Способ получения производных цис-4-фенил-1, 2, 3, 4-тетрагидро 1-нафтиламина или их солей

СОЮЗ СОВЕТСХИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИН з(51) С 07 С 87/457//А 61 К 31/135 И САНИЕ ИЗОБРЕТЕН АТЕМ е К С -С -и 3 том водорода ил алкил;С-С -н-алкил; атом водорода х С -Сз-алкоксигру атомы водорода, и трифторметильны дновременно К 4 и К. лора илиппа;Фтора, хлорае группы,К не являК и К брома йл причем о ются ато ами водорода,олей, о т л и ч а соединение общей ющийсяформулы 1 Е или их с тем, что где . К, К,1 и К имеют указзначения,нные а обрабатывают амином общеи Форм ННК где К и К имеют указанные зн в присутствии кислого катализа такого как четыреххлористый ти с последующими восстановлением ценного поомежуточного соедине боргидридом натрия и выделение левого продукта в свободном ви в виде соли, лы 111 Е 1 ЕР ачения ора,ан,полунияи цеде ил ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИ(46) 23.04,83. Бюл, й 15 (72) Виллард Маккован, Чарльз Армон Харберт, Билли Кеннет Кое и Аллен Ричард Краска (СИА)(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОЛННХ ЦИС-ФЕНИЛ,2,3.4-ТЕТРАГИЛРО-НАФ ТИЛАМИНА ИПИ ИХ ГОЛЕИ(57) Способ получения, производных цис-Фенил,2,3,4-тетрагидро-наф тиламина общей Формулы 1 014467 А17 10144ЭДТА и трис-(гидроксиметил)-аминометан (рН 7,4). Гомогенат центрифугирьуютпои 1000 о в течение 10 мин при 0-4 С,осадок отбрасывают, а надосадочнуюжидкость центрифугируют при 17000в течение 20 мин при 0-4 С. Результирующий осадок повторно суспендируютв охлажденном на льду 0,32 М растворе сдхарозы (рН 7,4) при 10 мл/гисходной ткани (мокрой) для Согрцв 65 сг 1 д 1 ци и 5 мл/г исходной ткани ( мокрой ) для гипоталамуса. Подготавлиоаютинкубационный буфер: 26 мМ трис-(гидроксиметил 1-аминометан доведенный дорН 74 добавлением НС 1, содержащий з124 мМ 1 аС 1 4,5 мМ КС 1, 0,0125 мМниаламида гидрохлорида и 2,9 мм СаС 12 .Продублирооанные порции по 0,1 млсуспензии ткани инкубируют в течение10 мин при 37 С с 0,02 мл раствора,содержащего известное количество названного испытываемого соединения, и1,0 мл инкубационного буфера, содержащего дополнительно 1 мг/мл глюкозыи 0 ООО мМ меченого монодмина ("фСНТ, "4 С-ЗА или Н-ИЕ), После инкубирования смеси фильтруют через миллипоровые Фильтры ( 045 мкм ) и Фильтры промывают инкубационным буфером.Отфильтрованные материалы растворяют30в 1,0 мл 2-метоксиэтанола и анализируют на радиоактивность с использованием жидкостного сцинтилляционногоосчетчика ( захват при 0 С принимаютв качестве радиационного чистого фонд). Захват рассчитывают в пикомолях М5 НТТД или ИЕ намг белка (белокопределяют измерением с помощью феольного реактива Фолина). Величину1 С 5 о- концентрацию названного испытуемого соединения ( выраженную в микромолях на литр в приблизительно 1 млинкубационной слеси ингибирующегозахват на 502 в сравнении с величиной,рассчитанно для не имеюших испытуемого соединения контрольных порций, лоценивают по графикам процента ингибирования захвата в зависимости отконцентрации в полулографических координатах. Эта величина составляет0,060 мкмоль для 5 НТ 1,3 мкмоль дляОА и 0,54 мкмоль для ИЕ. ОтношениеСо (5 НТ) /1 Г, (1 Е) составляет0,11,П р и м е р ы 26-49, По методике примера 25 определяют блокаду сиапносоматического обрдтнснго захвата и 11 го для соединений, присд. ных о табл, 5. 67 8П р и м е р 50, Потенцированиеиндуцированных 5-гидрокситриптофаном поведенческих симптомов 1 и ч 1 уопод действием цис-(15)-й-метил-(3,4-дихлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидро-нафтиламина гидрохлорида.Группам по 10 мышей-самцов породы 5 и 1 з ИеЬвсег СО массой 17-21 г,подвергнутых голоданию, дают различные пероральные дозы названногоиспытываемого соединеИя и спустяч внутрибрюшинно 5-гидрокситриптофан (5 НТР) в дозе 100 мг/кг массытела. Эта доза 5 НТР сама по себе невызывает каких-либо явных поведенческих эффектов но вызывает синдром, проявляющийся в треморе у мышей, которым введены вещества, блокирующие захват серотонина, Оценкасостояния мышей по наличию этогосимптома производится неискушенным наблюдателем спустя 10-20 минпосле введения 5 НТР. Величина ЕОо.котором появляется симптом) оценена в 1,0 мг/кг массы тела по трвмору.П р и м е р ы 51-67. По методике примера 50 для перечисленных ниже соединений определяют потенцирование индуцированного 5-гидрокситриптофаном тремора. Результатыприведены в табл, 6.