Способ получения сложного эфира бис-(«-хлорфеиокси) уксусной кислоты12

О А-"И- И Е ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз СоветскихСоциалистических Республик ,К йАТЕИТУ Зависимый от патента-МПК С 07 Й 31(00 Заявлено 10.%1967 (ЬЪ 1155012/23-4)Приоритет 12.%1966; 29 Л 11,1966, 05,Х 11.1966;1 3.11.1967,549475, 568759, 598970, 615321, США. Комитет по делам изобретений и атнрытий при Совете Министров СССРУДК 547,458.82.07 (088.8) Опубликовано 21 Х 1.1971. Бюллетень20 Дата опубликования опцсаш 1 я 15.Х.1971 Авторизобретения Иностранец Рудольф Г. Гриот(швейцарец, проживающий в Соединенных Штатах Амерцкц) Иностранная фирма Сандос А. Г,(Швейцария)Заявитель СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНОГО ЭФИРА БИС-(и-ХЛОРФЕНОКСИ)-УКСУСНОИ КИСЛОТЫ.С , СгС 11 вр, 1 Н 2 С11,СИзобретение относится к области получения соединений, которые могут найти применение в качестве физиологически активных веществ.Предлагается способ получения соединений общей структуры где К обозначает 2-диметиламино-метил-пропил-группу илц остатки с общими структурами от ооозпачает пирролидицо-, пиперидино-, морфолицо-, анилино-, диалкиламино- или Х-алк:1 лацилцногруппу, где алкил обозначает, смотря по обстоятельствам, ал.",ильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, или остаток с общей структурой Р обозначает алкпльную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, аралкильну 1 о группу, содержащую от 7 до 10 атомов углерода, 10 фенилгруппу, пропаргилгруппу илц р-(и-хлорфеноксц)-этилгруппу и и - целое число от 2 до 4 цлц их солец, полученных присоединением кислот, а также четвертичных соединений аммония.15 П р ц м е р 1. Сложный бис-(и-хлорфепокси) -уксусно+пцперцдиноэтиловый эфир.А. Сложный Оис- (и-хлорфенокси) "уксуснометиловый эфир. К смеси, состоящей цз 9,5 г гцдрида натрия (56%-ная суспензия в мине ральном масле) и 250 мл диметилового ацетамида, придают медленно раствор из 25,6 г 4-хлорфенола в 200 л 1 л диметилового ацетамида и полученную смесь перемешивают 1 час прц 20 С, К прозрачному раствору прибавля ют 14,3 г дпхлоруксуснометцлового эфира в200 лл диметплоього ацетамида и каталитц еское количество йодистого калия, Реакционную смесь перемешивают 17 час прц 20 С и затем выливают ее в 1 л ледяной воды. После 50 экстра 1;ццц цзопропцловым эф:1 ром отделяюторганическую фазу, промывают 1 н. холодным водным раствором гидроокиси натрия, отделяют еще раз и сушат пад сульфатом магния. После испарения растворителя получается бурое масло, которое кристаллизуется при стоянии. После перекристаллизации остатка из метанола получают сложный бис-(и-хлорфенокси) -уксуснометиловый эфир с т. пл, 54,5 - 55,5 С.Б, Сложный бис- (и-хлорфенокси) -уксусно-(3- пиперидинозтиловый эфир. 10 г р-гидроксиэтилпиперидина, 50 мг метоксида натрия и 10 мл толуола перемешивают с 10 г сложного бис- (и-хлорфенокси) - уксуснометилового эфира. Полученную смесь разогревают так медленно, что дистилляция происходит очень медленно на колонне Вигре. По достижении 110 С в верхней части колонны реакционную смесь охлаждают до 65 С и затем выпаривают в ротационном выпарном аппарате при температуре между 65 - 70 С под вакуумом (12 мм рт. ст.). Полученный сырой продукт обрабатывают избытком 20 -ного водного раствора винной кислоты, при этом образуется татрат сложного бис-(и-хлорфенокси)-уксусно-Р-пиперидиноэтилового эфира. Татрат промывают 50 см 3 холодной воды и затем выделяют основание при помощи 2 и. раствора гидроокиси натрия и экстрагируют дихлорметаном,Г и д р о х л о р и д, Получают гидрохлорид, высушивая экстракт дихлорметапа над сульфатом магния, испаряя раствор и нейтрализуя остаток 10 -ным раствором хлороводорода в изопропиловом спирте, После перекристаллизации из ацетона - диэтилового эфира получается чистый, гигроскопический сложный бис- (и-хлорфенокси) - уксусно- пиперидиноэтиловый эфир - гидрохлорид с т. разл. 80 С.