Способ получения 1, 4-бензодиазепинов

ц 1) 862197 ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистических Республик12.0 (.725.05.73ФРГ Государственный комитет 3 Совета Министров ССС по делам изобретений 06.77. Ь юллетець ЛЪ 22 53) УДК 547.892(088.8) и открыт Дата опубликования описания 16.09.77) Лвторы из о бр с 1 сц ц 1,цосгрьццы пер, Герд Крюгео йнгольд Нолл и Ильмут П Клаус-Р Иоганнес Кэ хим Кэлинг 71) Заявитель мамбХ Г) 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,4-БЕНЗОДИАЗЕПИ 1 гОВ Изоорстсццс касается спосооа получения новых производных 1,4-бензодцазсццца.Способ основан на взаимодействии замсгцсцных 1,3-дигидро - 2 Н,4 - бснзодиазспцц-оцов с 1 ч- или О-диацеталями диалкилформа мида и позволяет получать производи ыс 1,4-бснзодиазепина, которые обладают ценными фармакологическими свойствами,Описывается спосоо получения соединений формулы (1) гцтро- цлц трцф 1 ормсатом галогсца илц триа, алкцл-, ццклоалкцлоалкцл-, дпалкцламиностилалкцлгруппа.нцю сосдццсция формувзацмодсйствцем соедине 5 РХ - ССнС=м СН - 11,15 и 1 с 2 могут оыть1 и и означаютленные алкильнлы с 1 - 5 атонные или фснил2 вместе с атомоно-, пиперидиноино-, тиоморгро.норадикал,один нераз ые и где 1 с 1 с 4 и К имл чения, с соединением указанные выше знармулы (111),К,ами ьныс ХСН - ХХ(1 П) м ино где Р личных разветв радика алкильКи 1 с рол иди морфол перази аковыми или раз ветвленные или лц алкснильные углерода, циклорадикалы, или та образуют пир о ссаметиленамино-, или Х- алкцлпиЙа - атом галогсцатцлгруппа,Гс, - атом водородафтормстилгруппа,Яв - атом водородметил-, алкцламццалкил- цлц трцфтормСогласно цзоорстелы (1) получаютцпц формольг (11),где 1 с 1 и 1 с 2 имеют указанные выше значения а заместители Х могут быть одцнаковымц игнразличными и означают алкоксильные группы или группы формулы МКЛ,в которой К и К имеют указанные выше значения.Взаимодействие соединений формулы (11) с производными формамида формулы (1 П) осуществляют в интервале температур от 20 до 220 С (предпочтительно при 60 в 2 С), преимущественно в среде органического растворителя (тетрагидрофуран, диоксан, диметилформамид, моноглим и т. д.). В качестве растворителя используют также избыток соединения формулы (111).Г 1 рименяемые в качестве исходных соединений 1,4-бензодиазепин-оны формулы (11) получают взаимодействием соответствующего 2-аминобензофенона с галоидангидридом а-галоидуксусной кислоты и последующей циклизацией образующегося продукта ацилирования аммиаком. Полученное таким образом соединение общей формулы 11, где Ко - атом водорода, затем алкилированием алкилгалогснидом можно переводить в соответствующее соединение общей формулы 11.П р имер 1. 7-Хлор-(2 - хлорфенил)-1,3- дигидро- (диметиламинометилен) - 1 - метилН - 1,4 - бензодиазепин - 2-он.Суспензию 55 г 7 хлор- (2-хлорфенил)- 1,3-дигидро-метил - 2 Н - 1,4 - бензодиазепин-она в 85 диэтилацеталя М,Х-диметилфюрмамида нагревают до 130 С, Образующийся прозрачный раствор выдерживают 41 час при 130"С, одновременно отгоняя выделяющийся этанол. Реакционную смесь охлаждают до 80 С, добавляют 50 мл изопропанола и перемешивают. При дальнейшем охлаждении выделяются оранжево-красные кристаллы, которые отсасывают и промывают петролейным эфиром. Получают 58,9 г продукта (91 о/о теории), т, пл, 202 - 203 С (из изопропанола) .П р и м е р 2, 7-Хлор- (2-хлорфенил) -1,3- дигидро-(диметиламинометилен) - 2 Н - 1,4- бензодиазепин-он,Суспензию 50 г 7-хлор-(2-хлорфенил) -1,3- дигидроН,4-бензодиазепин - 2 - она в 100 мл диэтилацеталя И,И-диметилформамида нагревают до 130 С и выдерживают при этой температуре 40 мин. Выпавший после охлаждения красный осадок отсасывают, промывают петролейным эфиром и перекристаллизовывают из метанола. Получают 47 г продукта (79/о теории), т. пл. 239 в 2 С,П р и м е р 3. 7 - Хлор - 1,3-дигидро-З- (диметиламинометилен) - 5 - фенил - 2 Н,4-бензодиазепин 2-он,Получают из 7-хлор - 1,3 - дигидро - 5-фенилН - 1,4 - бензодиазепин-она и диэтилацеталя К,Х-диметилформамида аналогично примеру 2. Т. пл. 237 - 240 С.Пример 4. 