 3 г (410 теории) т пл 249 - 251 о( 1 римеры 3 - 8, Аналогично примеру 1 получают ксвечные продукты, представленные в таблице.С 61 а 5 С 6 Н 5 и Вт С 6 Н 4С 61 5 С 6 Н 5 С 6 5 244-245 Вт 261 - 262 280-281 4 5 6 Вт НО 170 - .171 С 1 т 155-157 (разл) 1 ВН 2 285 в 2 М С ) Ъ В 1 О или замещенный в о-, м-или ом, фтором, бромом, трифто итрогруппой фенил, или а-цигде 1 с 1 - фенил, а положении хло метильной или н ридиловый радик ал;фтор, хлор, бром, трифтормеамино-, циано- или оксигрупК 2 - водоРод, тильная, нитро-,20 па,м С - В К 2(П) 1,4-бензодиазепин 30 низшая ацилоксигруппа 1(3 - окси, о-тозилли галоген, подвергают цикли ии известными приемам Составитель Л кьяьовРедактор К Цейсбойн Техре,14 Ка 1 андащова Корректор Л.Котова Изд.ЯР Тираж 506 одпнсно Зака омитеа Совета Министров Степий и открытийРаушская наб., 4 осударственногопо делам изобр Москва, 13035 редриятие Патент, Москва, Г, Бережковская наб., 2 По предлагаемому способу можно получатьследующие целевые продукты:8-хлор-фенил ЗН 1,4-бензодиазепин,5-(1 Н,4 Н)-дион;8-бром-фенил-ЗН,4-бензодиазепин,5-(1 Н,4 Н)-дион;8-бром-(в-бромфенил)-ЗН,4-бензодиазепин 2,5-(1 Н, 4 Н)-дион;8-хлор-(о -хлорфен ил+3 Н,4-бензодиазепин 2,5-(1 Н, 4 Н)-дион;8-хлор-(о-фторфенил)-ЗН,4-бензодиазепин 2,5-(1 Н, 4 Н)-дион;8-амино-фенил-ЗН,4-бензодиазепин,5-(1,Н,4 Н)-дион;8-трифторметил-фенилН 2,5-(1 Н, 4 Н)-дион;/8-пиано-фенин-ЗН,4-бензодназени 2,5-( 1 Н,4 Н )-дион;8-окси-фенил-ЗН,4-бензодиазепин,5-(1 Н,4 Н)-дион;8-нитро-фенилН,4-бензодиазепин,5-(1 Н,4 Н)-дион. Способ получения 1-арил-ЗН,4-бензодиазепин,5-(1 Н, 4 Н)-дионов общей формулы ОС йН чаюоийсл тем, что соединение общей форде Н и В 2 имеют указанные значения;