Способ получения пенициллинов

307568 ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистических РеспубликЗаявлено 14,1.1969 ( 1298239 г 23 МПК С 070 99/1 порите омитет по УДК 547.789.07 (088,8) Опубликовано 21.71.1971. Бюллетень М изобретений и открыти при Совете Министров Дата опубликования описания 27.1.197 Лвторизобретен Иностра Кеннет Б оединенные Штецлеры Америк Заявитель Иностранная фирмаЧез. Пфайзер энд Ко., ИнкмСоединенные Штаты Америки) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ П ЛЛИН алии, и три-иизспособук антидил, фенил илиалкилом, алкоио- или трпфторромом;енил или фенил,брома, хлора, тлом или алкаиочом, фурил-, киинил-, 9,10-антрааитрацсиил-, л-, 3- (2-метил- или М-метилпигде т -- СН=СН -О - , - СН - СН=СН 0) - СН=С - СН - СН О) - С(О) -Н=С 11 - ,5Н - С (0) - ,- 5 - ,С 1-1 = СН -- СН- СО-М 1 1-С 11 1.,1 тз) т,тт 001 л илп 1-1 = М - СН-группа,Зависимый от патента М Изобретение относится к новомуполучения пенициллинов, обладающибактериальной активностью.Известно ацилирование 6-аминопенпциллановой кислоты производными малоновой кислоты, например хлорангидридом арилмалоновой кислоты или ее эфиром.Использование в качестве ацилирующего агента кетенов известно. Однако для ацилирования 6-аминопенициллановой кислоты применение кетеиа в литературе ис описано.Предлагаемый способ является более простым по сравнению с известными, так как позволяет быстро получить целевой продукт без образования побочных продуктов, в то время как при известном способе требуется соблюдать предосторожность для удовлетворительного выхода и избежать декарбоксилирования карбоксигруппы, т. е. образования побочных продуктов.При этом получен целый ряд как новык, так и описанных в литературе соединений.Для упрощения процесса предложен новьш способ получения пенициллинов общей фор- мулы 2 где М - водород, натрий, к шпй алкилахпш;Ко - тиенил, фурил, пири фенил, замещенный низшим ксилом, ди-низшпй алкилами метильной группой, хлором, бХ - ОК или БКз, где К - ф замещенный атомом фтора низшим алкилом или алкокс илом, карбо-низшим алкокси, олил-метилкинолил-, фенази юцолил-, феиантренкииоли, фенантрил-, 1,3-бенздиоксол пиронил) -, 3- (4-пиронил)- ридилгруппа или группаили 3075684Способ заключается в том, что 6-аминопенициллановую кислоту подвергают ацилированию кетопом общей формулыК, в С=СК 2 где У, - пропилен, бутилен, незамещенные или замещенные метилом, хлором, бромом, бензил, замещенный бензил, который в качестве заместителя может иметь хлор, бром, фтор, низший алкил, низший алкоксил, низший алканоил, карбо-низший алкоксил, нитро- и динизшую алкиламиногруппу, фталимидометил, бензогидрил, тритил, холестерил, алкенил, ,имеющий до 8 углеродных атомов, алкинил, имеющий до 8 углеродных атомов, циклоалкил или низший алкил, - замещенный циклоалкил, имеющий от 3 до 7 углеродных атомов в циклоалкильной части, бицикло-(4,4,0)- децил, 7-адамантанил, 2-пирролидинометил, 4-имидазолилметил, 1-инданилметил, 2-инданилметил, 2,2-ди- (низший алкил) -1,3-диоксолон-ил -метил, фурилметил, пиридилметил, ацетилинданил или замещенные производные его, в которых заместителем может быть метил, хлор или бром; ацетилтетрагидронафтил и замещенные производные его, в которых заместитель представляет метил, хлор или бром; алкил или замещенный низший алкил, в котором заместителем может быть хлор, бром, фтор, нитрогруппа, карбонизший алкоксил, низший алканоил, низший алкоксил, циано-низшая