Способ получения замещенных 1-алкоксикарбонилметил-1, 2 дигидро-3н-1, 4-бенздиазепин-2-онов

%аваев РЕТЕН АНИЕ И Ву ОМУ СВИДЕТЕ В СН,С гдей 1=Н, Вг, С),С С 4 алкил,Й 2 Н или С),Вз= С 1-С 4 алкил. нати ННЫХ ИГИродукна осщн ость1-ал- Н,4 Изобретен вованномуспас 1,4-бенздиазе ных 1-алкокси ро-ЗН,4-бен формулыСФОйо где Я 1=Н,В И 02, Сг-С 4 влкил; =Н,О; = С 1-Ч."галкил. ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕВЕДОМСТВО СССР(57) Использование: в качестве полутов в синтезе лекарственных средстнове триазинобенздиазепинов. Суизобретения: продукт: замещенныкоксикарбонилметил,2-дигидробенздиазепин-оны ие относится к усовершенстобу получения производных ин, конкретно, замещенкарбонилметил,2-дигидздиазепин-онов общей Приведенные соединения являются полупродуктами при синтезе лекарственны Реагент 1; замещенный 1-алкоксикарбониметил,2-дигидро-ЗН,4-бенздиазепин-ОН . Реагент 2; эфир галогенуксуснойкислоты, Условия процесса: проводят в присутствии краунэфира (18-К, 15-К) примассовом соотношениии краунэфира;10:1 при комнатной температуре в среде фапротонного органического растворителя,Выход целевого продукта повышается с 42до 95-100. Время процесса сокращаетсядо 7 - 9 ч и исключается нагревание, 1 табл. средств на основе триазинобенздиазепинов.Целью изобретения является упрощение и ускорение процесса при одновременном повышении выхода целевого продукта.Поставленная цель достигается тем, что 1,4-бенздиазепин-он подвергают алкилированию эфиром галогенуксусной кислоты в присутствии метилата натрия в среде апротонного растворителя с последующим выделением целевого продукта, алкилирование ведут в присутствии краунэфира 18-краун(18-К) или 15-краун(15-К) при комнатной температуре.Известно использование краунэфиров в реакциях алкилирования амидов, сульфамидов, имидов и некоторых гетероциклов.1 истота продукта кон 1 ролировалась ме. тодом ТСХ на пластинах ОЧ, йт =- 0,6(хлороформ: ацетон; гексан = 3:2:2), состав подтвержден элементным анализом, а стро 5 ение - методами масс-спектрометрии, ИК- и УФ-спектроскопии, Д1 Ьк Ь1,1 О) К 1 РХ "О( МР 1 кс110;4 ипл 1Используют 10 мол.% от 1.Выход 94-98%,Обнаружено, что добавление каталитического количества 18-Ки др, ускоряет реакцию и повышает выход (6 ч при 100 С,ч-Октилфталимид. 10К смеси (0,222 г 1,2 мм) фталимида калияи 1-бромоктана (0,193 г 1,0 мм) в 13 мл толуола добавляют 0,1 ммоль (10 мол.%) 18-К,нагревают при 100 С 6 ч, выход 94%,15-+ямн -+Рннс, - ф Раас- + н - с - + нн сс, сг, й сг, й 20 Высокий выход получают, когда процесс проводят в присутствии основания - гидрида калия и 18-Ккак катализатора алкилиоования25 р.,о кон я 30яссг,м онй-алкил или арил-трифторацетоамиды 4 алкил- или арил-галоген,Выход 95-99%.П р и м е р. 1,44 г (0,036 моль 20%) гидрида калия в 60 мл безводн, ТГФ под Й 2 при 0 - 5 С добавляют 5,67 г(0,03 моль) трифторацетанилида. 50 мг 18-Ки 5,08 г (0,042 моль 40%) алкилбромида, перемешивают при комнатной температуре 2 ч и затем ки пятят ночь (6 - 30 ч кипятят ТН Р).Деацилирование, диалкиламидов легко проходит с КОН в метаноле при комнатной температуре.Заявляемый способ иллюстрируется 45 следующими примерами.