П р и м е р 68, Способность цис/ -Й-метил-( 3,4-дихлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидро-нафтиламина гидрохлорида противодействовать индуцированной резерпином гипотермии умышей,Некоторое число мышей-самцов породы 5 и 1 вь ИеЬэег СО (17-21 г) помещают в комнату с температурой средыо20 С, Мышей по отдельности содержатв пластмассовых камерах с картоннымдном. Всем мышам подкожно вводят инъ.екцию реэерпина 2 мг/кг массы тела,и их оставляют при 20 С на 18 ч, Затем измеряют ректально температурумышей и сразу же после этого мышейделят на группы по пять для испытаний, Каждой группе перорально вводятлибо соль ( контроль), либо названноеиспытываемое соединение (10 мг/кг массы тела) и спустя 2 ч ректдльно измеряют результирующую температуру, Сред.няя ректальная температура (+ стандартное отклонение ) для пяти мышейс введенным названным испытуемым соединением составляет 20,3+0,3 Г длядвухчасовой отметки, в сод вц нии соч 67 20 Используют модифицированную методику, описанную Порсолтом. Некоторое число мышей-самцов породы 5 и 1 ээ ЯеЬэСег СО массой 25-30 г содержат о стан. дартных лабораторных условиях в течение минимум одной недели до эксперимента, Затем группам по 10 особей подкожно делают инъекцию либо названного испытываемого соединения в ука" занной дозе либо воспринимающую среду препарата ( 5 Ец 1 рЬог 5 этанола, 901 нормального солевого раствора). Спустя 1 ч мышей по отдельности помещают о химические стаканы емкостью 1 л, содержащие воду при 25 С до высоты 7 см от дна. Начиная со оторой минуты после погружения, каждую мышь наблюдают по проявлению признаков малоподвижности, выраженных в плавании без движений о воде, Делают десять наблюдений, каждое из которых оценивают как "0 - животное движется, плавает пытается выбраться" или 1 - животное неподвижно", Для каждой особи подсчитывают число положительных наблюдений и для группы из десяти особей рассчитывают средний балл неподвижности. Для анализа о зависимости от дозировки эти данные преобразуют в МРЕ (.)(максимально возможный эффект), определяемый как; Гредняя для контроля - средняя для испытания Средняя для контроля 50 19 101 средней величиной для двадцати мышей в контрольной группе, равной 20 + 1,2 С для двухчасовой отметки. Этот Факт согласуется с другими указаниями, что противодействие реэерпиновой гипотермии коррелирует с ингибирооанием захвата норадреналина, но не с ингибированием захвата серотонина,П р и м е р 69, Способность цис- -(15)-г 1-метил-ч-(31-дихлорфенил)- -1231-тетрагидро-нафтиламина гидрохлорида .противодействовать индуцированному И -хлорамфетамином (РСА) истощению по серотонину в мозгу крыс 1 п ч 1 чо.Вещества блокирующие захват серотонина проявляют зависящее от дозировки противодействие серотонинистощающему эффекту РСА, лекарственного препарата,. который предполагает взаимодействие 5 НТ с 5 НТ-нейронами для обеспечения своего действия. Кры сы-самцы породы 5 ргадце-Оаи 1 еу СО (130-220 г) в группах по пять особей получают две одновременные подкожные инъекции либо названное испытываемое соединение ( при различных дозировках 7+65 мг/кг массы тела РСА и воду +6,6 мг/кг массы тела РСА, либо воду + воду (контроль), Крыс обезглавливают спустя ч ч и их мозг целиком анализируют на содержание серотонина методом Богданского. Гомогенаты мозга в 0,2 н. НС 1 подщелачиоают боратным буфером й экстрагиру. ют бутвнолом. Растворимую Фазу затем экстрагируют 0,1 н. НС 1. Водные экстракты поркисляют концентрированной НС 1 и измеряют на спектрофотометре характеристическую флуоресценцию серотонина. ЕО т.е. доза, дающая 503-ное обращение индуцированного Для различных дозирояок названного испытуемого соединения (мг/кг) получают следующие значения МРЕ,Доза МРЕ0,10 7,90,32 2 ч1,00 173,2010,0 5717,8 5732,0 66Иэ приведенных данных величина МРЕф), т.е. дозировка, дающая 50"1 20 г 3 30 35 ао РСА серотонинооого истощения, графически оценена в полулогарифмическом масштабе величиной 0,2 мг/кг массы тела,П р и м е р 70. Снижение поведенческого отчаяния 1 п ч 1 чо (модифицированный метод Порсолта) под действием цис-(15)-й-метил-(3,ч-дихлорфенил)- -1,23,ч-тетрагидро-нафтиламина гидрохлорида. ное снижение неподвижности в сравнении с контролем, определенная линейно-регрессионным анализом, составляет 7,6 мг/кг массы теладля названного испытуемого соединения,П р и м е р 71-77.По методике примера 10 для перечисленных выше соединений определено снижение ступени поведенческого отчаяния. Результаты приведены в табл.ФС Ю Ос аФО Е1- Хо ав сЕФ 2а2 ЮФ ОФ ХО 1 Л Х.