алкилмеркапто-, низшая алкилсульфинил-, низшая алкил сульфонил группа,- СНз - СН, - ХК 1 К,- СНз - СНз - СНз - ХККз - СНз - СН (СНз) - 11 К 1 Кз- СН (СНз) - СНз - ИК 1 Кзили- (низший алкилен) - Уь где КК 1 МН - (низший алконоил),(низший алкил),И" (низший алкил)где низшие алкильные группы могут быть одинаковыми или различными; М - алкиланилино и У, - азитидино- азиридино-, пирро- лидино-, пиперидино-, морфолино-, тиоморфолино-, И-алкилпиперазино-, пирроло-, имидазоло-, 2-имидазолино-, 2,5-диметилпирролидино-, 1,4,5,6-тетрагидропиримидино-, 4-метилпиперидино- или 2,6-диметилпиперидиногруппа, где алкоксил, алкил или алканоил имеют от 1 до 4 углеродных атомов, а алкилен содержит от 1 до 3 углеродных атомов,Кз - денил, моно-, ди или тризамещенный фенил, в котором в качестве заместителя могут быть хлор, бром, фтор, низший алкил, низший алкоксил, содержащие от одного до четырех атомов углерода, трифторметильная группа, при условии, что только одно из положений орто по отношению к тиогруппе фенильного ядра будет замешаться. 10 15 20 25 ЗО 35 40 45 50 55 60 65 О=С - Хгде Ко, Х имеют вышеуказанные значения, в среде инертного растворителя при температуре от - 70 до - 50 С. Продукты выделяют известным способом.П р и м е р 1. Общие методы ацилирования 7-аминопенициллановой кислоты.К раствору соответствующего арилгалоидкарбонилкетена (0,1 моль), где арил представляет тиенил, фурил, пиридил, фенил или замещенный фенил, в котором заместителем может быть низший алкил, хлор, бром, низший алкоксил, ди-низший алкиламино- или трифторметильная группа, в метиленхлориде (достаточном для получения светлого раствора и обычно от около 5 до 10 мл на 1 г кетена) добавляют подходящий спирт КзОН (0,1 моль). Реакционную смесь выдерживают в атмосфере азота и перемешивают в течение периода от 20 мин до 3 час в присутствии водоотнимающего средства. Температура может изменяться от - 70 до - 20 С. Инфракрасный спектр смеси подтверждает присутствие кетенового эфира. Добавляют раствор 6-аминопенициллановой кислоты в виде триэтиламиновой соли (0,1 моль) в метиленхлориде (50 мл) и смесь перемешивают при температуре от - 70 до - 20 С в течение 10 мии. Затем удаляют охлаждающую баню и реакционную смесь перемешивают, греют до комнатной температуры. Продукт выделяют с помощью одного из методов, указанных ниже.М е т о д А, Реакционную смесь упаривают досуха при пониженном давлении и остаток берут в цитратную буферную смесь (рН 5,5). Продукт экстрагируют из буферного раствора с помощью хлороформа, Хлороформный экстракт промывают цитратной буферной смесью (рН 5,5), затем сушат безводным сульфатом натрия и упаривают досуха, получая натриевую соль.Метод Б. Повторяют метод А, но используют и-бутанол в качестве экстрагирующего растворителя вместо хлороформа. Продукт, получаемый после упаривания н-бутанольного растворителя, растирают в порошок с эфиром, получая аморфное твердое вещество.Метод В. В данном примере, видоизмененном методе А, используют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (или калия) вместо цитратного буфера для получения натриевой или калиевой (соли пеницилланового продукта). Он обычно используется для выделения тех пенициллиновых продуктов, которые плохо растворимы в метиленхлориде или хлороформе.М е т о д Г. Реакционную смесь экстрагируют дважды насыщенным водным раство. ром бикарбоната натрия или калия, промы307568 10 Бензогидрил2-Карбэтоксиэтцл4-Хинолцл2- (4-Метилхинолцл)1-Бутцн-илТритил 60 65 вают водой, сушат и упаривают досуха, получая натриевую (или калиевую соль). Продукт, если он нетвердый, растирают в порошок с эфиром.