П р и м е р 1, 6,8 г 7-хлор,2-дигидро- фенил-ЗН,4-бенздиаэепинонаприбавляют к смеси 0,66 г 18-Ки 1,57 г МеОМа в 50 мл толуола при перемешивании; Через 15 50 мин интенсивного перемешивания при комнатной температуре прибавляют 4,44 г метилового эфира бромуксусной кислоты и перемешивают 7 ч, Смесь промывают 50 мл насыщенного раствора 1 чаС 1, отгоняют 55 растворитель на роторном испарителе и получают 8,46 г (100%) (1) 1-метоксикарбонил метил-хлор,2-ди гидро-фен ил-ЗН,4-бенздиазепин.2-она, Продукт не нуждается в дополнительной очистке. Н О 11 кн тнт О -,м-с. - в-Й-с, Р, СГ 21 18-К-б СГ Найдено,: С 63,3; Н 4,5 ч 8,3.Вычислено.%: С 63,1 Н 4,4; М 8,3. В ИК-спектре 1-метоксикарбонилметил-хлор,2-ди гид ро-фен илН,4-бе нздиазенин-она наблюдаются две полосы валентных колебаний С=О группы при 1735 и 1666 смполоса С=-й связи при 1600 см , полоса колебаний простой эфирной связи при 1150, см , В УФ-спектре - три полосы поглощения 203 - 204, 236 - 238 и 320 - 322 нм.П р и м е р 2, 7,87 г бром,2-дигидро- фенил-ЗН,4-бенздиазепинонаприбавляют к смеси 0,55 г 15-Ки 1,57 г МеОМа в 50 мл толуола при перемешивании, Через 15 мин интенсивного перемешивания при комнатной температуре прибавляют 3,55 г этилового эфира хлоруксусной кислоты и перемешивают 6,5 ч. Смесь промывают 50 мл насыщенного раствора 1 чаС 1, отгоняют растворитель на роторном испарителе и получают 10,1 г (99%) 1-этоксикарбонилметил-бром,2-дигидро-фен илН,4-бенздиазепин-она (соед,9) с температурой плавления 123 - 5 С. Найдено,%: С 56,9; Н 4,3 й 6,9.Вычислено,%: С 56,8 Н 4,2; й 7,0. Аналогично получают соединения 8, 10 -14 (см,табл.). Таблица иллюстрирует также зависимость выхода замещен н ых 1-ал коксикарбонилметил,2-дип 1 дро-ЗН,4-бенздиазепин-онов от условий проведения реакции,Таким образом, данный способ обладает следующими преимуществами по сравнению с прототипом;- упрощение способа за счет изменения механизма и температурного режима;- сокращение времени синтеза до 7-9 ч,против 15-20 ч- увеличение выхода до 95-100% (у прототипа 42-50%).Формула и зоб рете н и яСпособ получения замещенных 1-алкоксикарбонилметил,2-дигидро-ЗН,4-бенздиаэепин-онов общей формулы 1ОСН 2 С,=,э1 П 1(т П 101 г Зависимость выхода замецгенных .алкоксикарбонилметил.2.дигидро 5.Фенил ЗН 1.4-бенздиазепин.2.онов от условии проееденнл ре акциилиза гкйкпп турныи р жим,ьС 18 20 10:11 О:10:110.0,510:1 137-8 137.8 137.8 137.8 137-8 137.8 137.8 СНз СНз СНзН Н СНз СНз 10.10: 142 123.5 166-8 193.4 148-9 1 1 1-2 191.3 Н Н С( 99 19 19 20 20 19 С 2 Н 5 СНз СНз Вг С Й 02 Снз Вг о.0: 99 97 95 99.К-б .К.б -Кб 5-К.5 10.1 10.1 1 О:1 Составитель В. АнгеловскаяТехред М. Моргентал Редактор Г. Бельск ректор М, Кул эказ 1707 Тираж ВНИИПИ Государственного комитета по 113035, Москва. ЖПодписноезобретениям и открытиРаушская наб 4/5 ГКНТ СС П одственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 10До Ва б нодордэ, г)рма или хлора, низший алкил или нитрогруппа, В 2 - атом водорода или хлора и Вз - низиий алкил, алкилированием замещенного 1,4-бенздиазепин-она эфиром галогенуксусной кислоты в присутствии метилэта натрия в среде эпротонного органического растворителя. отл и ч а ю щи й с я тем, что, с целью упрощения и ускорения процесса, а также повышения выхода целевого продукта, в качестве замещенного 1,4-бенздиазепин-она используют соединение формулы 11 где В и В 2 имеют указанные значения, а в качестве эфира галогенуксуснай кислоты соединение формулы 111НаСН 2 СООВз (111) 10 где Вз имеет указанные значения;На 1 - атом хлора или бромаи процесс проводят в присутствии краунзфира при массовом соотношении соединения П и краун-эф ра, равном 10;1, при комнатной температуре, 15