П р и м е р 2. Сложный бис-(и-хлорфенокси) -уксусно+анилиноэтилэфпр.10 г Р-анилиноэтапола, 50 мг метоксида натрия и 10 мл толуола смешивают с 10 г бис(и-хлорфенокси) - уксуснометилового эфира. Полученную смесь разогревают так медленно, что дистилляция через колонну Вигре происходит очень медленно, После достижения 110 С в верхней части колонны Вигре охлаждают реакционную смесь до 65 С и выпаривают ее в ротационном выпарном аппарате при температуре 65 - 70 С (12 мм рт. ст.), Полученный сырой продукт хроматографируют силикагелем, причем для извлечения применяют бензол. После выпаривания бензола получают сложный бис-(и-хлорфенокси) -уксусно - Р-анилиноэтилэфир с т. пл. 91 - 96 С.П р и м е р 3. Сложный бис-(и-хлорфенокси) -уксуснометилового эфира, 50 г (0,435 моль) 1- (3-оксиэтил) -пирролидина и 200 мл бензола придают при перемешивапии 1 г метоксида натрия. В течение 1 час нагревают полученную смесь до 100 С, затем охлаждают до 15 - 20 С и прибавляют 500 мл бензола и 500 мл воды. Экстрагируют всдную фазу при помощи 500 мл 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 бензола, соединяют органические фазы, промывают два раза, употребляя по 500 мл воды, и выпаривают в ротационном выпарном аппарате. Растворяют остаток в 200 мл изопропанола, охлаждают полученный при этом раствор до 5 С и доводят его при перемешивании с 11-ным раствором хлороводорода в изопропаноле до рН 1. Фильтруют полученную смесь и держат фильтрат в течение 17 час при температуре - 5 С, Фильтруют выпавший при этом осадок и размешивают при подогреванпи с обратным холодильником с 50 мл лигроина. Затем фильтруют и размешивают остаток фильтрации при 20 С с 100 г тетрахлорметана. После фильтрации получается в остатке сложный бис- (и-хлорфенокси) -уксусно-р-пирролидиноэтилэфир гидрохлорид с т, пл. 115 - 130 С,П р и м е р 4. Сложный бис- (и-хлорфенокси)-уксусно - Р-(К-этиланилино) - этиловый эфир.К смеси из 163 г (0,5 моль) бис- (и-хлорфенокси) -уксуснометилового эфира, 83 г (0,5 моль) М-этил-И-фенилэтаноламина и 1000 мл толу.ола придают при перемешивапии 2 г метоксида натрия. Полученную смесь нагревают еще 1 час до 120 С и затем охлаждают до 20 С, После прибавления 500 мл бензола и 500 ил воды размешивают еще 15 мин, затем отделяют органическую фазу, промывают два раза по 500 мл воды и выпаривают в ротационном выпарном аппарате под вакуумом (00 мм рт. ст.). Растворяют остаток в 500 мл изопропанола, охлаждают полученный раствор до 5 С и фильтруют его. Промывают остаток фильтрации 200 мл холодного изопропанола и затем растворяют его в 500 мл изопропанола. При кипячении с обратным холодильником обрабатывают полученный раствор 10 мин 10 г древесного угля, Затем охлаждают, фильтруют и выдерживают фильтрат две недели при постоянных условиях при комнатной температуре, причем выпадает кристалличсскип осадок. Декаптируют органический растворитель, размалывают кристаллический осадок в ступке и размешивают г:ри комнатной температуре с 500 мл пзопропанола. После фильтрации полученной смеси и промывки твердьх компонентов при помощи 200 мл изопропапола получают сложный бис(и-хлорфенокси)-уксусно - Р-(И-этиланилино)- этиловый эфир с т. пл. 56 - 60 С.П р и м е р 5, Сложный бис- (и-хлорфенокси)-уксусно-метил-пиперидил-эфир.К смеси из 65 г (0,157 моль) бис-(и-хлорфенокси) -малоноводиэтилового эфира, 36 г (0,314 моль) 1-метил-оксипиперидина и 300 мл толуола придают при перемешивании 1 г метоксида натрия, Дистиллируют полученный продукт при атмосферном давлении, пока температура дистиллируемой смеси не достигает 120 С, и затем охлаждают до 50 С. После добавлечия 300 мл бензола охлаждают остаток в колбе до 20 С и разбавляют 300 мл воды. Отделяют органическую фазу и экстра307567 С 1ОСН- СООВ С 1О 30 45 О -( " -О СООТГ"СС 1 О СООТГ" 50 гируют водную фазу 300 мл бензола. Затем соединяют органические фазы, промывают