7-Хлор,3-дигидро - 3 - (диметиламино-метилен) -1-метил- фенил - 2 Н,4-бензодиазепин-он.Получают из 7-хлор,3-дигидро-метил - 5- фенилН,4-бензодиазепин - 2 - она и И,М 5 10 15 20 25 30 .".5 40 45 50 55 б 0 65 диметилформамид-диэтилацеталяпримеру 1, Т. пл. 204 - 205 С,П р и м е р 5. 3- ( (И-Этил - К-мстиламино)- метилен - 7 - хлор - 1,3 - дигидро-метилфенил - 2 Н - 1,4-бензодиазепин-он.Получают из 7-хлор,3-дигидро-метилфенилН,4 - бензодиазепин - 2 - она и (Хэтил-Х-метилформамид) - диэтилацеталя аналогично примеру 1, Т. пл. 98 - 101 С,Пример 6. 7-Хлор-(диэтиламинометилен) - 1,3 - дигидро - 5 - фснилН,4-бензодиазепин-он,Получают из 7-хлор,3 - дигидро - 5-фенил 2 Н,4-бензодиазепин-она и М,И-диэтилформамид-диэтилацеталя аналогично примеру 2. Т. пл. 236 - 238 С.П р и м е р 7, 7-Хлор-(диэтиламинометилен) - 1,3 - дигидро - 1-метил-фенилН,4 бензодиазепин-он.Получают из 7-хлор,3-дигидро-метилфенилН,4-бензодиазепин-она и М,И-диэтилформамид-диэтилацеталя аналогичнопримеру 1. Т. пл. 192 - 194 С,П р и м е р 8, 7-Хлор,3-дигидро - 3 - (дипропиламинометилен) -5-фенилН - 1,4 - бензодиазепин-он.Получают из 7-хлор,3-дигидро-фенил 2 Н,4-бензодиазепин-она и И,Х - дипропилформамид-диэтилацеталя аналогично примеру 2. Т. пл. 200 - 201 С.П р и м е р 9, 7-Хлор,3 - дигидро - 3- (дипропиламинометилен) -1 - метил - 5 - фенил 2 Н,4-бензодиазепин-он.Получают из 7-хлор,3-дигидро - 1 - метил-фенилН - 1,4 - бензодиазепин - 2 - онаи Х,Х-дипропилформамид - днэтилацеталяаналогично примеру 1. Т. пл, 134 - 135 С.П р и м е р 10. 7-Хлор-(диаллиламинометилен) -1,3 - дигидро - 5 - фенилН,4-бензодиазепин-он.Получают из 7-хлор,3-дигидро- фенил 2 Н,4 - бензодиазепин-она и К,Х-диаллилформамид - диэтилацеталя аналогично примеру 2. Т. пл. 173 - 175"С.П р и м е р 11, 7-хлор-(бутиламинометилен) - 1,3 - дигидро-фенилН,4-бензодиазепин-он.Получают из 7-хлор,3-дигидро- фсннл 2 Н,4-бензодиазепин-она и М,Х-дибутилформамид-диэтилацеталя аналогично примеру 2. Т. пл. 138 - 140 С.П р и м е р 12. 7-Хлор- (дибутиламинометилен) -1,3-дигидрс-метил - 5 - фенилН,4 бензодиазепин-он.Получают из 7-хлор,3-дигидро-метил - 5 фенилН,4-бензодиазепин-она и И,И-дибутилформамид-диэтилацеталя аналогичнопримеру 1. Т. пл. 95 - 97 С,П р им ер 13, 7-Хлор,3-дигидро-З - (диизопропиламинометилен) - 5 - фенилН,4 бензодиазепин-он.Получают из 7-хлор,3-дигидро - 5 - 2 Н 1,4-бензодиазепин-она и К,Х-диизопропилформамид-диэтилацеталя аналогично примеру 2. Т, пл, 248 - 250 С, 562197П р и м е р 14. 7-Хлор,3-дигидро - 3 - (диизопропиламинометцлен)-1-метил - 5 - фенил Н,4-бензодиазепин-он.Получают из 7-хлор,3 - дигидро - 1 - метил-фенилН,4 - бензодиазепин- она и К,К-диизопропилформамид-диэтилацеталя аналогично примеру 1,П р и м е р 15, 7-Хлор-К-циклогексил-К- мстиламино)-метилец 1 - 1.3 - дигидро - 5-фецилН,4-бензодиазепин-он.Получают из 7-хлор,3-дигидпо - 5 - фенил Н,4-бензодиазепин-она и (К-циклогексил- К-метилформамид) -диэтилапеталя аналогично примеру 2, Т. пл. 247 - 250 С.П р и м е р 16. 7-Хлоп-(К - циклогексил- К-метиламино)-метилен - 1,3 - дигидро - 1- метил-фенилН,4 - бензодиазепин - 2-он.Получают из 7-хлор,3-дигидро-метил- фенилН,4-бензодиазепин - 2 - она и (К- циклогексил-К - метилформамид) - лиэтилацеталя аналогично пример 1. Т. пл. 167 - 169 С.П о и м е р 17, 7-хлор,3-дигидро - 5 - ф"- цил-(пирролидинометилен) - 2 Н - 1,4 - бензодиазепин-он.Получают из 7-хлор,3-дигидро - 5 - фенил Н,4-бензодиазепин-она и пирролидинодиэтоксиметана аналогично примеру 2. Т. пл, 252 в 2 С.П р и м е р 18. 7-Хлор,3 - дигидро - 1- метил-фенил- (пирролидинометилен) - 2 Н,4-бснзодиазепин-он.Получают из 7-хлор,3-дигидро - 1 - метил-фенилН,4 - бензодиазепин-она и пирролидинодиэтоксиметана аналогично примеру 1, Т, пл. 184 - 186 С.Пример 19. 7-Хлор,3 - дигидро - 5- фенил-(пиперидинометилен) - 2 Н - 1,4-бензодиазепин-он,Получают из 7-хлор,3-дигидро-фенилН,4-бензодиазепин-она и пипепидино-диэтоксиметана аналогично примеру 2. Т. пл. 242 - 243 С.При мео 20. 7-Хлор,3-дигидро - 1 - метил - 5 - фенил - 3-(пиперидинометилен)-2 Н,4-бензодиазепин-он.