й ЩсО Ясо щкЯ СО1 О 1 Рс ао эБ ЕХО ае с1 о Фа ЕФ Э:ТЯО С 1.1 СЮ Кг1 ЭЯЛХ ФаЩ1 О ЦС СтоК ОХО Хе вФс 1 оО 1 а эЯ Фе 1 Е ОФ Оу о1Ю- О1. 0,30 1,4 28 0,26 0,19 0,46 0)092 5,0 1 5 1)2 1,7 30 0,74 2,3 9,8 0,084 0,82 6,4 0,18 34 5)6 12 0,10 4,3 0,051 0,22 1)5 6,8 13 0,35 3,6 0,10 2,4 14 1)3 0,54 0,30 0,14 16 0,14 1,6 0,19 4,2 3,0 0,23 1,4 0,31 1,7 0,47 45 0,44 0,40 0,19 21 46 0,89 22 0,19 7,0 0,21 0,35 12 0,025 48 0,24 5,6 1.2 0.20 Соединение,полученноев приме"ре, Р 1 Г мкмоль/л Согрць 51 г 1 айци НуроЬаавцв Табли ца 5 1 С (5 НТ)С , мкмоль/лСро (1 Е) НуроСЬа 1 апнзе ОА 24 0,07 48 0.4 П 0,175 2,0 49 1,8 Сопоста,5 вительный пример Н - высокая активность, М - средняя активность. 1 е - ниэкая активность.Для блокады захвата 5 НТ и Э А, Н, 1 Г меньше 1 мкмоль; М 1 Сг 1-5 мкмольЬ, 1 С . выше 5 мкмоль. Для блокады захвата ьЕ, Н, 1 С меньше 0,1 мкмоль;оМ, 1 С , 0,1-0,5 мкмолье 1 С выше 0,5 мкмоль.еИееестное соединение - иис1 1 е-й-метил-фенил,2,1,1-тетоегидол.Сопоста- бвительныйпример Примечание.а - Явный тремор отсутствует при10 мг/кг наивысшей из испытанных доз 1б - явный тремор отсутствует при32 мг/кг, наивысшей из испытанныхдоз;в - известное соединение цис-(151 К) -М-метил-фенил,3,4-тетрагидро-нафтиламина гидрохлорид. Т а б л и ц а 7 ИРЕ мг/кг Пример,Соединение,полученноев примере Ю 71 4,5 19,41 18 76 22 77 Сопоставительный при- мерь П р и м е ч а н и е. а - Процент МРЕ упал с 45 при 32,0 мг/кг до .10 при 56,0 мг/кг, что отражает очевидную передозировку, ИРЕ (/ 7 для доз выше 32 мг/кг не включен в расчет МРЕ ; б - при дозировке 56,0 мг/кг не наблюдается влияния на иммобильность (относительно контроля); в - известное соединение цис-/15/ 118-М-метил- -фенил,2,3,4-тетрагидро-нафтил. амина гидрохлорид г - при дозировке 32 мг/кг не наблюдается влияния на иммобильность (относительно контроля),Зааз 3044/68 Тираж. 416 Подписное ВНИИПИ филиал ППП "Патент", г, Ужгород, ул, Проектная,1 1014467Изобретение относится к способу тонов и заключается в том, что сополучения новых производных цис-фе. единение общей формулы нил,2,3,4-тетрагидро-нафтиламинаО общей формулыЕал-где Й. - атом водорода или С-С -нкил;Ц - С-Сэ -н-алкилЙ - атом водорода, хлора илиС-С -алкоксигруппа;и К - атомы водорода, Фтора, хлора, брома или трифторметильные группы, причем одновременноК 4 иК не являются атомами водорода,или их солей,Соединения, получаемые данным спо.собом, обладают антидепрессантнымисвойствами.Известно, что некоторые производные 4-фенил,2,3,4-тетрагидро-нафтиламина, например цис-/1 Б У Щ-Й-метил-Фенил-тетрагидро-наф-тиламина гидрохлорид, проявляют выраженное антидепрессантное действие 11,Известна реакция восстановительного аминирования кетонов, котораязаключается во взаимодействии кетонов с первичными или вторичными ами-,нами в присутствии кислого катализатора с последующим восстановлениемпромежуточного соединения боргидридом натрия 21,Целью изобретения явллетсл расширение средств воздействия на живой организм.Указанная цель достигается опи.ываемым способом получения производных цис-фенил,2,3,4-тетраги ро-нафтиламина общей формулы 1 где В 4ВВВ 4 и Вимеют указанные значения, или их солей, который основан на известной реакции восстановительного аминирования ке где В, В 4.,и В - имеют указанные15 значения, обрабатывают амином общей ФормулыН 1 В В (1)где В 4 и Вимеют указанные значения,в присутствии кислого катализатора,20 такого как четыреххлористый титан,с последующими восстановлением получеыного промежуточного соединения боргидридом натрия и выделением целевого продукта в свободном виде или в25 виде соли,П р и м е р 1, цис-/1501 й/-0-Метил-( 34-дихлорфенил)-1234-тетрагидро-нафтиламина гидрохлорид.Л) 34-Дихлорбензофенон,Безводный Л 1 С 1 з ( 219 г, 1,64 моль)добавляют порциями на протяжении35-40 мин к перемешиваемому раствору 3,4-дихлор-бензоилхлорида (313,5 г1,50 моль) в смеси бензола (1,125 л)и дихлорметана ( 75 мл) при поддержа 35 онии температуры смеси на уровне 3-5во время добавления. Реакционнуюосмесь выдерживают при 0-5 С на протяжении еще 1 ч, а затем выливают в25 л льда в смеси с водой и перемешивают до тех пор, пока не будет раз 40ложен комплекс затем разделяют органический и водный слои и органический слой объединяют с органической фазой после первой промывки вод 45ного слоя этилацетатом. Результирующий органический слой дважды промывают водой и один раз насыщенным со"левым раствором, сушат над безводнымМц 504обесцвечивает активированным5 О углем и упаривают в вакууме. Остатокперекристаллизовывают из 400 мл горячей смеси этилацетат - пентан. Получают 1568 г целевого продукта, выход 413 т.