Способ получения 2, 5-диметил-4-фенил-4 пропионилоксипиперидина

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ 1:, К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ ИИ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ.(71) Ордена Трудового КрасногоЗнамени институт химических наукКазахской ССР(56) Известия АН Казахской ССР,сер. химическая, 1977, В 5, с.82-85,2. Журнал общей химии, 1958, 28,вып. 10, с. 2746-2757,3. "ТесгаЬео 1 топ Ьесйетз", 2555,(1967) .4. Химический фармакологическийжурнал, 1977, т. Х 1, В 6, с.47-50.5. Авторское свидетельство СССРУ 480706, кл. С 07 Э 211/52, опублик.1975.6.Авторское свидетельство СССРВ 513973, кл. С 07 Р 211/44, опублик.1976,(9) 014(51) С 07 Р 211/44 /А 61 К 31/435(54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,5-ДИМЕТИЛ-ФЕНИЛ-ПРОПИОНИЛОКСИПИПЕРИДИНА путем взаимодействия производного 2,5-диметилпиперидина с ацилирующим агентом при кипячении вбензоле с последующей обработкойкислотой в среде органического растворителя, о т л и ч а ю щ и й. с ятем, что, с целью повышения выходацелевого продукта и упрощения процесса, в качестве производного 2,5-диметилпиперидина используют у -изомер1,2,5-триметил-фенил-пропионилоксипиперидина, в качестве ацилирующего агента - 2, 2, 2-трихлорэтилхлорформиат, в качестве кислоты - муравьиную кислоту, к которой прибавляют цинковую пыль, и реакцию ведут в диметилформамнде.. РЬ ОСОСН СООСНуСС 1% 11 Ту,выход74% 11 выход 77 идрохл опион евого продукта гетил-Фенил-прна составляет 52,сходный-иэомер Выход рида 2,оксипип расчете мулы 1,Необ(1 у) 2 получаю действи иолом п% Вфоррина Я-деметилирован этилхлорформиат выходом взаимо 2,2,2-трихлорэ одимый для 2,2-трихло с 68%-ным м Фосгена известномуод Изобретение относится к усовершенствоваьному способу получения 2,5-диметип-фенил-пропионилоксипиперидина, который является полупродуктом в синтезе фармацевтических препаратов, в частности анальгетических средств.Известен способ получения 2,5-диметил-пиперидона путем И-деметилирования 1,2,5-триметил-пиперидона через 1-карбэтоксипроизводное последнего Ц .Недостатком этого способа является низкий выход, жесткое условие отщепления карбэтоксильной группы (конц, соляная кислота, высокая температура, длительность процесса). Попытка Получения пропионового эфира 2,5-диметил-фенил-пиперидола из пропионата 1,2,5-триметил-фе-. нил-пиперидола через его 1-карбэтоксипроизводное описанным способом не приводит к желаемому результату, так как при кипячении. 1-карбэтокси- -2,5-диметил-фенил-пропионилокснпиперидина с конц, соляной кислотой происходит отщепление сложноэфирной пропионовой группы из 4-го положения пиперидинового цикла вместо карбзтоксильной группы атома азота.Наиболее близким по технической сущности и получаемому результату является способ получения хлористо- водородной соли-изомера 2,5-диметил-фенил-пропионилоксипиперидина, заключающийся в том, что 2,5- -диметил-пиперидон в виде нераз. деленной смеси цис- и транс-формподвергают взаимодействию с фениллитием, разлагают литиевый алкоголятводой и иэ четырех теоретически5 возможных изомеров 2,5-диметил-фенил-пиперидола с помощью колоночной хроматографии и кристаллизации вьделяют-изомер которыйкипятят с пропионовым ангидридом в10 растворе бензола и образовавшейся-изомер 1-пропионил,5-диметил-Фенил-пиперидола .