Получают из 7-хлор,3-дигидро-метил- фенилН,4-бензодиазепин - 2-она и пиперидинодиэтоксиметана аналогично примеру 1. Т. пл. 158 С (с разложением),Пример 21. 7-Хлор,3-дигидро-З-(гексаметиленаминометилен) - 5 - фенил - 2 Н - 1,4- бензодиазепин-он.Полчают из 7-хлор,3 - дигидоо - 5 - фецилН - 1,4 - бензодиазепин-она и .гексметилениминодиэтоксиметана аналогично примепу 2. Т. пл. 248 - 250 С.П р и м е р 22. 7-Хлор,3-дигидро-З- (гексметилениминометилен) - 1 - метил-фенил Н,4-бензодиазепин-он.Получают из 7-хлор,3-дигидро- метил-фенилН,4-бензодиазепин - 2 - она и гексметилениминодиэтоксиметана аналогично примеру 1. Т. пл, 196 - 198 С.П р и м е р 23. 7-Хлор-.1,3-дигидро.-З- (морфолинометилен)-5-.фенил - 2 Н.- 1,4 . бензодцазепин-он, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 П р и м ер 30. 7-Хлор-(2 - хлорфенил)- 3- (дибутиламинометилен) - 1,3 - дигидроН,4- бензоди азепин- он.Полчают из 7-хлор-(2-хлорфенцл) - 1.3- дигидроН - 1,4 - бензодиазепин-она и К,К- дибутилформамид-диэтилапеталя аналогично примеру 2, Т. пл. 211 - 213 С.П р и м е р 31. 7-Хлор- (2-хлорфенил) 1.3- дигидро- (диизоппопиламинометилен) - 2 Н,4-бензодиазепин-он.Получают из 7-хлор- (2-хлорфенил) - 1,3- дигидроН,4 - бензодиазепин - 2 - она и К,К - диизопропилфопмамид - диэтилацеталя аналогично примеру 2. Т. пл. 222 в 2 С.П р и м е и 32. 7-Хлор- (2-хлорфенцл) -1,3- лигидро-(К- диметиламиноэтил - К-метиламино) -метилен 1-2 Н-.1,4-бензодиазепин - 2 аи. 50 55 60 65 Получают из 7-хлор,3-дцгидро - 1 - метил-фенилН - 1,4 - бензодиазепин-она и морфолинодиэтоксиметана аналогично примев 2. Т, пл. 251 - 252 С (с разложением).Пример 24. 7-Хлор,3-дигидро - 1 - метил- (морфолинометилен) - 5 - фенцл - 2 Н,4-бензодиазепин-он.Получают цз 7-хлор,3-дцгидро-метил- фенилН,4-бензодиазспцн-она и морфолинодиэтоксиметана аналогично примеру 1. Т. пл. 169 - 171 С.П р и м е р 25. 7-Хлор,3-дцгидро-метцл- (4-метилпиперазинометцлен) - 5 - фенилН,4-бензодиазепин-он.Получают из 7-хлор,3-дцгидро - 1 - метил-фенилН,4 - бензодиазепин-она и 4-метилпиперазинодиэтоксиметана аналогично примеру 1. Т. пл. 141 - 143 С.Пример 26. 3- К-этил-К-метиламино)- метилену-хлор-(2-хлорфенцл)-1,3 - дцгидро-метилН - 1,4 - бензодиазепин-он.Получают из 7-хлоп- (2-хлорфенил) -1,3- дигидро-метилН,4-бензодиазепин- она и (К-этил-К-метилформамид) - диэтилацеталя аналогично примеру 1. Т, пл. 88 - 91 С.Пример 27. 7-Хлор-(2-хлорфенил) - 3- (диэтиламинометилен) - 1,3 - дигидро - 2 Н,4-бензодиазепин-он,Получают из 7-хлор-(2-хлорфенил) - 1.3- дигидроН,4-бензодиазепин-она и К,К- диэтилфопмамид-диэтилацеталя аналогично примеру 2. Т. пл. 204 - 206 С,П р и м е р 28. 7-Хлор- (2-хлорфенил) -1,3- дигидро- (дипоопиламинометилен) - 2 Н - 1,4- бензодиазепцн-он.Получают пз 7-хлор-(2 - хлорфенил) - 1.3- дигидроН,4-бензодиазепин-она ц К,К- дцпропилформамид-диэтилапеталя аналогично примеру 2, Т, пл. 226 - 227 С.П р и м е р 29. 7-Хлор-(2-хлорфенил) - 3- (диаллиламинометилен)-1,3-дигидроН - 1,4- бензодиазепин-он.Полчают пз 7-хлор-(2-хлорфенцл)1.3- дцгидроН,4- бензодиазепин-она и К,К- диаллилформамид-диэтилапеталя аналогично примеру 2, Т. пл. 165 - 167 С.562197 7Получают из 7-хлор-(2-хлорфснил) - 1,3 дигидроН,4-бспзодцазспин-она и (К 2-димстиламицоэтц 7-К-мети 7 форм амид) - диэтилацеталя аналогично примеру 2. Т, пл.202 в 2 С,П р и м с р 33. 7-Хлор- (2-хлорфенил) -1,3 дигидро-(К-диметиламиноэтил - К - мстиламино)-метилсн - 1 - метил - 2 Н,4-бензодиазепин-оц,Получают из 7-хлор-(2-хлорфенил) - 1,3 дигидро-метилН,4 - бснзодиазспин - 2 она и (г 1-2-димстиламиноэтил-Х-мстил-Йормамид)-диэтилацсталя аналогично присмсру1. Т. пл. 130 - 132 С.П р и м е р 34. 7-Хлор- (2-хлорфенил) -1,3 дигидро-мстил-(К - мстиланилино - мстилсп) -2 Н,4-бензодиазспин-он.Получают из 7-хлор-(2-хлорфенил) - 1,3 дигидро-метилН,4 - бснзодиазепиц - 2 она и И-мстиланилинодиэтоксиметана аналогично примеру 1. Т. пл. 197 в 1 С,П р и м е р 35, 7-Хлор-(2-хлорфснил) -3(К-цнклогсксил-К- метцламцно) - мстилец 1,3 - дигидро - 2 Н,4-бензодиазепиц-он,Получают из 7-хлор-(2 - хлорфснил) - 1,3 дигцдроН,4-бснзодиазспиц-она и (Кццклогекси.7-м-метилформамид) - диэтилацеталя аналогично примеру 2. Т. пл. 197 -200 С.