Способ получения 5-арил-(или гетероарил)-3-окси-1н-1, 5 бензодиазепин-2, 4(3н, 5н)-дионов

ОП ИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПАТ ЕНТУ" 465 Т 91 Союз Советскнх Соцнаттнстннескнх Республнк(61) Зависимый от патента -51) М, Кл, С 076 53/04(32) Приоритет 27.01.71 (31) Р 2103745.6 осударствениый онитетСовета Министров СССРоо делам изооратенийи открытий 53) УДК 547,892Ке 1 публиковано 30.03.75. Бюлл ата опубликования описания) Авторы изобретения Иностранцы ьф Бауэр, Петер Д(71) Заявитель ФВЬ54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-АРИЛ-(или гетероарил)- ОКСИН,5-БЕНЗОДИАЗЕПИН,4-(ЗН, 5 Н)-ДИОНО 2 ет атом фто фторметильн Изобретение относится к способу п ния новых 1,5-бензодиазепинов с це фармакологическими свойствами. Способ основан на известной реакции становления поликарбонильных соеди неблагородными металлами в кислой с что позволяет получать разнообразные 5-(или гетероарил)-3-оксиН,5 - бензод пин, 4-(ЗН, 5 Н) -дионы, которые обла лучшими фармакологическими свойствам Предложен способ получения соеди формулы 1 В 0хлора или броидти нитрогруп олуче- нными ма, или трипу,Согласноформулы 1 пнения общей зобретениюучают воссормулы 11 бензодиазепиныовлением соедиГ 1 - Ссн-он. В Х - С или раз атомаи можетили цик и в слущен атои нитромулы 1 К, означает то оксиалкильная на посредством регде К, означает водород, прямую ветвленную алкильную группу с 1 - ми углерода, которая в н-положени быть замещена оксигруппой, аллиллопропилметилгруппу,Вг - фенильный радикал, котор чае необходимости может быть зам мом галогена, трифторметильной ил группой, или пиридильный радикал воснений реде, арил- иазедают и. 10 пений где К Кг и Кз имеют вышеуказанные значения, или его гидрата, восстановительнымисредствами, например цинком в ледяной уксусной кислоте или оловом в соляной кислоте,предпочтительно при нагревании. Восстановление можно проводить каталитически или спомощью боргидрида натрия.Целевые продукты формулы 1, в которыхК, означает водород, могут быть проалкилированы обычными алкилирующими средствами, например алкилгалогенидами или диалкилсульфатом.Если в соединение фороксиалкильный радикал,группа может быть введе465791 40 3акции обменного разложения соединения общей формулы 1, где К, означает водород, с алкиленоксидом в присутствии сильного основания, например тритона В.Предлагаемым способом можно получать, 5 например, следующие продукты:З-окси-фенил-трифторметилН,5-бензодиазепиц,4-(ЗН, 5 Н) -дион;7-бром-З-окси-фенилН,5 - бензодиазепин,4-(ЗН, 5 Н) -дион:7-хлор-З-окси-фенилН,5 - бензодиазеп ин,4- (ЗН, 5 Н) -дион;3-окси-метил-фенил-трифторметилН- -1,5-бензодиазепин,4-(ЗН, 5 Н) -дион;7-бром-З-окси-метил-фенилН,5-бен б зодиазепин,4-(ЗН, 5 Н) -дион;-хлор-З-окси-метил-фенилН 1,5 - бен. зодиазепин,4- (ЗН, 5 Н) -дион;7-фтор-З-окси-,1-метил-фенилН,5 - бензодиазепин,4-(ЗН, 5 Н) -дион; 20З-окси-метил-нитро-фенилН,5-бензодиазепин,4- (ЗН, 5 Н) -дион;1-этилбром-З-оеси-фенилН,5-бензодиазепип,4- (ЗН, 5 Н) -дион;1-этил-окси-фенил- трифторметилН з -1,5-бензодиазепин,4-(ЗН, 5 Н) -дион;3-окси-метил- (о-тр и фтор метил фен ил) -7- -трифторметилН,5-бензодиазепин,4 - (ЗН, 5 Н) -дион;3-окси-(о-трифторметилфенил) -7-хлорН- зо -1,5-бензодиазепин,4 (ЗН, 5 Н) -дион;3-окси-метил- (м-нитрофенил) - 7 - трифторметилН,5-бензодиазепин,4-(ЗН, 5 Н)- -дион;5-(и-хлор фенил) -3-окси-метилтрифторметилН,5-бензодиазепин -2,4 - (ЗН, 5 Н)- -дион;3-окси-изопропил-фенил - 7 - трифторметилН,5-бензодиазепин,4- (ЗН, 5 Н) -дион; 3-окси-гидроксиэтил-фенил- трифторметилН,5-бензодиазепин,4- (ЗН, 5 Н) -дион;1-аллил-окси-фенил-трифторметилН- -1,5-бензодиазепин,4-(ЗН, 5 Н) -дион; 43-окси-метил-(л-нитрофенил) - 7. трифторметилН,5-бензодиазепин,4-(ЗН, 5 Н) .-дион;5-(и-хлорфенил) -3-окси-метил-трифторметилН,5-бепзодиазепин,4-(ЗН, 5 Н) -дион;7-хлор-З-окси-,1 -метил- (а-лир идил) -,1 Н,5- -бензодиазепин,4- (ЗН, 5 Н) -дион;7-бром-окси-метил-(а - пиридил) - 1 Н- -1,5-бензодиазвпин,4- (ЗН, 5 Н) -дион.