два раза по 300 мл воды и выпаривают в ротационном выпарном аппарате под вакуумом (100 мм рт. ст.). Перекристаллизовывают полученный остаток из 200 мл изопропанола и фильтруют полученный кристаллический материал при 5 С. После промывки 100 мл изопропанола и 50 мл петролейного эфира получают сложный бис- (п-хлорфенокси) -уксусно- метилпиперидил-эфир с т, пл. 93 - 95 С,П р и г о т о в л е н и е сложного бис- (п-хлорфенокси) - уксусно - р - пиперидиноэтилового эфира без инертного органического растворителя,20 г Р-оксиэтилпиперидина, 50 мг метокси натрия и 10 г сложного бис-(и-хлорфенокси)- уксуснометилового эфира вместе нагревают в дистилляционной колбе медленно до температуры бани 140 С, так что дистилляция на колонне Вигре происходит очень медленно, Когда температура у головки колонны достигнег 110 С, реакционную смесь охлаждают до 65 С и затем выпаривают при температуре 65 - 70 С в ротационном испарителе при (12 мм рт. ст.). Полученный сырой продукт обрабатывают избытком 20%-ного водного раствора винной кислоты, причем образовывается тартрат сложного бис- (п-хлорфенокси) -уксусно-Р- пиперидиноэтилового эфира. Тартрат промывают 50 смз холодной воды, затем основание освобождают 2 н. водным раствором гидроокиси натрия и экстрагируют дихлорметаном. Приготовление сложного бис-(и-хлорфенокси) -уксусно - 1-метилпиперидил-эфира без инертного органического растворителя,Смесь, состоящую из 65 г сложного бис-(ихлорфенокси) - малоноводиэтилового эфира, 1 г метокисинатрия и 72 г 1-метил-оксипиперидина нагревают в дистилляционной колбе, пока температура смеси не достигнет 120 С. Затем охлаждают до 50 С, прибавляют 300 мл бензола и к охлажденному до 20 С остатку в колбе прибавляют 300 мл воды. Органическую фазу отделяют, водную фазу экстрагируют с 300 мл бензола. Затем органические фазы объединяют, дважды промывают 300 мл воды каждый раз и отпаривают в ротационном испарителе в вакууме (100 мм рт. ст,), Полученный остаток перекристаллизовывают из 200 мл изопропанола и кристаллический материал отфильтровывают при 5 С. После промывания 100 мл изопропанола и 50 мл петролейного эфира получают сложный бис(и-хлорфенокси) - уксусно- метил - пиперидил-эфир; т. пл. 93 - 95 С. Предмет изобретения 1. Способ получения сложного эфира бис(п-хлорфенокси) -уксусной кислоты общей рор мулы где К обозначает 2-диметиламино-метилпропил-группу(СНг) К нассн 2сн 2ъ 1 IнсВНаССНгГ 20К - пирролидино-, пиперидино-, морфолино-, анилино-, диалкиламино- или Х-алкиланилиногруппа, где алкил обозначает алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, нли остаток с общей структурой К - алкильная группа, содержащая от 1 до 4 35 атомов углерода, аралкильная группа, содержащая от 7 до 10 атомов углерода, фенилгруппа, пропаргилгруппа или Р-(и-хлорфенокси)-этильная группа, п - целое число от 2 до 4, отличающийся тем, что соединения об щей формулы где К" - алкильная группа, содержащая от 1 до 4 атомов углерода, подвергают взаимодей ствию со спиртом общей структуры КОН(1 Ъ), где К имеет вышеуказанное значение, и полученный при этом продукт выделяют в виде свободного основания или переводят в соль или его четвертичные аммониевые соеди 65 нения известным методом.307567 отличающийся тем, что 11 подверга 1 от взаимо- формулы 1 Ъ при темпеотличаюиийся тем, что 111 подвергают взаимоСоставитель ЕзерскаяРедактор Л. Г, Герасимова Текред Л. Л, Евдонов Корректоры: И. М. Шматова и Т. А. КитаеваЗаказ 252316 Изд.1080 Тираж 473 Подписное ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР Москва, Ж.35, Раушская наб., д. 4/5 Типография, пр. Сапунова, 2 2, Способ по п, 1, соединение формулы действию со спиртом ратуре 80 в 1 С.3. Способ по п. 1, соединение формулы действию со спиртом формулы 1 Ч при температуре 110 - 140 С.4. Способ по пп. 1 - 3, отличающийся тем,что процесс ведут в присутствии инертного 5 органического растворителя.