Способ получения 4-(3, 4-дихлорфенил)-4-фенилбутановой кислоты

СООЭ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИК 5 п 5 С 07 С 5) и Майкл 4, н,27, й. 11, кл, 514 - 647,4.-ДИХЛ О РЙ КИСЛОТЫ родукт 4ановой кисГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕВЕДОМСТВО СССР(72) Джордж Джозеф Кваллич (Тревельян Вилльямс (ОВ)(56) Лоцгпа оЕ тпе Мес 3, Спелз,198р. 1508.Патент США М 4536518,опублик. 1985,(3,4 - дихлорфенил)-4 - фенилбут Изобретение относится к новому способу получения известного производного 4,4- дифенилбутановой кислоты, а именно к трехстадийному способу получения 4-(3,4- дихлорфенил) - 4 - фенилбутановой кислоты, которая служит основным интермедиатом - промежуточным продуктом в производстве антидепрессанта, известного как цис- (13)(43) - й - метил - 4 - (3,4 - дихлорфенил) - 1,2.3,4 - тетрагидро- нафталинамин (сертралин) через 4 - (3,4 - дихлорфенил)-3,4 - дигидро - 1(2 Н)нафталанон. Промежуточные соединения; 4 в (3,4 - дихлорфенил)-4-оксибутановая кислота и 5 в (3,4 - дихлорфенил)- дигидро(ЗН)-фуранон, которые используются как интермедиаты, являются новы 1799377 АЗ лоты. бФ С 16 Н 14 С 1202, т.пл, 118 - 120 С, 6 пр. Реагент 1;4-(3,4 - дихлорфенил) - 4 - кетобутановая кислота, Реагент 2: боргидрид щелочного металла. Условия реакции: в водной среде при 60-75 С с образованием 4- (3,4 - дихлорфенил) - 4-оксибутановой кислоты; затем преобразование промежуточ- . ной оксикислоты, образованной на первой стадии, в 5-(3,4 - дихлорфенил) - дигидро - 2(ЗН)-фуранон нагреванием в водной кислотной среде при 20-70 С после этого взаимодействия полученного в результате соединения гамма-бутиролактона с бензолом в реакции типа Фриделя - Крафтса при 7 - 35 С при молярном соотношении бутиролактон:бенэольной реагент: АСэ 1:2,3-2,6:1 соответственно. Цель изобретения заключается в упрощении процесса.Поставленная цель достигается за счет способа получения 4 - (3,4-дихлорфенил) - 4 - фенилбутановой кислоты, заключающегося в том, что 4 - (3,4 - дихлорфенил) - 4 - кетобутановую кислоту подвергают восстановлению в водной среде с помощью боргидрида щелочного металла при 60,-75 С до завершения реакции восстановления с образованием 4 - (3,4 - дихлорфенил) - 4- оксибутановой кислоты, которую преобразуют и эсо в 5 - (3,4 - дихлорфенил) -дигидро - 2(З Н) - фуранон нагреванием в водной кислотной среде при 20-70 С и который подвергают взаимодействию с бензолом в его избытке или в реакционно- инертном органическом растворителе в ка5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 честве которого используют хлористый метилен или о - дихлорбегэол в присутствии катализатора типа Фриделя-Крафтса, в качестве которого используют хлористый алюминий при 7-35 С и при мольном соотношении бутиролактон:бенэольный реагент:АСэ 1:2,3 - 2.6:1, соответственно.Отличительными признаками процесса является то, что восстановлению подвергают 4 - (3,4 - дихл а рфе н ил) - 4 - кетобута новую кислоту в водной средс при 60-75 С с по" мощью боргидрида щелочного металла до завершения реакции восстановления с образованием 4 - (3,4 - дихларфенил) - 4 - оксибутанавай кислоты, которую преобразуют и зтц н 5-(3,4-дихларфенил)-дигидро(ЗН)фуранан нагреванием в водной кислотной среде при 20-70 С, который подвергагат взаимадействиа с бенэолам в его избытке или в реакционно-инертном органическом растворителе, в качестве которого испальзугат хларистый метилен или о - дихларбензол в присутствии катализатора типа Фриделя-Крафтса, в качестве которого используют хлористый алюминий при 7-35 С при мол ьном соотношении бутиралактан;бензальный реагент; АСэ 1;2,3 - 2,6:1 соответственно, чта позволяет упростить процесс,Таким образом, соединение, такое как 4",3,4 - дихларфенил) - 4 - кетабутанавая кислота легко превращается через новые интермедиаты 4 - (3,4 - дихлорфенил) - 4-аксибутановая кислота и 5-(3,4 - дихлорфенил) - дигидро - 2(ЗН)фуранон, соответственна, в 4-(3,4 - дихларфенил) - 4 - фенилбутанавую кислоту наиболее приемлемым путем,В саответствли со способом настоящего изабретеггия восстановление 4-(3,4 - дихлорфенил)-4 - кетабутановой кислоты до 4 - (3,4-дихларфенил)-4-аксибутанавай кислоты на стадии (а) осуществляется использованием карбанильнаго восстановителя, который способен восстанавливать кетон в присутствии карбоновой кислоты или ее соли, т.