Способ получения 3-окси-1, 2-дигидро-3 -1, 4-бенздиазепин-2 онов

водород, галкнлводород,водород, Сствием 3-аце1,4-бенздиа ген,ген;С -алк К ва думка" В 282897, 1962 (проюдиеюов аи токсиепин-. форму ю.з д.И., пйЬезез РагС 17.Ы апй Яос. 1954 3уЗ С ССНН где зна К, Киения, зацилир ющий рения и стве де зуют гид т прй 40 а ко е ол е госудю ственный номи ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ ВИДф. ТЕЛЬСТВ, имеют указанные ющим аг нтом, о т л и -с я тем что, с цельюупрощения процесса, вацилирующего агейта исразингидрат и процесс1162800 ными веществами, образовавшимисяпри частичнбм гидролизе 1,4-бенэдиазепинового кольца в ходе реакциидезацилирования: в сильнощелочной 5среде(рН 4 н, водного раствора едкогонатра составляет 14,6) 1,4-бенздиазепин-оны образуют разнообразныепродукты гидролиэа и рециклизацни 21,низкий выход целевого продукта(55-607).Наиболее близким к,предлагаемомуявляется способ получения З-окси,4 бенздиазепин-онов формуы ВФО оген, С-С -алгде К - водород, галкил;К - водород, галоген;яК - водород, С -С+-алкил,Производные 1,4-бенздиазепина яв-. ляются фармакологически активными соединениями, которые используются как транквилизаторы, противосудо - рожные и седативные средства, Вещества этого класса обладают низкой токсичностью.25Известен способ получения 3-окси--1,2-дигидро-ЗН-.1,4-бенздиазепин- -онов общей формулы , где К- хлор; К и К - водород согласно которо 5 Уму 3-ацетокси4-бенздиазепин-ок930 формулы д, галоген, трифт- водор метил де ил;- водор о котор д, алкил, алкенил,му соединения форму г ОСгде КК иК меют анные значе ия; каноил,ноил; оил, арал е К- хлор;3 водородфвают 4 н,водатра в течен обрабатывают в теч минеральной кислот ие 17 ч (2 н. иг чи К иобрабатедкоговыделен концентосле ым раствором е 10 мин,Для одукта к реакют воду, обрарсный осадок ирован парива аспред им сло я соляная кислота я реакцион ои смеси о одным и ор нического тат 5 ев ляют междуми и из оргцелевой прход целевог60% СЗ 3. анич ционнои см добавля кодисп л зов ся м ыделяюцией. В укт кри продукт лиэа- ставт подкисвыпавшие т 50 сталлы этанола, Выхо пин-она сосНедостатка ако изве ующие н ния реа кси,2 н-оно ение целщи сле провед 3-ацетазеп особ целе дися о ди эа з е ильтзующисред ся в,крН О) Изобретение относится к способам получения производных бенэдиаэепина, конкретно 3"окси,2-дигидро-ЗН"1,4-бенздиазепин-онов общей формулы отфильтровывают, филь ляют уксусной кислото кристаллизовывают из 3-окси;4-бенздиаз авляет 55-607. 1 3.ми указанного сп а ются сложность выделени продукта: выпавший м ый осадок необходимо овывать от щелочного раствора;агряэиение целевого продукта побоч - водород., галоген, трифто метил, нитро, алкилтио,ал стному способу присуедостатки: длительность кции дезацилирования -дигидро-ЗН,4-бензв (17 ч или ночь);евого продукта обраслой реакционнойобочными продуктами3 1162800 гидролиза и рециклизации 1,4-бенздиазепин-онов; низкий выход целевого продукта (60 ).Цель изобретения - ускорение,и упрощение процесса, 5Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения веществ формулы 1 взаимодействием З-ацетокси,2-дигидро-ЗН,4- -бенздиазепин"2-онов формулы 11 10 с дезацилирующим агентом в качестве последнего используют гидразингидрат и процесс ведут при 40-60 С и рН среды 8-9.Согласно предлагаемому способу 15 получения соединений формулы 1 гидраэингидрат выступает в качест" ве селективного дезацилирующего агента, отщепляющего ацетильную группу в положении 3 соединения . 20 формулы 1 Т, и в то же время не разрушающего бенздиазепинового гетерокольца. Данное свойство гидразингидрата установлено впервые, так как следовало ожйдать, что гид разингидрат разрушает бензидиазепиновое кольцо. Известна способность гидраэингидрата разрушать азотсодержащий гетероцикл, содерв жащий амидную группу 4. Кроме ртого, гидразингидрат не является техническим эквивалентом водной щелочи, рН реакционной смеси для 2 4 н. щелочи составляет 14,6, для.