Пр и м е р 1. 7-бром-З-окси-фенилН,5- -бензодиазепин,4- (ЗН, 5 Н) -дион.10 г (0,027 моль) 7-бром-З,З-диокси-фенилН,5-бензодиазепин,4-(ЗН, 5 Н) -диона в 150 мл ледяной уксусной кислоты перемешивают с 12 г цинкового порошка в течение 30 мин с одновременным нагреванием раствора до кипения. Горячий раствор отделяют от цинка, который дополнительно промывают уксусной кислотой. Затем раствор разбавляют 600 мл ледяной воды, кристаллизуют в течение 1 час, отсасывают выпавшие кристаллы, промывают их водой. После высушивания получают 9,1 г сырого продукта, который перекристаллизовывают из спирта. Выход 9,0 г (94% от теории); т. пл. 264 - 266 С.П р и м е р 2. 7-бром-окси-метил-феппл.Н,5-бензодиазепин,4- (ЗН, 5 Н) -дион. К 6,9 г (0,02. моль) 7-бром-окси-фенил- -1 Н,5-бензодиазепин,4-(ЗН, 5 Н) -диона (получают аналогично примеру 1) в 350 мл тетрагидрофурана прибавляют 500 мг 50%-ной дисперсии гидрида натрия. Размешивают 30 мии, добавляют 40 мл метилйодида, размешивают далее в течение 5 час при комнатной температуре, упаривают и остаток забирают в метиленхлорид. Промытый и высушенный распвор метилепхлорида упаривают, а остаток перекристаллизовывают из метанола. Выход 5,3 г (74 О от теории); т. пл, 269 -- 271 С.П р и м е р 3. 7-хлор-окси-метил-(о-трифторметилфенил) -1 Н,5-бензодиазепин - (ЗН, 5 Н) -дион, 5-(о-фторфенил) -3-окси-метилтрифторметилН,5-бензодиазепин,4-(ЗН, 5 Н) -дион;3-окси-метил-(о-нитрофенил) - 7 - трифторметилН,5-бензодиазепин,4 - (ЗН, 5 Н)- -дион;5- (о-бромфспил) - 7-хлор-окси - 1-метилН,5-бензодназепин,4- (ЗН, 5 Н) -дион;5-(о-хлорфенил) -З-окси-метил-трифтор.метилН,5-бензодиазепин,4-(ЗН, 5 Н) -дион;7-хлор-окси-метил- (о-трифторметилфенил) -1 Н,5-бензодиазепин,4- (ЗН, 5 Н) -дион;5- (л-фторф енил) -3-окси-метил-трифторметилН,5-бензодиазопин,4-(ЗН, 5 Н) -дион; 9,2 г (0,025 моль) -хлор-З,З-диокси-метил-(о-трифторметилфенил) -1 Н,5-бензодиазепин-(ЗН, 5 Н)-диона в 100 мл этанола, 15 г зо гранулированного олова, 50 мл разбавленной(1:1) соляной кислоты нагревают при 50 С до завершения реакции. Затем реакционную смесь фильтруют пад кизельгуром, остаток па фильтре дополнительно промывают этилазз цетатом, раствор упаривают, остаток забирают в метилепхлорпд и создают щелочную среду с помощью аммиака. Отделяют метилепхлорид, промывают, сушат пад сульфатом магния, растворитель упаривают в ваку уме и остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила. Получают 5,2 г (60 ОО от теории) соединения с т. пл. 260 - 262 С. В таблице приведены данные соединений,б 5 получаемых аналогично.-В В О СНз 204 - 206 30 гг СГз СзН 4лг - ХО 2 - Сзн 4н - С - СзН 4- СзНз СНз СНз СНз - С,Н; СГз СГз СГз СГз 187 в -88 230 - -233 239 в 2 260 в 2 Предмет изобретения 1. Способ получения 5-арил-(или гетероарил) -З-оксиН,5 - бензодиазепин - 2,4 - (ЗН,Составитель Б. ЧерновРедактор Л. Герасимова Текред Т. Курилко Корректор А Дзесова Заказ 4897 Изд.1327 Тираж 529 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж.35, Раушская наб д. 4/5МОТ, Загорский филиал- СНз- СН 2 -СН=СН 2- СНз- СНз- нс- СП где Йг означает водород, прямую или раз ветвленную алкильную группу с 1 - 4 атомамиуглерода, которая в случае необходимости можст содержать ш-оксигруппу, алкил- нли циклопропилметильную группу;Й 2 - фенильный радикал, который в случае необходимости может быть замещен атомом галогена, трифторметильной или нитрогруппой, илгГ пиридильный радикал иКз - атом фтора, хлора или брома, илптрифторметильная, или нитрогруппа, отличи юи 1 ийся тем, что, соединение общей формулы 11 где Яг, Й 2 и Яз имеют вышеуказанные значения, восстанавливают с посчедующим выделением целевого продукта известным обра зом,2, Спосоо по и. 1, отяииаюгцийся тем, чтов качестве восстановителя применяют цинк- ледяную уксусную кислоту или оловосоля ную кислоту.