е, баргидрида щелочного металла. В общем случае, стадию восстановления проводят в водной среде при температуре 60 - 75"С, пока не завершится реакция восстановления для абразаваггия целевого 4-аксисоединения.Исходную кетакислоту растворяют в во. де, содержащей достаточное количество гидроокиси щелочного металла для поддержания значения рН 6-12. После завершения реакции целевой интермедиат 4-(3,4 - дихларфенил) - 4 - аксибутанавой кислоты легко васстанавливагат п згц без дополнительной реакционной обработки, Поскольку реакциа проводят в водной растварительнай среде как описано выше(рН 6), то.конечный продукт оксикислоты будет обычно присутствовать в форме соли щелочного металла.Преобразование 4 - (3,4 - дихларфенил) - 4-оксибутановой кислоты, которая образуется на стадии (а), в соответствующее соединение гамма-бутиролактона, образованное на стадии (б) осуществляют нагревам оксикислоты п в 1 о в воднОм киСлОтнсм растворителе при температуре 20 - 70 С, пока по существу не завершится преобразование в соединение лактона. Водную кислотную растворительную среду предпочтительно получают подкислением теплой водной щелочной растворительной среды, полученной на стадии (а); последняя среда также содержит исходное вещество промежуточной оксикислоты, которое ранее образовано и зНц. Предпочтительной кислотой для целей подкисления в этой связи является соляная или серная кислота, и стадию нагрева (б) предпочтительно проводят при 20 - 70 С, пока не завершится лактониэация. После завершения этой стадии конечная реакционная смесь медленно охлаждается до окружаощей температуры, гранулируется обычным способом, в та время как целевое соединение 5-(3,4-дихлорфенил)-дигидро(ЗН) фуранана затем предпочтительно выделяют из смеси, используя такие способы как вакуумная фильтрация и тому подобное или при помощи экстрагирования с растворителем, таким как хлористый метилен, который также пригоден для следующей стадии.Третья и последняя стадия мнагостадийного способа по настоящему изобретению включает реакцию соединения гамма-лактана, полученного на стадии (б), с бензалам в избытке указанного реагента как растворителя или в реакционно-инертном органическом растворителе в присутствии катализатора Фриделя-Крафтса при температуре 7 - 35 С, пока не завершится алкилирование бензола соединением гамма-лактона для получения целевого конечного продукта, Инертные органические растварители для использования в этой конкретной стадии алкилирования включают галогенированные соединения бенэола, такие как о-дихлорбензол, в дополнение к раэличным галогенированным низшим углеводородным растворителям, таким как хлористый метилен. Предпочтительным катализатором Фриделя-Крафтса для реакции стадии (в) является хлористый алюминий. В предпочтительном примере данной стадиималярное соотношение соединения гаммабутиролактана структурной формулы, используемого как исходное вещество в510 20 25 30 35 40 45 указанной стадии, с бензольным реагентоми катализатором хлористым алюминием находятся в диапазоне 1:2,3-2,6:1. После завершения этой стадии целевую4-(3,4 - дихлорфенил)-4-Фенилбутановуюкислоту легко восстанавливают из реакционной смеси обычным способом, общим дляреакции типа Фриделя-Крафтса, э именно,сначала выливают реакционную смесь наперемециоэемый лед, содержащий минеральную кислоту, такую как концентрированная соляная кислота, после чего следуетдополнительное перемешивание для воздействия на выделение фаз и последующеевыделение продукта из органической фазы, 1причем последняя операция проводитсяпредпочтительно испарением растворителяиз смеси и кристаллизацией полученногоостатка и т,п, Таким образом, новый трехстадийный способ настоящего изобретениядля получения ценной 4 - (3,4-дихлорфенил) - 4 - фенилбутановой кислоты из 4-(3,4 дихлорфенил)-4-.