пл. 100-102 С. Элементный анализ.Найдено, 4: С 621; Н 346;(398 г, 1,58 моль) в трет-бутиловомспирте обрабатывают последовательно трет-бутилатом калия (169 г,1,5 моль) и диэтилсукцинатом (402 мл, 1 О2,4 моль). Протекает слабоэкзотермическая реакция и первоначально прозрачный раствор застывает в виде твер.дой массы. Реакционную смесь медленно нагревают до кипения с обратнымхолодильником, и при этой температуре смесь становится белой суспензией,после чего ее перемешивают при кипении с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 16 ч. Затем реакционную смесь охлаждают и выливаютв 2 л смеси льда с водой, Полученнуюсмесь подкисляют 10 -ной НС 1 и экстрагируют этилацетатом (3 раза по 1 л 1Объединенный этилацетатный экстракт25экстрагируют 1 н. МНОН (3 раза по1 л).и объединенный водный щелочнойэкстракт промывают этилацетатом (2 лохлаждают до 0-5 С, медленно подкисляют до рН ниже 1,0 концентрированнойНС 1 и экстрагируют этилацетатом (4 ра-ЗОза по 2 л). Объединенный этилацетатный экстракт сушат безводным МфОи упаривают в вакууме. Получают целевой продукт в виде светло-желтогомасла, слегка загрязненного диэтилсукцинатом (477 г, выход 80), Аналитическую пробу кристаллизуют изОпетролейного эфира 1,т.пл. 128-130 СЭлементный анализ.Найдено,: С 60,37; Н 4,35; юС 18,61,Вычислено, 3: С 60,17; Н 4,26;С 18,70.В) 4-( 3,4-Дихлорфенил)-4-фенилбут"еновая кислота. 4511Суспензию 3-этоксикарбонил-(34-дихлорфенил)-4-фенилбут-еновой кислоты (227 г, 0,60 моль) в смеси48 "ная водная НВг: ледяная уксусная кислота (1:1, 1,80 л) перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 36 ч, азатем охлаждают до комнатной температуры. Из реакционной смеси выделяютсмолообразное вещество, которое отделяют декантированием водного слоя,а затем растворяют в этилацетате.(2 л). Полученный органический раст 67 4вор экстрагируют 1 О -ным воднымМН 40 Н (2 х 2 л). Объединенный экстракт охлаждают до 0-5 С, медленноподкисляют до рН ниже 1,0 концентрированной НС 1 и экстрагируют этилацетатом (4 х 1 л). Этилацетатныйэкстракт промывают водой, сушат(Мр 04)и упаривают в вакууме до светло-коричневого масла (120 г), котороекристаллизуют из гексана (914 г,выход 50, т.пл. 115-120 С). Аналитическую пробу названного соединениякристаллизуют из горячей смеси этилацетат-гексан,Элементный анализ.Найдено 4: С 62,56.; Н 4,02;С 1 23,22.Вычислено,: С 62,58; Н 3,94;С 1 28,10.Г) 4-(3,4-Дихлорфенил)-4-фенилбутановая кислота,Раствор 4-(34-дихлорфенил)-4-фенилбут-еновую кислоту ( 223 г,0,73 моль) в этилацетате ( 2 л) гидрируют над 8 г катализатора (54-ныйРд/С ) при атмосферном давлении и комнатной температуре до прекращенияотбора водорода ( около 24 ц ), Катализатор отделяют Фильтрованием и фильт"рат упаривают в вакууме до светлокорицневого масла содержащего следы,растворителя (выход около 100;). Ана.литическую пробу названного соединения кристаллизуют из гексана ( т.пл,118-120 С) .Элементный анализ.Найдено, 4: С 62,08; Н 456;С 1 23,16.Вычислено, 4: 62,17; Н 4,57;С 1 22 94Д) 4-(34-Дихлорфенил)-34-дигидро-(,2 Н)-нафталинон.ОРаствор 4-(34-дихлорфенил)-4-фенилбутановой кислоты ( 228 г,0,74 моль) в толуоле (12 л ) обрабатывают тионилхлоридом (66 мл,090 моль) . Полученный раствор нагревают с обратным холодильником втечение 75 мин обеспечивая улавливание газообразного НС 1, выделяющегося из кипящего реакционного раствора.Реакционный раствор затем упариваютв вакууме с получением 230 г светло-коричневого масла. Масло растворяют в сероуглероде (360 мл) и полученный раствор добавляют к хорошоперемешиваемой суспензии А 1 С 15 10144 смеси ниже 8 С на протяжении периодаодобавления, После завершения добавления реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной темпера. туре, а затем медленно выливают на лед (бурная реакция). Полученную суспензию экстрагируют этилацетатом (2 х 4 л), экстракт промывают водой, насыщенным водным раствором би" карбоната натрия, сушат и упаривают 10 в вакууме до остатка, который кристаллизуют из гексана (500 мл) с получением целевого продукта (104,1 г, выход 48, т,пл. 99-101 С)Элементный анализ, 15Найдено, 3: С 6606; Н 428.Вычислено, 3: С 66,00; Н 4,16.Е) Целевое соединение (цис-рацемат).