П р и и е р 36, 7-Хлор- (2-хлорфенил) -1,3 дигидро-З-(пирполидиномети,7 сц) - 2 Н - 1,4 бензодиазепин-он.Получают из 7-хлор 5- (2-х,.7 орфецил) - 1.3 дигидроН,4-сбсцзодцазепиц-оца ц пирро.лидицодиэтоксцметана аналогично примеру 2.Т. пл. 247 - 249 С. П р и м с р 37. 7-Хлор- (2-х,7 орфенц.т) - 1,3- дигидро - 3 - Гпипсридипометилсц) - 2 Н,4- бензодиазспин-он.Получают из 7-хлор 5- (2-хлорфеццл) -1,3- дигидроН,4-бензодиазепин-она и пипсридцподиэтоксцметана аналогично примеру 2. Т. пл. 245 в 248.П р и м с. и 38. 7-Хлор- Г 2-хлопфенцл) -1,3- дигидроН,4-оензодиазегцн-оца и гсксаметилсцимццодиэтоксиметана пол ча,от аналогично примеру 2, Т. пл. 238 - 239 С.П р и м е р 39. 7-Хлор- (2-хлорфенил) -1,3- дигидро- (морфолицометцлен) -2 Н - 1,4 - бснзодиазепин-он.Получа:от цз 7-хлор-(2-х,7 орфсцп,7) - 1,3- дигидроН,4-бспзодцазспцц-она и морфолнцодиэтоксцмстаца аналогично примеру 2. Т. пл. 209 - 211 С,Пример 40. 7-Хлор-(2-хлорфенил)-1,3- дигидро-метил- (морфолинометилен) - 2 Н,4-бензодиазепин-он.Получают из 7-хлор- (2-хлорфенил) -1,3-дигидро-метилН,4-бензодиазепин - 2 - она и морфолинодиэтоксиметана аналогично примеру 1. Т. пл. 158 - 160 С.П р и м е р 41. 7-Хлор-(2-хлорфенил) - 1(циклопропилметил) -1,3-дигидро - 3 - (морфолинометилен).2 Н,4 - бензодиазепин - 2-он. д 10 15 20 25 30 35 1 О 50 дд б 0 65 8Получают из 7-хлор- (2-хлорфенил) - 1(циклопропилмстил) - 1,3 - дигидроН,4 оснзодиазспин-она и морфолинодиэтоксимстаца аналогично примеру 1.Пример 42. 7-Хлор-(2-хлорфенил)-1,3 дигидро-Г 4-мстцлпипсразинометилсн) - 2 Н 1,4-бензодиазспцп-оц.Получают цз 7-хлор-(2-хлорфенцл) - 1,3 дцгидроН,4 - бсцзодцазспин - 2 -оца и4-мстплпцпсразццодиэтоксимстаца аналогично примс.р 2. Т. пл. 194 - 196 С.П р ц м с р 43. 7-Хлор- (2-хлорфснил) -1,3 дигидро-метил 3 - (4 - мстилпипсразинометилсц) -2 Н,4-бецзодиазспин-он.Получают из 7-х,7 ор-(2-хлорфени,7) - 1,3 дигидро-мстилН,4 - бсцзодиазспиц - 2 оца и 4-метилпипсразицодиэтоксиметана аналогично примеру 1.П р и м е р 44, 7-Хлор,3-7 игидро-З-(диметцламинометилсн) -5-(2 - фторфснил) - 1 - метилН,4-бснзодиазспин-он.Получают из 7-хлор,3-дигидро- (2-фторфснил)-1-метцл - 2 Н - 1,4 - бснзодпазспиноца и дихсетилсрормамид-дцэтилацсталя аналогично примерч 1. Т. пл. 157159 С,П р ц м с р 45. 7-Хлор,3-дцгцдро- (2 фторфецил) -1-мстил- (морфолцнометилсн)2 Н,4-бснзодиазспин-он,Получают из 7-хлор,3-дигидро- (2-фторфснил)-1-метилН,4 - бснзодиазепин - 2 оца и мопфолццодцэтоксиметана аналогичноп 1 тимср 1, Т. п.7. 172 - 174 С.П р и и с р 46. 7-Бром- (2 - хлорфснил)1,3-дпгидро- (димстиламиномстилен) - 2 Н 1,4-бсцзодцазспин-он.Получают цз 7-бром-(2 - хлорфенил)-1,3 дцгцдроН,4-бснзодиазепиц-она и Х,Хдцмсти, формамцд-диэтилацеталя аналогичнопримеру 2. Т. пл. 220 - .223 С.Пример 47. 7-Бром-(2 - хлорфенил)3-(дцэтч.7 амццомстцлсц) - 1,3 - дигцдро - 1 метилН - 1.4 - бсзодиазепинн-нн.Получа:от из 7-ором-(2 - хлорфенцл)-1,3 дигидро-метилН - 1 А - бензодиазепиноца ц М,Х-,7 цэтцлспопмамцд-диэтилацеталяаналогично пример. 1. Т. пл. 131 - 133 С,П р и м с р 48. 7-Бром- Г 2 - хлорфенил) -1,3-дигцдпомсти 7-3 - (пипсридиномстилен)2 Н-,4-осцзодцазспин-он.Полмчают из 7-бром - 5 - (2 - хлорфенил)- .3-7 пгидромети,7-2 Н,4 - оснзодиазепиноца и ццпсгцлццодцэтоксиметана аналогичнопримсру 1. Т. пл. 176178 С,П р и м с р 49. 7-Бром- (2-хлорфснил) -1,3 дигидро- (гсксамстцленаминомстилен) - 1 мстилН,4-осцзодиазепин-он,Получают из 7-бром-(2 - хлорфецил)-1,3 дигидро-метилН,4-бензодиазспцн- онаи гексаметилениминодиэтоксимстаца аналогично примеру 1. Т. пл. 140 в 1 С.Пример 50. 7-Бвом-(2-хлорфснил)-13 дигидро-метил- (морфолиномстилен 2 Н 1,4-бензодиазепин-он.Получают из 7-бром-(2 - хлорфенил)-1,3 дигидро-метилН,4-бензодиазепин=2 - оня5 И 15 20 25 и морфолинодиэтоксиметана аналогично примеру 1. Т. пл. 148 - 153 С.Пример 51. 7-Бром,3-дигидро-З-(диметиламиномстилен) -5-(2 - фторфенил) - 1- метилН,4-бензодиазепин-он.Получают из 7-бром,3 - дигидро - 5 - (2- фторфенил) -1-мстилН,4 - бензодиазепин- она и М,М-димстилформ амид-диэтилацсталя аналогично примсру 1, Т. пл. 172 - 173 С.