М е т о д Д. Данный метод, видоизменение метода Г, используют для труднорастворимых в метиленхлориде пенициллинов. Раствор бикарбоната натрия (или калия) экстрагируют и-бутанолом, бутанольный экстракт сушат и упаривают досуха.Метод Е. Данный метод используют для выделения свободной кислоты из пенициллинов.Остаток, остающийся после упаривания реакционной смеси досуха, добавляют в водную кислоту, например соляную, при рН 2,7, и продукт экстр агируют оттуда с помощью 5-Инданил5- (1,3-Бензодиоксолил)2-Нафтил6-Хинолил3- (2-Метил-пир онил)Фенило-Метилфенилм-Метил фе пилп-Метилфенило-Этилфенило-Изопропилфенило-Формилфенило-Ацето фен или-Ацетилфенило-Нитрофенил2,3-Диметилфенил3,4-Диметилфенил2,3-Диметоксифенил2-Хлор-метилфенил4-Хлор-метилфенил2-Хлор,5-диметилфенил2-Хлор,4-диметилфенил2-Хлор,5-диметилфенил4-Хлор;3-диметилфенил4-Хлор,5-диметилфенил4-Хлор,б-диметилфенил2,4-Дихлор-б-метилфенил2,4-Дихлор,5-диметилфенил4,5-Дихлор,3-диметилфенил1-Этокси,2,2-трихлорэтил1-Изопропокси,2,2-трихлорэтил1-Бутокси,2,2-трихлорэтилКарбэтокси-этоксиметилДикарбэтоксиэтоксиметил1- (2,3-Дибутирилокси) -пропил3-Изо бутил1,1-Диметил ацетонил2-Нитробутил2-Диметиламиноэтил2-Диэтиламиноэтил2-Ди- (и-пропил) -аминоэтил2-Ди-(изопропил)-аминоэтил2-Ди- (и-бутил) -аминоэтил2-Диметил аминопропил3-Ди- (и-пропил) -амино-пропил2-Пирролидиноэтил го 25 Зо 35 40 45 50 55 и-бутапола. Бутанольный экстракт промывают водной кислотой (рН 2,7), а затем лиофилизуют. М е т о д Ж. Бутанольный экстракт метода Е нейтрализуют и-бутанольным раствором калиевого 2-этилгексаната для осаждения калиевой соли пенициллина.Таким образом получаются соединения 5 К - СН - СОН- СН-СН С (СНД 2 СОХ О С - М СН - СООМ307568 8 10 15 20 25 2- (2-Имидазолино) -этил2- (2,5-Диметилппрролидсшо) -этпл2-(4-Метилпиперпдино)-этил3-(Пирролпдино)-пропил3-Пиперидинопропил3-Морфолинопропил3-Пирролидино-пропил3-Пиперидино-пропил2-Азиридиноэтил2-Пирролидино-пропил2-Лзетидипоэтил2-Пиперидпно-пропиллс-Фторфенил4-Хлор,6-динитрофепил6-Хлор,4-динитрофенил2,5-Диметплфенил3,5-Дпметилфенил2,4-Диметилфенил2,6-Диметилфениллс-Этплфениллс-Этоксифенилсс-Этоксифенил1,6-Дибром-метплфспил2-Морфолиноэтил2,6-Дпбромфепил2-Мстокси-метилфенил-Хлор,3-диэтилфепил2-Мстил-метоксифенил П р и м е р 2. Натриевую или калиевую соль примера 1 превращают в соответствующие кислоты с помощью осторожной нейтрализации водных растворов их солей водной фосфорной кислотой с последующей экстракцией кислой формы метилизобутилкетоном. Метилизобутилкетоновые растворы промывают водой, сушат безводным сульфатом натрия, фильтруют и упаривают, получая свободные кислоты.П р и м е р 3. Свободные кислоты примеров 1, 2 превращают в их кальциевую, магниевую, аммониевую, прокаиновую, Х,М-дибензплэтилендиаминовую, М-этилпиперидиновую, дпбепзиламиновую, 1-эфенаминовую, триэтиламиновую, Х-бензил+феснэтиламипоную, И,И-бис- (дигидробиэтил) -этилендиаминовую и бензгидриламиновую соли реакцией ,их водных растворов с одним эквивалентом соответствующего основания. Соли выделяют путем сушки при температуре ниже 0 С.