Раствор 4-(3,4-дихлорфенил)-3,4- 20 -дигидро-(2 Н)-нафталинона (50 г, 0,17 моль) в тетрагидрофуране (800 мл) охлаждают до 0-5 С и обрабатывают 52 мл (1,20 моль) метиламина (конденсирован при 0 С), Тетрахлорид титана (10 мл, 0,087 моль) добавляют каплями к полученному раствору ( бурная реакция) при перемешивании реакционной смеси при температуре ниже 10 С на протяжении периода добавления. После завершения добавления реакционную смесь перемешивают в течение 17 ч при комнатной температуре в атмосфере азота а затем фильтруют, Твердое вещество тщательно промывают тетрагидрофураном и объеди. 55 ненные фильтраты концентрируют в вакууме до 600 мл с удалением избыточного метиламина. Дальнейшее упари. вание досуха и растирание остатка с гексаном дает Шиффово основание (т. пл, 145-1460 С) . Содержащий Лиффово основание концентрат гидрируют в течение 2 ч над катализатором ( 103-ный Г/С ) при 45 атмосферном давлении и комнатной температуре. Отбор водорода прекращается по истечении 2 ч реакции, После удаления катализатора фильтрованием реакционную смесь упаривают в вакууме. Остаток растворяют в безводном диэти ловом эфире (1 л). Полученный раствор обрабатывают газообразным хлористым водородом с получением белого осадка55Указанный осадок объединяют с продуктом, полученным во второй серии эксперимента, исходя из 0,5 моль 4-(3,4-дихлорфенил)-34-дигидро6-(2 Н)-нафталинона, Соль, которая содержит около 704 цис-рацгмата и 303 транс-рацемата М-метил-(3,4-дихлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидро-нафтиламина гидрохлорида, растворяют в горячем метаноле (2 л).После добавления диэтилового эфира (1200 мл) и охлаждения в течение ночи осаждается целевое соединение (47 г, т,пл. 290-291 С). Надосадочную жидкость упаривают в вакууме до сухого остатка и остаток растирают с ацетоном. Растираемый осадок ( около 90 цис-рацемата, 103 транс-рацемата) кристаллизуют из смеси метанол - эфир (1:1), получают еще 20 г целевого соединения (т.пл. 289-290 С) Полный выход (67 г) из нафталинона составляет 683.Элементный анализ. Найдено, г.: С 59,79; Н 5,40;М 4,16; С 1 30,83.Вычислено, 3: С 59,58; Н 5,29;й 4,09; С 1 31,04,П р и м е р 2, цис-(15)-й-Метил-(3,4-дихлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидро-нафтиламина гидрохлорид,67 1 г цис-/ 151 Р/-Н-метил-(3,4-дихлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидро-нафтиламина гидрохлорида распре.деллют между 203-ным водным МаОН иэтилацетатом с получением растворасвободного основания - цис-рацемата(60,2 г, 0,197 моль) - в этилацетате.Этот раствор растворяют в абсолютномэтаноле ( 600 мл ) и обрабатывают 1)"(-)-миндальной кислотой (29,94 г,0,197 моль), Полученную смесь нагревают на паровой бане для обеспечения растворения, а затем выдерживаютпри комнатной температуре в течениеночи для получения белого кристаллического вещества. Это вещество отделяют фильтрованием, промывают диэтиловым эфиром и сушат на воздухе(38,7 г, т,пл. 188-189 С), а затемперекристаллизовывают из горячего абсолютного этанола (32,6 г, т.пл.190191 С) . Дополнительную порцию (4,4 г,т,пл, 190-191 С) получают упариванием маточных растворов в вакууме доостатков с последующей кристаллизацией остатков из кипящего этанола(150 мл).Объединенные порции соли миндальной кислоты суспендируют в этилацетате (около 2 л ). Этилацетатную суспензию обрабатывают 1 03;-ным воднымраствором НаОН, превращая тем самым10144 9Элементный анализ.Найдено, : С 74,62; Н 5,87;Г 7,15.Вычислено, й: С 7440; Н 5,85;Р 7,36.Г) 4-(4-фторфенил)-альфа-тетралон,4-(4-фторфенил)-4-фенилбутановуюкислоту ( 5 г, 0,019 моль) обрабатывают безводной Фтористоводородной кислотой ( 20 мл) и полученную смесь пере Омешивают в течение 1 б мин при комнатной температуре Затем реакционнуюсмесь разбавляют водой (100 мл)и экстрагируют диэтиловым эфиром(200 мл). Эфирный экстракт промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) промываютводой (50 мл), сушат (Мд 504), Фильт"руют и упаривают в вакууме с получением твердого вещества, котороеперекристаллиэовывают из кипящегогексана (3,2 г, выход 691 т,пл, 7475 С),Элементный анализ,Найдено, Ф: С 80,00; Н 5,66.Вычислено Ж: С 79,98; Н 5,45,Л) Целевое соединение (цис-рацематаствор 4-(4-Фторфенил)-альфатетралона (3,0 г, 0,012 моль) в толуоле (50 мл) охлаждают до 10 С иобрабатывают при этой 1 емпературеметиламином (2,0 г, 0,064 моль),а затем по каплям добавляют тетрахлорид титана (1,73 г, 0,009 моль). Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре, Фильтруют и упаривают в вакууме. Неочищенный 1-имин растворяютв метаноле (50 мл), метанольный раствор обрабатывают боргидридом натрия 4 о(1,0 г, 0,026 моль) и полученнуюсмесь перемешивают в течение 16 чпри комнатной температуре. Затем реакционную смесь упаривают в вакуумедо маслянистого твердог- вещества,которое растворяют в диэтиловомэфире (200 мл), Эфирный раствор промывают водой (3 х 50 мл), сушат(М 504) , фильтруют и упаривают ввакууме до масла. Масло хроматографируют на силикагеле с использованием для элюирования смеси этилацетат/гексан/диэтиламин (16/16/0,3)с целью разделения цис- и трансиэомеров. цис-Изомер элюируют первым5и обрабатывают газообразным хлористцм водородом, Гидрохлорид перекристаллизовывают из смеси метанолаи эфира с получением 380 мг цепеноб 7 10го соединения (цис-рацемат, выход11, т,пл. 281-282 С).Элементный анализ.Найдено, : С 69,79; Н 6,48;Н78.Вцчислено, ь: С 69,98; Н 6,56;М 4,80.П р и м е р ы 8-14, В соответствии с методиками примеров 2, 3 и 7из соответствующих замещенных бенэофенонов получают цис-изомернце соединения, в некоторых случаях разделенные на их энантиомерные формы,приведенные в табл, 2.Исходные замещенные бензофенонцдля примеров 3-14 получены путем,описанным для 4-трифторметилбензофенона.А) 4-Трифторметилбензофенон.2,91 М раствор Фенил-магний-бромида в диэтиловом эфире (90 мл,0,26 моль) добавляют каплями на протяжении 45 мин к раствору 4-трифторметилбензонитрила (40 г, 0,23 моль) в диэтиловом эфире (400 мл), полученнуюсмесь перемешивают в течение 3 сутпри комнатной температуре, затем охлаждают льдом, медленно обрабатываютнасыщенным водным раствором хлоридааммония (150 мл) и затем 1 н. НС 1(100 мл), Эфирный слой удаляют и водный слой экстрагируют диэтиловым эфиром (2 х 200 мл). Объединяют три эфирных слоя, промывают 1 н. НС 1 (2 хх 100 мл), промывают водой (2 хх 200 мл), осушают (Мд 50+), обрабатывают активированным углем, фильтруюти упаривают в вакууме с получениемтвердого вещества, которое затем кристаллизуют из 200 мл горячего гексана(36 г, выход 62 Ж, т.пл. 107-108 С).Аналитическую пробу указанного соединения перекристаллизовывают из гексана (т.пл. 1 16-118 С).П р и м е р 15. цис-/15/1 й/-1-метил-(4-хлорфенил)-7-хлор-,2,34-тетрагидро-нафтиламина гидрохлоридеАналогично примеру 7 (А-В и Л)указанное соединение (цис-рацемат)получают иэ 4,4-дихлорбензофенона(т.пл. 300-301 С),Элементный анализНайдено, : С 59,64 Н 5,06;Н 4,13.Вычислено, ь; С 59,55; Н 5,29;Н 4,09Вместо стадии Г использюдт гп дущую методику,(25 г, 0,134 моль) в тетрагидрофуране (100 мл). Магний (3,24 г,0,123 моль) обрабатывают небольшойпорцией этого раствора и нагреваютдо тех пор, пока на начнется реакоция (55 С) . Остальной рвствор добавляют каплями и после завершениядобавления смесь перемешивают в тег 0чение 2 ч при 55 С. После этого реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и к ней медленно добавляют раствор 1-тетралона (17,92 г,0,123 моль) в тетрагидрофуране(100 мл), Перемешивание продолжаютпри комнатной температуре в течение16 ц после завершения добавления,Затем к реакционной смеси добавляютдиэтиловый эфир (200 мл) и воду(200 мл) с последующим добавлением10 Й-ного водного раствора хлористогоаммония (100 мл), Эфирный слой отделяют, осушают (М 0504),фильтруют иупаривают в вакууме, получая масло,которое используют без дальнейшейочистки на следующей стадии ( 118 г,выход 58).Б) 1-(4-Метоксифенил)-3,4-дигидро.,нафталин. Раствор 4-(4-бромфенил)-4-бенилбут-еновой кислоты (5,0 г,350,0157 моль) в ледяной уксусной кислоте (50 мл) обрабатывают 56,9/-нойводной иодистоводородной кислотой(225 мл) и красным фосфором, полученную смесь перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 16 ц. Реакционную смесь затемохлаждают до комнатной температуры,разбавляют насыщенным водным раствором хлористого натрия (250 мл) и 5экстрагируют метиленхлоридом (250 мл)Экстракт промывают насыщенным воднымраствором хлористого натрия (2 хх 100 мл), осушают (Мц 504) и упаривают в вакууме. Целевой продукт используют на следующей стадии без дальнейшей очистки (5 г масло, выходоколо 994) П р и м е р 17, цис-(1 М 1 Р)-н 1-Метил- (4-метоксифенил) -1,2 3 4-тетра 55 гидро-нафтиламина гидрохлорид.А) 1-Гидрокси-(4-метоксифенил) - тетралин. 11 10144Г) 4-(4-Хлорфенил)-7-хлор-альфатетралон.44-Ди-(4-хлорфенил)-бутановуюкислоту (3,5 г 0,0113 моль) обрабатывают полифосфорной кислотой (80 г)и результирующую смесь обрабатываютв течение 4 ч при 120 ОС. Реакционнуюсмесь затем выливают на измельченныйлед и продукт экстрагируют диэтиловым эфиром (3 х 150 мл). оОбъединенный эфирный экстракт про.