П р и м с р 52. 1,3-Дигидро-З-(диметиламинометилен) -7-нитро-фснилН,4 - бензодиазепин-он.Получают из 1,3-дигидро-нитро - 5 - фенилН,4 - бензодиазепин-она и М,И-диметилформамид-диэтилацеталя аналогично примеру 2. Т. пл. 260 - 264 С (с разложением).П р и м с р 53. 1,З-Дигидро-З- (димстиламинометилен) -1-метил - 7 нитро-фенилН,4-бензодиазепин-он,Получают из 1,3-дигидро-метил-нитро- фенилН,4-бензодиазепин-она и М,И-диметилформамид-диэтилацеталя аналогично примеру 1, Т. пл. 228,5 - 229,5 С (с разложением).П р и м е р 54. 3-(Диаллиламинометилен)- 1,3-дигидро-нитро-фенил - 2 Н - 1,4 - бензодиазепин-он.Получают из 1,3-дигидро-нитро-фенил Н,4-бензодиазепин-она и Ы,Х-диаллилформамид-диэтилацеталя аналогично примеру 2. Т. пл, 194 - 195 С.П р и м е р 55. 1,3-Дигидро-1 (Х- диметиламиноэтил-К - метиламино) - метилен- нитро-фенилН,4 - бензодиазепин-он.Получают из 1,3-дигидро-нитро-фенил Н,4-бензодиазепин- она и (К- диметиламипоэтил-Х - метилформамид) - диэтилацеталя аналогично примеру 1. Т, пл. 200 - 202 С.П р и м е р 56. 1,3-Дигидро-З- (морфолинометилен) - 7 - нитро-фенилН,4-бензодиазепин-он.Получают из 1,3-лигидро-нитро-фенил Н,4-бснзодиазепин-она и морфолинодиэтоксиметана аналогично примеру 2, Т. пл.243 - 245 С (с разложением) .П р и м ер 57. 1,3-Дигидро-метил - 3- (морфолинометилен) -7-нитро - 5 - фенилН,4-бензодназепин-он.Получают из 1,3-дигидро-метил-нитро-фенилН,4-оензодиазепин-она и морфолинодиэтоксиметана аналогично примеру 2.Т. пл. 211 - 212 С. П р и м е р 58. 5-(2-Хлорфенил)-1,3-дигидро-(димстиламинометилен) - 7 - нитроН,4-бснзодиазспин-он.Получают из 5-(2-хлорфенил) - 1,3 - дигидро-питроН,4-бензодиазспин-она и И,И- диметилформамнд-диэтилацеталя аналогично примеру 2. Т. пл, 241 С (с разложением).П р и м с р 59. 5- (2-Хлорфенил) -3- (диэтиламинометилен)-1,3-дигидро-нитро - 2 Н - 1,4- бензодиазепин-он. ЗЭ 35 40 45 50 55 60 65 Получают из 5-. (2-хлорфенил) -1,3-дигидро-нитроН,4-бензодиазепин-она и Х,Х- диэтилформамид-диэтилацеталя аналогично примеру 2. Т. пл. 208 - 209 С.П р и м е р 60. 5- (2-Хлорфенил) -3- (диэтиламннометилен)-1,3-дигидро - 1 - метил - 7- нитроН,4-бензодиазепин-он.Получают из 5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-метил-нитроН,4-бензодиазепин-она и Х,Х-диэтилформ амид-диэтилацеталя аналогично примеру 1. Т. пл. 148 - 150 С.П р и м ер 61, 5-(2-Хлорфенил)-1,3-дигидро - 7 - нитро(дипропиламинометилен)-2 Н,4-бензодиазепин-он.Получают из 5- (2-хлорфенил) -1,3-дигидро-нитроН,4-бензодиазепин-она и Х,Х-дипропил формам ид-диэтилацеталя аналогично примеру 2, Т. пл. 241 - 242 С.П р и м е р 62. 5- (2-хлорфенил) -1,3 - дигидро-(дипропиламинометилен) - 1 - метил- нитроН,4-бензодиазепин-он.Получают из 5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-метил-нитроН,4-бензодиазепин - 2-она и Х,-дипропилформамид-диэтилацеталя аналогично примеру 1. Т, пл. 71 - 75 С. П р им е р 63. 5-(2-Хлорфенил)-3 - (диаллиламинометилен)-1,3-дигидро - 7 - нитроН,4-бензодиазепин-он.Получают из 5-(2-хлорфенил) - 1,3 - дигидро-нитроН,4-бензодиазепин-она и И,И- диаллилформамид-диэтилацеталя аналогично примеру 2. Т. пл, 179 - 181 С.П р и м е р 64, 3- (Диаллиламинометилен)- 5- (2-хлорфенил) - 1,3-дигидро- -1-метил-нитроН,4-оензодиазепин-он.Получают из 5- (2-хлорфенил) -1,3-дигидро-метил- нитроН,4-бензодиазепин - 2- она и Ы,М-диаллилформамид - диэтилацеталя аналогично примеру 1. Т. пл. 55 - 60 С,П р и м е р 65. 5- (2-Хлорфенил) -1,3-дигидро- (диизопропиламинометилен) - 7 - нитро Н,4-бензодиазепин-он.Получают из 5- (2-хлорфенил) -1,3-дигидро-нитроН,4-бензодиазепин-она и М,К-диизопропилформамид - диэтилацеталя аналогично примеру 2. Т, пл. 211 - 213 С,Пример 66. 5-(2-Хлорфенил)-1,3-дигидро- (диизопропиламинометилен) - 1метил-нитроН,4-бензодиазепин-он.Получают из 5-(2.хлорфенил) . 1,3 - дигидро-метил-нитроН,4. бензодиазепин - 2- она и К,Х-диизопропилформамид-диэтилацеталя аналогично примеру 1, Т, пл. 156 - .15 С,П р и м е р 67. 