в гидраэингидрата - 8-9 проведениеУ 35У реакции дезацилирования в присут- б ствии любого продукта органическо- ц го основания (например, триэтиламина, рН 9) в тех же условиях не приводит к достижению поставленной . цели. Проведение процесса дезацилирования при( 40 С или с60 С приводит к снижению выхода целевого продукта: в первом случае из-за, неполного протекания реакции, а во втором - из-за образования побочных веществ, Целевой продукт выделяют добавлением к реакционной смеси хлороформа и воды, отделением органического слоя и упариванием его в вакууме.Исходный З-ацетокси,2-дигидро- -ЗН"1,4-бенздиазепин-он получают нагреванием в течение 20 мин 1,2- -дигидро-ЗН,4-бенздиазепин-он--4-окси в уксусном ангидриде при 140 фС,затем соединение формулы 11 либо выщеляют, либо проводят дезацилирование гидразингидратом, невыделяя из реакционной смеси соединения формулы 11, после добавлениянизшего спирта.П р и м е р 1. 7-Бром-окси-(о-хлорфенил)-1,2-дигидро-ЗН,4-бенздиазепин-он,2 г (6 ммоль) 3-ацетокси-бром"5-(о-хлорфенил)-1,2-дигидро-ЗН,4-бенздиаэепин-она растворяют в20 мл изопропанола и при 50 С добавляют 5 мл гидразингидрата. Через3 .мин к реакционной смеси добавляют20 мл хлороформа и 100 мл воды.Органический слой отделяют, упаривают в вакууме, к остатку добавляютэфир и получают 2 г (90%) целевогопродукта, Т. пл. 160-162 фС,Найдено,: С 49,4; Н 3,0; И 7,7.С Н ВгС 1 ВОВйчислено,: С 49,2; Н 2,7; Н 7,6,П р и м е р 2. 7-Бром-окси-(о-хлорфенил)-1,2-дигидро-ЗН,4-бенздиазепин-он.1,8 г (4, 9 ммоль) 7-бром-(о"хлорфенил)-1,2-дигидро-ЗН,4-бенздиазепин-он-окси кипятят 20 мин5 мл уксусного ангидрида (т. кип.40 С),-К реакционной смеси при 50 Споследовательно добавляют 20 мп этанола и 6 мл гидразингидрата, черезмин - 20 мл хлороформа и 100 млоды Органический слой отделяют,паривают в вакууме, к остатку доавляют эфир и получают 1,6 г (89 )елевого .продукта. Т. пл. 160-162 фС.Найдено,: С 49,3; Н 2,9; Н 7,6.С 1 Н 1, ВХС 1 НОВычисленоу ф 3 С.49 21 Н 27 у Я 7 у 6.П р и м е р 37-Бром-З-окси-,5-(о-хлорфенил)-1,2-дигидро-ЗН,4-бенздиазепин-он,Получают аналогично примеру 45 Гидразингидрат добавляют к реакционной смеси при 60 С. Выход целевого продукта 853.П р и м е р 4. 7-Бром-окси-(о-хлорфенил)-1,2-дигидро-ЗН,4-бенздиаэепин-он,Получают аналогично примеру 1.Гидразингидрат добавляют к реакционной смеси при 40 С. Выход целевого55 продукта 80%.П р и м е р 5, 3-Окси-фенил-хлор,2-дигидро-ЗН,4-бенздиазепин-он,1162800 бы- Получают. аналогично примеру 1.Выход 88%. Т.пл. 169-171 С. Составитель С, КонноваТехред Л.Коцюбняк Корректор С. Шекмар Редактор Н. Яцолй Заказ 4061/22 Тираж 384 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д, 4/5филиал ППП "Патент", г. Ужгород ул. Проектная, 4 Получают аналогично примеру 1. Вход 90%, Т. пл. 204-206 С.Найдено, %; С 62,6; Н 3,6; И 9,7.СН С 1 Н,0,Вычислено,%: С 62,8; Н 3,8; Б 9,7. 5П р и м е р 6. 1-Метил-окси-фенил-хлор,2-дигидро-ЗН-бенз"диазепин-он.Получают аналогично примеру 1. Вы"ход 90%. Т. пл 114-115 С.НайДено, %ф С 64,0; Н 4,4; Х, 9,4.С,НС 1 Н,0,Вйчислено, %: С 63,9, Н 4,3М 9, 3.П р и м е р 7. 7-Бром-(о-бромфенил)-З-окси,2-дигидро-ЗН,4-. бенздиаэепин-он. Найдено, %: С 43,8; Н 2,4; Ю 6,8.С, НВф,0,.Вычислено, % С 43 9 Н 2 4Н 6,8.Изобретение имеет следующие преимущества по сравнению с известным способом: в качестве дезацилирующего агента используется гидразингидрат, вследствие чего сокращается длительность процесса получения целевого продукта и увеличивается выход целевого продукта.