Точки плавления солей общей формулы)11 Орг Сп 11 сс С 111 С 1 ч (011"2Х-ь 0 ОС - Ы - С - СООТГ где Ко - фенил, а Х - ОК приведены ниже,П р и м е р 4, Бензиловыи и замещенный бензиловый эфиры примера 1 превращают в соответствующие свободные кислоты каталитическим гидрированием при комнатной температуре. Обычный метод включает гидрирование бензилового эфира в воде в нрисутствии суспензии предварительно гидрирован 30 35 40 45 50 55 60 65 Фталимидомстпл4-Пирпдилметпл4-ПиридплметплПир ролидинометплПропаргил4-1 мидазолилметил1-Нафтили-Метоксифенил6-Хлор-метилфенил4-Хлор-метилфепил4-Хлор,5-диметилфенил1,1-Диметил,2,2-трпфторэтпл2,4-Дибромфенили-трет-Бутилфепил2- (И-метиланилино) -этил1-Метокси,2,2-трихлорэпсл4-Хлор,3,5-триметилфспплДикарбометоксиэтоксиметпло-Этоксифенил2-и-Бутоксиэтил2-Изопропоксиэтиллс-Ацетил фен ил2-Этоксиэтил2-Изопропилмеркаптоэсчсл7-Адамантанил2- (2-Имидазолино) -этил2-Пиперидиноэтил ного 10 осо-ного палладия на древесном угле до тех пор, пока не завершится гидрирование. На каждые 0,05 лсоль бензилового эфира используют 5,7 г катализатора и 1000 лсл воды.Когда гидрирование заканчивается (что определяют по выделению водорода), реакционную смесь фильтруют, фильтрат доводят до рН 7,5 с помощью бикарбоната натрия или калия, затем упаривают досуха при пониженном давлении и 40 С.Продукты очищают хроматографпрованисм па целлюлозе и разбавляют бутанол - этанол - водной смесью и выделяют из элюата упаривапием растворителя.П р и м е р 5. Раствор триэтиламиновой соли сх-Гкарбо-.(5-инданилокси)-бензилпепициллина 0,5 г (в небольшом объеме насыщенного водного бикарбоната натрия - 5 лсл) перемешивают при комнатной температуре. Пробы отбирают через 10 лсин, 30 спин и затем с получасовыми интервалами и проверяют с помощью бумажной хроматографии в системе буферной смеси из амилацетат - цитратфосфат (рН 4,5) и с помощью бпоавтографов (Вассйиз зиЬИз), Пробы также экстрагируют хлороформом (ЗМЗ лсл), обьедииесшые экстракты концентрируют, коппепграт и отработанную водную пробу проверяют с помощью бумажной хроматографии и биоавтографов.Эфир, который первоначально дает единственную точку (Кс 0,91) на бумажной хроматограмме, проявляется, быстро уравновешиваясь до двух эпимеров, что доказывается при появлении двух точек на бумажной хроматограмме Кс 0,81 и 0,91.Пример 7. К натриевой соли а-карбо-(2 М - этиланилино) - этоксибензилпенициллина (0,1 г) в хлороформе (5 лгл) добавляют рас твор цитратного буфера (рН 5,5,5 лгл) и получающуюся смесь тщательно встряхивают в течение 75 лигн, Водный слой проверяют каждые 15 лин с помощью бумажной хроматографии при использовании системы изоамил ацетат - цитратфосфатный буфер (рН 4,5) ибиоавтогр афов (Васг(из зиЬйт) .В течение 15 лгин а-карбоксибензилпенициллпн присутствует в водной фазе вместе с большим количеством исходного эфира. Через 40 60 лгин эфира в водной фазе нет. Основноеколичество наблюдаемого продукта представляет а-карбоксибензилпенпциллин. Также присутствует небольшое количество бензилпенициллина, продукта разрушения.45 а-Карбоксибензилпенициллин выделяют спомощью лиофилпзацпи и неочищенный продукт далее очищают хроматографией на ерЬадех 20 (поперечно связанная декстроза, поставляемая фирмой НВ Рпагпаса, Уррза 1 а, Швеция).П р и м е р 8, Таблеточная основа приготавливается смешением следующих ингредиентов в пропорции, вес. ,г,:сахароза, 1 сР 80,3 тапиоковый крахмал 13,2 стеарат магния 6,5 Гидролиз эфира по существу завершают за2 час, о чем свидетельствует отсутствие эфира на бумажной хроматограмме и присутствие И-карбоксибепзилпенициллина нарядус небольшим количеством бензилпенициллина.