5- (2-Хлорфенил) -.3- (М-циклогексил-К-метиламинометилен) - 1,3 - дигидро-нитроН,4-бензодиазепин-он,Получают из 5- (2-хлорфенил) -1,3-дигидро-нитроН,4 - бензодиазепин - 2 - она и И- циклогексил-М - метилформамиддиэтилацеталя аналогично примеру 2. Т. пл, 209 - 211 С.П р и м е р 68. 5-(2-Хлорфенил) -3-(К-циклогексил-Х-метиламино-метилен) . 1,3 дигидро-метил-нитроН . 1,4 - бензодиазепин-он.Получают из 5- (2-хлорфенил) -1,3-дигидро 1-метил-нитроН - 1,4-бензодиазепин - 2 она и И-циклогексил-К-метилформамиддиэтилапеталя аналогично примеру 1. Т, пл,107 - 109 С.П р и м е р 69. 5- (2-хлорфенил) -1,3-дигидро-мстил-5- метил-К - фениламинометилсн) -7- птроН - 1,4 - бензодиазепин-он.Получают из 5-(2-хлорфенил) -1,3 - дигидоо 1-мстил-ни гроН,4-бснзодиазепин- онаи К-мстил-К-фенилформамид-диэтилацеталяаналогично примеру 1. Т. пл. 183 - 185 С.П р и м с и 70. 5- (2-Хлорфенил) -1,3-дигидро-нитро-(пирролидинометилен) - 2 Н - 1,4 бензодиазепин-он.Получают из 5- (2-хлорфенил) -1,3-дигидро 7-нитро - 2 Н - 1,4-бензодиазепин-она и пирролидинодиэтоксиметана аналогично примеру2, Т, пл, 251 - 252 С.Пример 71. 5-(2-Хлорфенил)-1,3-дигидро- -мстил-нитро- (пирролидинометилен)2 Н,4-бензодиазепин-он.Получают из 5- (2-хлорфенил) -1,3-дигидро 1-метил-нитроН - 1,4 - бензодиазепинона и пирролидинодиэтоксиметана аналогично примеру 1. Т. пл. 184 - 185 С.Пример 72. 5-(2-Хлорфенил)-1,3-дигидро-метил-нитро - 3 - (пиперидинометилен)2 Н,4-бензодиазепин-он.Получают из 5- (2-хлоргвенил) -1,3-дигидро 1-метил-нитроН,4 - бензодиазепин - 2 она и пипспидинодиэтоксиметана аналогичнопримеру 1. Т, пл. 139 - 141 С.П р и м е о 73. 5- (2-Хлорфенил) -1,3-дигидро-нитро- (пиперидинометилен) - 2 Н - 1,4 бензодиазепин-он.Получают из 5- (2-хлорфенил) -1,3 - дигидро 7-нитроН,4 - бензодиазепин - 2 - она и пиперидинодиэтоксимстана аналогично примеру 2. Т, пл. 235 - 236 С.П р им ер 74. 5-(2-Хлорфенил) - 1,3 дигиппо- (гексаметилениминометилен) - 7 - нитроН,4-бензодиазепин-он.Полч чают из 5- (2-хлорфенил) -1,3-дигидронитпоН,4-бензодиазепин- она и гексаметилениминодиэтоксиметана аналогично примеоу 2. Т, пл. 217 в 2 С,Прим ср 75, 5-(2-Хлорфенил)-1.3-дигидро-(морфолиномстилен)-7-нитро - 2 Н - 1,4 бензодиазепин-он.Получают из 5-(2-хлопфенил) - 1,3 - дигидро - нитроН,4-бензодиазепин - 2-она иморфолинодйэтоксйметана аналогично примсг 2, Т, пл. 246 - 248 С,П р и м е р 76. 1,З-Дигидро-З- (диметиламинометилен) -5- (2 - (Фторфенил) - 7-нитроН 1,4-бензодиазепин-он,Получают из 1,3-дигидро-(2-фторфенил)7-нитро - 2 Н - 1,4-бензодиазепин-она и1 ч,У-диметилформамид - диэтилацеталя аналогично примеру 2. Т. пл. 243 - 244 С ( с разложением) .- -П р и м е р 77. 1,3-Дигидро-З-(диметиламиномстгилйй - 5(2 - фторфенил)-1-метил.77-нитроН - 1,4 - бензодиазепин-он,5 10 15 20 25 Зо 35 40 45 50 55 60 65 12Получают из 1,3-дигидро- (2-фторфенил)- 1-метил-нитроН,4 - бензодиазепин-она и,Х,Х-диметилформамид - диэтилацеталя аналогично примеру 2. Т. пл. 193 - 194,5 С,П р и м ер 78. 3-(Диаллиламинометилен)- 1,3-дигидро- (2-фторфенил) -7-нитроН - 1,4- бензодиазепин-он.Получают из 1,3-дигидро- (2-фторфенил)- 7-нитроН,4-бензодиазепин-она и И,Х-диаллилформамид-диэтилацеталя аналогично примеру 2. Т, пл. 201 - 202 С.Пример 79. 1,3-Дигидро-(2-фторфенил) -3- (морфолинометилен) -7 - нитро - 2 Н,4-оензодиазепин-он.Получают из 1,3-дигидро- (2-фторфенил)- 7-нитроН - 1,4 - бензодиазепин-она и морфолинодиэтоксиметана аналогично примеру 2. Т, пл. 246 - 249 С (с вазложением).П р и м е р 80, 1,3-Дигидро- (2-фторфенил)- 1-метил- (морфолинометилен) -7- нитро - 2 Н,4-бензодиазепин-он,Получают из 1,3-дигидро-(2-фторфенил)- 1-метил-нитроН,4-бензодиазепин- она и морфолинодиэтоксиметана аналогично примеру 2. Т, пл. 187 - 188 С.П р и м е р 81. 7-Бром- (2-хлорфенил) -1,3- дигидро - 3 - (морфолинометилен)-2 Н,4-бензодиазепин-он.5 г 7-бром-(2-хлопфенил)-1,3 - дигидро Н,4-бензодиазепин-она и 17 мл морфолинодиэтоксиметана нагревают в течение 90 мин до 140 С. К охлажденной реакционной смеси добавляют 150 мл петролейного эфира (т. кип. 60 - 80 С) нагревают, охлаждают, отсасывают выпавшие кристаллы и перекристаллизовывают из изоппопанола, Выход 1,85 г (29% от теории). Т. пл. (медленное разложение) между 156 и 185 С.