мывают насыщенным водным растворомбикарбоната натрия (3 х 100 мл), промывают водой (100 мл), осушают(М 0504)фильтруют и упаривают в ваку умеПолучают указанный тетралон(,22 г), выход 67, т.пл, 106-107 С.П р и м ер 16, цис// 1 Р)-Ч-Метил-(4-бромфенил)-1234-тетрагидро-нафтиламина гидрохлорид,Аналогично примерам 7 (А, Б иД) и 15 Г указанное соединение получают из 4-бромбензофенона (т,пл.274275 С).Элементный анализ,25Найдено 1,; С 5748; Н 529;и 3;95.Вычислено, 3: С 57,89: Н 543Н 3,97.Вместо стадии 7 В используют сле 30дующую методику.В) 4-(4-Бромфенил)-фенилбутановая кислота. Раствор 1-гидрокси-(4-метоксифенил) -тетралина (18 г,0,071 моль) втолуоле (250 мл) обрабатывают 11-толуолсульфокислотой (5 мг) и полученный раствор перемешивают .при кипениис обратным холодильником в течение16 ц, до полного удаления воды с помощью ловушки Дина-Старка. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, последовательно промывают 1-ным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл), водой (100 млсушат (МОЫ 4) и упаривают в вакууме,получая масло, которое очищают хроматографией на силикагеле (элюированием градиентом смеси гексан-толуол),Получают 12 г указанного соединения(выход 67.: масло),В) 1-(4-Метоксифенил)-тетралин,1-(4-Метоксифенил)-3,4-дигидронафталин (12 г, 0,051 моль) добавляютк смеси катализатора (10 Х-ный Щна угле, 1,0 г) и этанола (250 мл)и гидрируют в течение 4 ц при комнатной температуре и давлении водорода,Затем реакционную смесь Фильтруют иупаривают в вакууме до масла, которое используют на следующей стадиибез дальнейшей очистки (11,2 г, выход 92,5 ), 13 10144Г) 4-Гидрокси-(4-метоксифенил)"(11,2 г, 0,047 моль) растворяют врастворе перманганата калия (36 7 г) 3 в ацетоне (1,6 л) и воды (33 мл) и ре. . зультирующую смесь перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 16 ч, Реакционную смесь затем фильтруют, снова обрабатывают 16 перманганатом калия (367 г) и перемешивают при кипении с обратным холодильником еще в течение 16 ч. Этот процесс повторяют до тех пор, пока не будет проведено три цикла реакции. 1 По прошествии третьего 16-часового реакционного периода реакционную смесь Фильтруют, обрабатывают активированным углем, фильтруют и упаривают в вакууме досуха. Остаток раст- ур воряют в этилацетате (200 мл) и этилацетатный раствор промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия (200 мл), фильтруют, снова промывают насыщенным водным. раствором хлористого натрия (200 мл), осушают (Мд 504 ) Фильтруют и упаривают в вакууме, получая твердое вещество, которое перекристаллизовывают из смеси этилацетата и гексана ( 3,8 г, выход 231).Д)й -Метил-гидрокси-(4-метокси. Фенил)-1234-тетрагидро-нафтиламин.Раствор 4-гидрокси-(4-метокси"фенил) -1- тетралона (3, 9 г, 0, 0138 моль) Зз в тетрагидрофуране (40 мл) охлаждают до ОдС .и охлажденный раствор обрабатывают метиламином (5 мл) с последующим добавлением по каплям тетра" хлорида титана (1 мл), 40 Полученную смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре, Фильтруют и упаривают в вакууме, получая масло, котрое растворяют в абсолютном этаноле (20 мл). Этанольный раствор обрабатывают боргидридом натрия (1,0 г, 0,0264,моль) и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь упаривают в вакууме, остаток растворяют в этилацетате (125 мл). Этилацетатный раствор промывают водой (125 мл), насыщенным водным раствором хлористого натрия (125 мл), сушат (Мц 50) фильтруют и упаривают в вакууме, получая масло, которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки (3,4 г,67 14выход 83 г, смесь цис" и транс-иэомеров) .Е) й "Метил-(4-метоксифенил)-1,2-дигидро-нафтиламина гидрохлорид,Раствор Н -метил-гидрокси-( 4"метоксифенил)-12,3,4-тетрагидро-нафтиламина ( 1,9 г, 0,0069 моль,смесь цис- и транс-иэомеров) в диэтиловом эфире ( 50 мл) обрабатывают газообразным хлористым водородом.Раствор упаривают в вакууме, получают белое твердое вещество, которое перекристаллизовывают из этилацетата 15 г выход 723 т.пл.221222 С).Н) Целевое соединение ( цис-рацемат).Й -Метил-( 4-метоксифенил )-1,2-ди.гидро-нафтиламина гидрохлорид(15 г, 00049 моль) смешивают сэтанолом ( 30 мл ) и 10.-ным палладием на угле в качестве катализатора(,250 мг), гидрирование проводят втечение 4 ч при комнатной температуре и давлении водорода 3,16 кгс/см.