Лналогично Х-скарбов (5 - инданилокси)бензилпенициллиновую натриевую соль, натриевую соль Х-(карбо-(1-этокси,2,2-трихлорэтокси - бензилпенициллин, натриевуюсоль К-(карбоциклогексилокси)-бензилпенициллпна и Х-(карбофенилтио)-бензилпенициллин превращают в соответствующие кислоты.П р и м е р 6, Раствор натриевой солиК карбо-ди-(и-пропил) -амино"1- этокси 1 -бензилпенициллина в воде (0,5 г в 5 лгл) выдерэкиваот при комнатной температуре в течение 24 час, рН автоматически регулируют(рН 7,0 - 7,2) добавлением бикарбоната натрия. Раствор затем сушат при температурениже 0 С и побочный фенольный продуктудаляют растиранием остатка с этанолом, получая динатриевую соль.Повторение данной процедуры, но при35 С в течение 2 час также дает динатриевуюсоль.С помощью данной процедуры следующиенатриевые соли пенициллиновых эфиров превращают в их соответствуощие динатриевыесоли:а- карбо- (5-инданилокси) - бензилпенициллин,а - карбо - (дикарбэтоксиэтоксиметокси) бензилпенициллин,а - (карбопропаргилокси) - бензилпенициллин,а-карбо-(2-бицикло - 4,4,0 - дицилокси)бензилпенициллин,а-(карбофенилтио)-бензилпенициллин. Достаточное количество натриевой солиа- ( карбо-ди-(и-пропил)- амино-этокси 1 60 бензилпенициллина смешивают с основой, получая таблетки, содержащие 25, 100 и 250 лгг активного ингредиента.П р и м е р 9. Капсулы, содержащие 25, 100и 250 лгг активного ингредиента, приготавлп вают смешением достаточного количества на 2-Имидазолоэтпл5-Инданил5.Инданил5-Инда нило-Изопропилфенил4-Инданило-Этилфенило-Толил3,4-Диметилфенил2,3-Диметилфенил6-Хлор-метилфенил4.Хлор-метилфенил2-Хлор-метилфенил2-Хлор,5-диметилфенил4-Хлор.2,3-диметилфенил2,5-Диметилфенил3,5-Диметилфенил2,4-Диметилфенил2,6-ДиметилфенилЭтилфенил2-Метокси-метилфенил2-Метил-метоксифенил2- (11-Метиланилино) -этил3-(М-Метиланилино)-2-пропил3-(1-Этиланилино)-2-пропил2-(11-Этиланилино)-этило-Этоксифенил 11 О (декантация)116 в 1139 в 1141 в 1193 (декантация)136 в 1140 (декантация)104 в 1 (декантацпя)145 в 1151 в 1150 в 1149 в 51144 в 1 (декантация)40 в 1144 в 1144 в 1 (декантация)147 в 1142 в 1 (декантация)150 в 1132 в 1150 в 1150 в 169 - 7786 - 9286 - 9769 - 77138 в 11 Л 1 или5 ляться рази агенты и приемлиит прибли- соединения 3-ди пеници и раз (4 вес пол няю этиле кой, Д зырьк личест содерж 1 11 л. КЛ 2, 118102 11 Й 1 К 2110102 2 - СН 2 Н 2 - СН 2СН (СН 3)з) - СН 2 -- СН 2 -- СН 11триевой соли а- карбо- (5-инданилокси) 1-бензилпенициллина со следующей смесью, вес. ч.:карбонат кальция, 1.1 ВР 17,6вторичный кислый фосфаткальция 18,8трисиликат магния 5,2лактоза, 115 Р 5,2картофельный крахмал 5,2стеарат магния А 0,8стеарат магния В 0,35П р и м ер 10. Суспензии а- карбо- (1 -этокси - 2,2,2бензилпенициллина пригодующем составе, г:пенициллиновое соединение 31,4270%-ный водный сорбит 714,29глицерин, 138 Р 185,35камедь акации (10%-ныйраствор) 1поливинилпирролидонбутил-и-оксибензоатпропил-)г-оксибензоатдистиллированная вода, необходимая для получения 1 л. К данной суспензии могут доба личные подслащивающие агенть для придания запаха, также как мые красители, Суспензия содери зительно 25 яг пенициллинового на 1 лл. имер 11. Натриевую соль а карбо(н-пропил) -амино 1-пропокси ) - бензилллина (10 г) первоначально смешивают малывают с лимоннокислым натрием . Оо). Размельченную сухую смесь зат в сосуды, стерилизованные окисью а и сосуды стерильно закрываютпробля парэнтерального введения в пу О(сосуды) добавляют достаточное ково воды для образования растворов, ащих 25 мг активного ингредиента