П р и м е р 82, 5- (2-Хлорфенил) -1,3-дигидро- (диметиламинометилен) - 7 - фторН,4-бензодиазепин-он.Получают из 5-(2-хлорфенил)-1,3 - дигидро-фтооН,4-бензодиазепин-она и 1 Ч,И- диметилформамид-диэтилацеталя аналогично присну 81, Т. пл. 210 - 211 С. П р и м е р 83, 5- (Хлорфени ч) - 1,3-дигидро-фтор - 3 - (морфолинометилен) -2 Н,4- бензодиазепин-он.Получают из 5-(2 - хлорфенил) - 1 Л - лигидро-фторН - 1,4 - бензодиазепин-она и морфолинодиэтоксиметана аналогично примео 81. Т. пл. 243 - 246 С (с разложением).Пример 84. 5-(2-Хлорфенил) - 1,3 - дигидро-(диметиламинометилен) - 7 - йодН,4-бензодиазепин-он.Получают из 5-(2-хлорфенил) - 1,3 - дигидро-йодН,4-бензодиазепин-она и И,И- диметилформамид - диэтилацеталя аналогично примеру 81. Т. пл, 227 - 230 С.П р и м е р 85, 5- (2-Хлорфенил) - 1,3 - дигидро-йод- (морфолинометилен) - 2 Н - 1,4- бензодиазепин-он.Получают из 5- (2-хлорфенил) -1,3-дигидро-йодН,4-бензодиазепин- она и морфо 562197 1450 55 60 65 линодиэтоксиметана аналогично примеру 81. Т. пл, 218,5 - 221 С.П р и и е р 86. 5- (2-Хлорфенил) -1,3 - дигидро-(диметиламинометилен) - 7 - йод- метилН,4-бензодиазепин-он.8 г 5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-йод-метилН - 1,4 - бензодиазепин-она и 16 мл Х,И-диаиетилформамид-диэтилацеталя нагревают в течение 90 мин до 130 С. При охлаждении выкристаллизовывается 5- (2-хлорфенил) -1,3-дигидро-З - (диметиламинометилен)- 7-йод - 1 - метил - 2 Н,4-бензодиазепин-он, который отсасывают и дополнительно промывают бензолом и петролейным эфиром. Получают 5,8 г продукта (64% теории). Т. пл.182 в 1 С,Пример 87. 1-Этил-хлор-(2-хлорфенил) - 3 - (диэтиламинометилен) - 1,3 - дигидроН,4-бензодиазепин-он,Получают из 1-этил-хлор- (2-хлорфенил)-1,3-дигидроН - 1,4-бензодиазепин - 2- она и Х,й-диэтилформамид - диэтилацеталяаналогично примеру 86. Маслянистое вещество "а" (СНС 1) 1635, 1600, 1575 см - .П р и м е р 88. 7-Бром- (2-хлорфенил) -1,3- дигидро-(диметиламинометилен) - 1 - (2,2,2- трифторэтил)-2 Н - 1,4 - бензодиазепин-она,Получают из 7-бром-(2-хлорфенил) - 1,3- дигидро- (2,2,2-трифторэтил) -2 Н,4 - бензодиазепин-она и М,1 Ч-диметилформамид-диэтилацеталя аналогично примеру 86. Т. пл.216 в 2 С,Пример 89, 5-(2-Хлорфенил) - 1,3 - дигидро-йод - 1 - метил- (морфолинометилен) -2 Н,4-бензодиазепин-он.Получают из 5- (2-хлорфенил) -1,3-дигидро-йод - 1 - метилН,4-бензодиазепин-она и морф 1 олинодиэтоксиметана аналогично примеру 86. Т. пл.193 - 195 С.П р и м е р 90. 7-Хлор- (2-хлорфенил) -1,3- дигидро-метил- (морфолинометилен) - 2 Н,4-бензодиазепин-он.Суспензию 10 г 7-хлор-(2-хлорфенил)-1,3- дигидро - 2 Н - 1,4-бензодиазепин-он в 20 мл морфолинодиметоксиметана нагревают в течение 63 час при 130 С и разбавляют горячий раствор 20 мл изопропанола, После охлаждения выпавший осадок отсасывают и промывают изопропанолом. Получают 6,2 г продукта (46% теории). Т. пл. 158 - 160 С.Пример 91. 1-Этил-хлор-(2-хлорфенил)-3-(диэтиламинометилен) - 1,3 - дигидроН,4-бензодиазепин-он,Получают из 7-хлор- (2-хлорфенил) -1,3- дигидроН,4-бензодиазепин-она и Х,И-диэтилформамид-диэтилацеталя аналогично примеру 90. Маслянистый продукт, чмакс (СНС 1) 1635, 1600, 1575 см - .П р и м е р 92. 7-Хлор- (2-хлорфенил) -1,3- дигидро- (диметиламинометилен) - 1-метил Н,4-бензодиазепин-он.Получают из 7-хлор- (2-хлорфенил) -1,3- дигидроН,4-бензодиазепин-она и И,И-диметилформамид и диметилацеталя аналогично примеру 90. Т. пл. 202 - 203 С. 10 15 20 25 30 35 40 45 П р и м е р 93. 7-Бром-(2-хлорфсннл)- 1,3-дигидро- (диметилампнометплеп) -1 - мстилН,4-бензодиазепин-он.Получают из 7-бром- (2-хлорфенил) -1,3- дигидроН,4-бензодиазепин-она и Х,Х-диметилформамид-диметилацеталя аналогично примеру 90. Т. пл. 198 - 199 С. П р и м е р 94. 7-Бром- (2-хлорфенил) -1,3- дигидро-метил- (морфолинометплен) - 2 Н,4-бензодиазсппн-он.Получают из 7-бром-(2-хлорфепил) - 1,3- дигидроН,4-бензодиазеппн - 2 - она и морфолинодиметоксиметана аналогично примеру 90. Т. пл. 148 - 153 С.П р и м е р 95. 