обрабатываютв растворе абсолютного эфира сухимхлористым водородом. Выход целе 15 вого продукта, считая на 2,5-диметил - 4-пиперидон, составляет 12,54%от теоретического 2,Недостатком известного способаявляется низкий выход целевого про 20 дукта, многостадийность синтеза,трудность выделения-формы изсмеси изомерных 4-Фенил-пиперидолов (б, Я,), труднодоступность3исходного пиперидона.25 Целью изобретения является повышение выхода целевого продукта иупрощение процесса.Поставленная цель достигаетсятем, что-изомер 1,2,5-триметил 30 -4-Фенил-пропионилоксипиперидина (1) подвергают ацилированиюс 2,2,2-трихлорэтилхлорформиатом вкипящем бензоле, образовавшийся-2 5-диметил-Женил-пропионилоксипиперидина (11) обрабатывают цинковой пылью и муравьяной,кислотойв диметилформамиде по схеме Получение И-(2,2,2-,трихлор)карб- -50 этокси,5-диметил-фенил-пропионилоксипиперидина (31).К кипящему раствору 41,5 г(1) в 150 мл сухого, бензола при 55 энергичном перемешивании добавляютпо каплям раствор 35 г (0,16 моль)2,2,2-трихлорэтилхлорформиата в50 мл сухого бензола в течение 2 ч.Реакционную смесь кипятят 25 ч и добавляют по каплям еще 35 г указанного хлорформиата в 50 мл сухого бензола, После 6-часового кипячения выпавшие кристаллы От-5 Фильтровывают, промывают, горячим бензолом и получают 9,7 г хлорметилата (1). фильтрат упаривают до половины объема, разбавляют 200 мл эфира и дополнительно получают еще 0,9 г хлорметилата (1 ). Маточник упаривают досуха, растворяют в 100 100 мл эфира и, для разложения остатка хлорформиата, добавляют па каплям при перемешивании и охлаждении до 15 0 смесь 3 мл 85-ного раствора муравьиной кислотой и 6 мл триэтиламина. После перемешивания около 30 мин в реакционную смесь приливают 100 мл ледяной воды, эфирный20 слой отделяют, а водный слой экстрагируют двумя порциями серного эфира (по 200 мл). Объединенные эфирные вытяжки промывают 5 М раствором соляной кислоты (2 х 35 мл), затем - насыщенным раствором поваренной соли (2 х 25 мл) и сушат над сульФатом магния. После удаления эфира остаток подвергают вакуумной разгонке. Получают 49,7 г (77,3% от тес ретического) карбамата 71 в виде желто-зеленого масла с т.кип. 207- 210 С (3 мм).Найдено,7: С 52,36, 52,34, Н 5,26; 5,32; С 1 .24,35, 24,1035СН 2 ИОС 1Вычислено,%: С 52,20, Н 5,54; С 1 24,40.ИК-спектры подтверждают строение карбамата. В области 1700-1720 см4 обнаруживаются интенсивно расщепленные полосы, соответствующие частотам валентных колебаний двух карбонильных связей (сложноэфирной и карбаматной). 45Получение 2,5-диметил-фенил- -пропионилоксипиперидина и его щавелекислой соли (111 ).В охлажденный до 5 С раствор 19,0 г (0,04 моль) карбамата (и) в 50 40 мл диметилформамида и 3 мл 85 -ной муравьиной кислоты добавляют порциями 6,0 г (0,09 г-атом) цинковой пыли и перемешивают при 0-5 С в течение 2 ч. ТСХ на окиси алюминия 55 показывает наличие исходного карбамата (Д 1), поэтому реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре 12 ч и добавляют еще 3 мл . муравьиной кислоты и 6,0 г цинковой пыли. После перемешивания реакционной смеси в течение 4 ч при комнатной температуре цинк отфильтровывают Фильтрат упаривают до объема с 50 мп остаток вливают в 150 мл ледяной во- ды, подкисляют 8 мл конц. соляной кислоты и экстрагируют эфиром (3 х 100 мл). Водную фазу подщелачивают избытком .конц. раствора аммиака и экстрагируют эфиром (3 х 200 мл) Объединенные эфирные вытяжки промывают холодным, насыщенным раствором поваренной соли и сушат сульфатом магния на холоду, Осушитель отФильтровывают и к эфирному раствору при перемешивании и охлаждении доо0 С добавляют по каплям раствор 3,6 г (0,04 моль) сухой щавелевой кислоты . в 40 мл абсолютного эфира в течение 10 мин. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают и получают 10,06 г (74 от теоретического) средней щавелевокислой соли 2,5-диметил-Фенил-пропионилоксипиперидина (111) в виде белого порошка с т,пл. 173-174 С (переосаждением из ацетона эфиром).Найдено,7: С 66,98; 66,63 ф Н 7,70, 7,50; И 5,00, 4,83,Вйчйслейо, : С 66,65 Н 7,89; И 4,57.-1ИК-спектр дает в области 1740 см характерную полосу поглощения для карбонила сложноэфирной группы.Из нейтральных эфирных вытяжек после соответствующей обработки возвращают 4,06 г (21,4 от взятого количества) исходного карбамата (у ).Оксалат 2,5-диметил-фенил- -пропионилоксипиперидина (111) известными приемами переводят в основание и последующей обработкой эфирным раствором хлористого водорода превращают в гидрохлорид Д 11 ) с 92,3 -ным выходом. Т. пл. 125-126 С (иэ ацетона). Проба смешения с заведомым образцом 12 депрессии температуры плавления не дает.Оксалат (1 П) используют для получения Ифенилпропаргил,5- -диметил-Фенил-пропинилоксипиперидина, который ранее синтезируют способом 141. Он служит исходным продуктом для получения ряда6 165679 Корректор В. Бутяга Заказ 4282/22 Тираж 384 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб д. 4/5,высокоактивных И-аналогов промедопа 5 и 6 .Получение 1Фенилпропаргил- -2,5-диметил"4-Фенил-пропионилоксипиперидина. 5Смесь 0,45 г (0,0007 моль) окса- лата (1 Ц у ), О, 13 г (0,0013 моль) фенилацетилена, 0,06 г (0,002 моль) параформа и 0,05 г свежеприготовленной однохлористой меди в 22 мл 10 сухого диоксана нагревают при 95-100 С в течение 4 ч. Реакциононую смесь охлаждают, осадок отфильтровывают, фильтрат упаривают досуха, остаток растворяют в 10 мл 15 воды, подкисляют соляной кислотой и экстрагируют эфиром. Водный слой подщелачивают конц. раствором аммиака и основание экстрагируют эфиром (3 х 50 мл), Эфирные вытяж ки промывают насыщенным раствором поваренной соли, сушат . сульфатом магния и после удаления растворителя получают 0,23 г (81,77 от теоретического) 1--фенилпропар гил,5-диметил-фенил-пропионилоксипиперидина в виде масла, которое при стоянии полностью закристаллизовывается, т.пл. 104-105 С (иэ петролейного эфира) . Кристаллы не показывают депрессии температуры плавления в пробе смешения с известным образцом (т.пл. 104-105 С)о Редактор Н. Егорова Техред А,Лч Гидрохлорид 1Фенилпропаргил- -2,5-диметил-фенил-пропионилоксипиперидина, полученный смешением эфирных растворов основания 1+фенилпропаргил,5-диметил-фенил- -пропионилоксипиперидина и хлористого водорода, плавится при 156-157 С и не показывает депрессии температуры плавления в смеси с известнымобразцом.В настоящее время не имеется промьипленных методов получения . 2,5- -диметил-Фенил-пропионилоксипиперидина,По сравнению с известным способом предлагаемый метод предполагает использование промедола - основания (1), широко применяемого в химико-Фармацевтической промьппленности и доетупного, а также увеличение выхода 2,5-диметил-фенил-пропионилоксипиперидина до 52,63, в то время как по известному способу выход целевого продукта не превышает 12,5 Х. Кроме того, предлагаемый способ получения 2,5-диметил-фенил-пропионилоксипиперидина включает меньше стадий и отпадает необходимость в трудоемкой операции разделения сложной смеси изомеров.