на редмет изобретения Спосоо получения пенициллинов общейформулы 11, СН СО Н СН СЯ С(СН,) з Х- СО 0 С - Х - С - СООМ5д, натрий, калий, три- низший где М - водороалкиламин,Йо - тиенил, фурил, пиридил, фенил или фенил, замещенный низшим алкилом, алкоксилом, ди- низшей алкиламино- или трифторметильной группой, хлором, бромом,Х - ОК или - ЬК, где К - фенил или фенил, замещенный атомом фтора, брома, хлора, низшим алкилом или алкоксилом или алканоилом, корба низшим алкоксилом, фурил-, хинолил-, метилхинолил-, феназинил-, 9,10-антрахинолил-, фенантренхинолил-, антраценил-, фенантрил-, 1,3-бенздиоксолил-, 3-(2-метил-пиронил)-, 3-(4-пиронил)- или М-метилпиридилгруппа, или группа- СН=СН - 0 - , - СН=СН - СН=СН - , - СН=СН - 5 - , - С (0) - СН = СН - С (0) - , - СН 2 - СН 2 - Ь - , - С(0) - С(0) - СН=СН -Н = М - СН = СН-группа где Х - пропилеи, бутилен, незамещенные или замещенные метилом, хлором, бромом, бензил, замещенный бензил, который в качестве заместителя может иметь хлор, бром, фтор, низший алкил, низший алкоксил, низший алканоил, карбо- низший -алкоксил, нитро- и ди-низшую алкиламиногруппу, фталимидометил, бензогидрил, тритил, холестерил, алкенил, имеющий до 8 углеродных атомов, алкинил, имеющий до 8 углеродных атомов, циклоалкил или низший алкил-замещенный циклоалкил, имеющий от 3 до 7 углеродных атомов в циклоалкильной части, бицикло-(4,4,0)- децил, 7-адамантанил, 2-пирролидинометил, 4-имидазолилметил, 1-инданилметил, 2-инданилметил, 2,2-ди- (низший алкил) - 1,3-диоксолон-ил -метил, фурилметил, пиридилметил, ацетилинданил или замещенные производные его, в которых заместителем может быть метил, хлор или бром; ацетилтетрагидронафтил и замещенные производные его, в которых заместителем могут быть метил, хлор или бром; алкил или замещенный низший алкил, в котором заместителем может быть хлор, бром, фтор, нитрогруппа, карбо-низший алкоксил, низший алканоил, низший алкоксил, циано-, низшая алкилмеркапто-, низшая алкилсульфинил-, низшая алкилсульфонилгруппа, 13или (низший алкилен) - Уь где ИК 1 К 2 - ХН - (низший алканоил),(низший алкил)И(низший алкил),где низшие алкильные группы могут быть одинаковыми или различными; Х-алкиланилино и У,-азитидино, азиридино-, пирролидино-, пиперидино-, морфолино-, тиоморфолино-, Х-алкилпиперазино-, пирроло-, имидазоло-, 2-имидазолино -, 2,5 - диметилпирролидино -, 1,4,5,6-тетрагидропиримидино-, 4-метилпиперидино- или 2,6-диметилпиперидиногруппа, где алкоксил, алкил или алканоил имеют от 1 до 4 углеродных атомов, а алкилен, содержит от 1 до 3 углеродных атомов,К - фенил, моно-, ди- или тризамещенный фенил, в котором в качестве заместителя мо 307568гут быть хлор, ором, фтор, низший алкил, низший алкоксил, содержащие от одного до четырех атомов углерода трифторметпльная группа, при условии, что только одно пз по 5 ложений орто по отношению к тиогруппе фе.нильного ядра будет замешаться, от,тичаоиийся тем, что, с целью упрощения процесса, 6-аминопенициллановую кислоту подвергают ацилированию кетеном общей формулы 10К, - С=- С=ОО=С в15 где Ко и Х имеют вышеуказанные значения, всреде инертного растворителя при температуре от - 70 до +50 С с последующим выделением продуктов известным способом.Составитель С. ПоляковаРедактор Л. Герасимова Техред 3. Тараненко Корректор Н. РождественскаяЗа к. 3777/3 Тираж 473 ПодписноеЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССРМосква, Ж, Раушская наб., д. 4/5Типография, пр. Сапунова, 2