Реакционную смесь фильтруют и упаривают в вакууме досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюирование этилацетатом, содержащим 1 Жгидроокиси аммония) для разделенияцис- и транс-изомеров. цис-Изомерпереводят в гидрохлорид, которыйперекристаллизовывают из смеси хлороФорма и диэтилового эфира ( 221 мг,выход 6 т.пл, 224-226 С) .Элементный анализ.Найдено, г; С 70,61; Н 752м 4,64.Вычислено, : С 71,15; Н 7,29;И 461.П р и м е р ы 18-19, По методике примера 17 из 2-броманиэола и3-броманизола получают соединения(цис-рацематы), приведенные в табл.3,П р и м е р 20. цис-г 15//1 Й/-Лг-Ме. тил-(24-дихлорфенил)-1,2,3,4-тетра гидро-нафтиламина гидрохлорид.По методике примера 15 указанное соединение (цис-рацемат, т,пл. 288- 289 С) получают из 2,4-дихлорбензофенона.П р и м е р 21, цис1 к) -И-Ге тил-(4-хлорфенил)-7-метокси,3, 4-тетрагидро-нафтиламина гидрохпоРидеПо методике примера 17 (А, Г-Е) указанное соединение (цис-рацемат) получают из 4-бромхлорбенэола и, используют следующую методику.М) Целевое соединение (цис-рацемат).5Раствор М-метил-(4-хлорфенил)"7-метокси,2-дигидро-нафтиламинагидрохлорида (1,6 г, 48 ммоль) в эта.ноле тетрагидрофуране обрабатывают катализатором - РйО (1,0 г), насыщают 1 огазообразным НС 1 и гидрируют в течение 2 ч при комнатной температуре идавлении водорода (3,52 кгс/см ).Выделенный продукт реакции переводята свободное основание и хроматографируют на силикагеле (элюция этилацетатом, содержащим 1 гидроокиси аммония)для разделения цис- и транс-изомеров.цис-Изомер переводят в гидрохлорид,который кристаллизуют из этилацетата" 399.Вычислено, 4: С 63,91; Н 6,26;М 4,14,П р и м е р 22. цис- (1 Ч (1 к(-г,Й-Лиметил-(3-трифторметилфенил)-12,3,4-тетрагидро-нафтиламина малеат.По методике примера 7 ( Л-Г ) целезовое соединение (,цис-рацемат ) получаютиз 3-трифторметилбензофенона (т.пл.120-121 С, 1/4 моль НО на моль названного соединения). фЭлементный анализ. 35Найдено, Ф: С 62,97; Н 5,49;8 3,11.Вычислено, 4: С 62,79; Н 5,61;И 3,18.Д) Целевое соединение ( цис-рацемат).Раствор 4-(3-трифторметилфенил)-альфа-тетралона (3,0 г, 0,010 моль)в толуоле (50 мл) обрабатывают диметиламином (3 мл, 0,045 моль) приохлаждении льдом, а затем тетрахлоридом титана (добавление по каплям1,2 мл, 0,011 моль), Затеи реакционную смесь перемешивают в течение16 ч при комнатной температуре, фильтОруют и упаривают в вакууме досуха.Неочищенный енамин добавляют к смеси ледяной уксусной кислоты (5 мл),боргидрида натрия (1,3 г, 0,034 моль)и тетрагидрофурана (50 мл) и голу 55ченную смесь перемешивают в течение3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь затем упариоают в вакууме до маслянистого твердого ве 67 1 бщесгва, которое обрабатывают водой (100 мл) и экстрагируют диэтиловым эфиром (200 мл). Эфирный экстракт сушат (М 050) фильтруют и упаривают в вакууме. Оставшееся масло с целью разделения цис- и транс-изомеров хроматографируют на силикагеле с исполь. зованием для элюции смеси 05 диэтиламина и гексана. цис-Йзомер элю" ируют первым.Элюированные Фракции упаривают в вакууме, несколько раз растворяют в метаноле и снова упаривают в ва" кууме досуха (0,99 г). Оставшееся масло растворяют в метаноле (15 мл) и метанольный раствор обрабатывают малеиновой кислотой (0,36 г 0,0031 моль), нагревают для растворения кислоты, а затем упаривают в вакууме до полутвердого вещества, которое кристаллизуют растворением е этилацетате с последующим добавлением диэтилового эфира, Получают 0,80 г целевого продукта, выход 18,П р и м е р 23-24 А. С использованием методики примера 22 из подходящих замещенных бензофенонов по" лучают соединения (цис-рацематы), приведенные в табл. П р и и е р 24 Б-В. С использованием методики примера 17 получают следующие соединенияцис-рацематы) и их соли, исходя из 2-Фтор-бром" анизола и 2-фтор-броманизола, соответственно;Пример Соединение24 Б цис-(15( ( 1 К-М-Метил-(3-фтор-метоксифенил)-123,4-тетрагидро-нафтиламин 24 8 цис-(151 К(-й-Метил-( 3-метокси-Фторфенил )-12,3,4-тетрагидро-нафтиламинП р и и е р 25. Блокада синаптосо матицеского обратного захвата серото" нина 5 НТ) дофамина (Э Л ) и норадре" налин, (МЕ) 1 п ч 1 го под действием цис-(15)-М-метил-(3,4-дихлорфенил) -1,2,3,4-тетрагидро-нафтиламина гидрохлорида.Длл изучения блокады используют крыс-самцов породы 5 ргацце-Оахеу СО массой 180-220 г. Сырую синаптосоматицескую фракцию Согрць 5 г 1 ацл крыс (для определения захвата 5 НТ и ОА) или ткань гипоталамуса (для захвата МЕ) подготавливают гомогенизацией ткани ( 25 м /г влажного продукта) в охлаждаемой на льду 0,32 М сахароэе содержащей 1 мг/мл глюкозы, 00001 М