7-Хлор- (2-хлорфенил) -1,3- дигидро-метил-(пипсридинометилен) - 2 Н,4-бензодиазепин-он.1,6 г 7-хлор-(2-хлорфенил)-1,3-днгидро- метилН,4-бензодиазепин-она суспендиру-. ют в 1,1 г 1,1-бис-пипсридино-метоксиметана и нагревают в течение 45 мин до 90 С. - Горячую реакционную смесь разбавляют этилацетатом и охлаждают. При этом выкристаллизовывается 7-хлор- (2-хлорфснил) - 1,3-дигидро-метил- (пиперидинометилсн) - 2 Н,4-бензодиазепин-он. Выход 65% от теории; Т. пл. 123 в 1 С.П р и м е р 96. 7-Хлор- (2-хлорфенил) -1,3- дигидро - 3 - (диметилампнометилен) - 1-метилН,4-бензодиазепнн-он.Получают из 7-хлор-(2 - хлорфенил)-1,3- дигидро-метилН,4-бензодиазеппн- онаи 1,1-бис-(димстиламино)-1 - мстокспметана аналогично примеру 95. Т. пл. 202 в 2 С,П р и м е р 97. 7-Хлор- (2-хлорфенил) -1,3- дигидро-метил- (морфолинометилен) - 2 Н,4-бензодиазепин-он.1,6 г 7-хлор- (2-хлорфенил) -1,3-дигидро- метилН,4-бензодиазепин - 2-она размешивают с 1,6 г трис-морфолинометана и в течение 5 мин нагревают до 160 - 180 С. Еще горячий расплав растворяют в горячем изопропаноле. При охлаждении выкристаллизовывается 7-хлор-(2-хлорфенпл)-1,3-дигпдро - 1- метил- (морфолинометилен) - 2 Н - 1,4-бензодиазепин-он. Выход 86% от теории. Т. пл.158 в 1 С. П р и м е р 98. 7-Хлор- (2-хлорфенил) -1,3- дигидро-метил - 3 - (пипсридпнометилен)- 2 Н,4-бензодиазепин-он.Получают из 7-хлор- (2-хлорфенил) -1,3- дигидро-метилН,4-бензодиазепин - 2-она и трис-пиперидинометана аналогично примеру 97. Т. пл. 123 - 126 С.П р и м е р 99. 7-Бром- (2-хлорфснил) -1,3- дигидро-метил- (морфолиномстилсн) - 2 Н,4-бензодиазеппп-он,Получают из 7-бром- (2-хлорфснил) -1,3- дигидро-метилН,4-бснзозпазепнн-она и трис-морф олинометана аналогично примеру 9. Т. пл. 148 - 153 С.Строение полученных соединений подтверждено данными ИК-, УФ- и ЯМР-спектров.(11)С=иЕзЯ Составитель Б, Чернов Тсхред 3. Тарасова Редактор Н. Белявская Корректор Л, Брахнина Заказ 1612/16 Изд.520 Тираж 563 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобрегений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Типография, пр. Сапунова, 2 15Формула изобретения1. Способ получения 1,4.бензодиазепинов общей формулы 11 в ВС= СН-Ы (Т) С=12Кгде К, и Яв могут быть одинаковыми или различными и означают неразветвленные или разветвленные алкильные или алкенильные радикалы с 1 - 5 атомами углерода, циклоалкильные или фенильные радикалы, или К 1 и Яв вместе с атомом азота образуют пирролидино-, пиперидино, гексаметиленамино-, морфолино-, тиоморфолино-, или К- алкилпиперазинорадикал,Ка - атом галогена, нитрогруппа или трифторметил,К 4 - атом водорода, атом галогена или трифторметилгруппа,Кв - атом водорода, алкил-, циклоалкилметил-, алкиламиноалкил-, диалкиламиноалкил. или трифторметилалкилгруппа, отличающийся тем, что соединение общей формулы 11 где Кз, К 4 и Кв имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (111).С 1-1. (1 1 уЕ,5где Кг и К 2 имеют указанные выше значения,а заместители Х могут быть одинаковыми илиразличными и означают алкоксильные группы или группы формулы где Яг и К, имеют указанные вышс значения,при температуре 20 - 220 С.15 2. Способ по и, 1, отличающийся тем,что процесс ведут при температуре 60 - 200 С.3, Способ по пп. 1 и 2, отличающийсятем, что процесс проводят в среде растворителя,20 4. Способ по пп. 1 - 3, о т л и ч а ю щ и й с ятем, что в качестве растворителя используютизбыток соединения формулы 111,Приоритет попунктам и признакам:25 12.07,72 по п. 1, когда Я и К 2 - одинаковые или различные и означают неразветвленные или разветвленные алкильные или алкенильные радикалы с 1 - 5 атомами углерода,циклоалкильные или фенильные радикалы,30 или Кг и Кв вместе с атомом азота образуютпирролидино-, пиперидино-, гексаметиленамино-, морфолино-, тиоморфолино-, илп М-алкилпиперазинорадикал;Яз - атом галогена, иптрогруппа пли три 35 ф тор метил;Я 4 - атом водорода, атом галогсна илптрифторметил;Я 5 - атом водорода, алкпл-, циклоалкилмстил-, алкиламиноалкил-, дпалкиламиноалкил 40 или трифторметилалкилгруппа;Х - низшие алкоксильныс группы,25 05 73 го пп. 3 и 4.