кетобутановой кислоты наданном этапе завершается,П р й м е р 1, 193 г (0,781 моль) 4-(3,4 дихлорфенил) - 4-кетобутановой кислотысуспендировали с 772 мл воды в реакционной колбе и нагревали до 70-80 С, о то вре мя как 70 мл 15 н. водного едкого натра (1,05моль) медленно добавляли в колбу в течение0,5 ч, причем система поддерживалась прирН 10,7-11,9. Значение рН результирующего темно-коричневого раствора было рН11,7 (при 75 С), и в этот момент раствор,содержащий 10,35 г(0,272 моль) боргидриданатрия, растворенного в 52,2 мл воды, содержащей 0,53 мл 15 н, водного едкого натра (0,008 моль), в течение 0,5 ч добавляли впервый раствор, После завершения этойоперации результирующую реакционнуюсмесь дополнительно перемешивали еще 45. мин при этой жетемпературе, Анализ пробы, взятой в этот момент методом тонкослойной хроматографии, показал полноеотсутствие кетокислотного исходного вещества. Этот раствор теперь содеркал 4-(3,4 дихлорфенил) - 4-оксибутановую кислоту вФорме соли натрия.50 мл аликвоты вышеуказанного щелочного раствора (5 об,с) затем удалили из 50реакционной колбы и охладили льдом при0-10 С, одновременно подрегулировав рНдо 1 добавлением 5 н, соляной кислоты (и ричем температура всегда поддерживаетсяпри 10 С в течение этой операции добавле- . 55ния), После завершения этой стадии результирующий раствор экстрагировалихлористым метиленом и органические экстракты затем объединили, промыли водой иабезводили над безводным сульфатом натрия. После удаления осушителя фильтрацией и растворителя испарением при пониженном давлении, получили 10 г 4- (3,4-дихлорфенил)-4-оксибутановой кислоты в Форме коричнево - оранжевого остаточного масла, Последнее вещество последовательна растворили в 50 мл диэтиловога эфира и в этот раствор добавил одной порцией раствор, содержащей 9,05 г (0,05 моль) дициклогексиламина, растворенного в 30 мл диэтилового эфира, Результирующую кристаллическую суспензию затем перемешали и охладили до 10 С за один час.Таким образом; легко получили соответствующую кристаллическую соль дициклогексиламина, которую затем извлекли при помощи вакуумной фильтрации, промылидиэтиловым эфирам и обезводилии часцодо постоянного веса и в конце концов получили 9,6 г чистой 4-.(3,4-дихлорфенил) - 4 - оксибутэновой кислоты (в виде солидициклогексиламина), т,п,152154 С. Рекристаллизация этого вещества (9,4 г) из этилацетата (300 мл) не увеличила температуру плавления,П р и м е р 2. Смесь, состоящую из 370,62 г (1,5 моля) 4-(3,4 - дихлорфенил)-4- кетобутановой кислоты и 1,505 л деминерализованной воды перемешивали и нагревали при 70 - 80 С, постепенно добавляя аликвотными частями 130 мл 15 н. водного едкого натра и 47,5 мл 1,6 н. водного едкого натра. Для получения законченного раствора понадобилось около часа, причем значение рН результирующего темно-коричневого раствора было 10,73 (при 78 С). Этот раствор затем перенесли в 5-литровую колбу с Фланцем и температуру поддерживали при прочих равных условиях 65 С(+ 3 С), одновременно в течение 44 мин по каплям добавляли раствор, состоящий из 19,86 г (0,525 моля) боргидрида натрия, растворенного в 100,3 мл деминерализованной воды, содержащей 1,03 мл 15 н, водного едкого натра, После завершения этой стадии результирующую реакционную смесьдополнительно перемешивали при этой же температуре примерно 2 ч. Анализ пробы методом тонкослойной хроматографии, взятой через 6 мин после завершения стадиидобавления, показал полное отсутствие кетокислотного исходного вещества, Этот раствор на данном этапе содержит 4-(3,4-дихлорфенил)-4-оксибутановую кислоту в форме соли натрия, Он был использован как таковой (а именно,1 п з 1 тц) нэ следующей стадии процесса без выделения необходимого продукта.5 10 15 20 25 30 35 40 50 П р и м е р 3, Теплый водный щелочной рас 1 вор, содержащий 4-(3,4 дихлорфенил)-4-оксибутановую кислоту, описанную в примере 2, перемешивали и нагревали при 57 - 62 С, одновременно в течение 65 минут добавляя по каплям 5,8 н, соляную кислоту (436 мл), причем особое внимание уделялось первым 30 мин операции добавления, что связано с образованием пены. После завершения этой операции результирующую смесь масла и подкисленной воды усиленно перемешивали и в течение 4 ч нагревали при 65 - 70 С, а потом охладили до комнатной температуры (20" С), Тонкослойной хроматографический анализ проб, взятых иэ смеси через 1, 2, 2,5 и 3,5 ч после начала конечной операции нагрева показал, что преобразование оксикислоты в лактон завершилось через 3,5 ч. Конечную смесь постепенно охладили и в течение 16 ч гранулировали, полученный таким образом твердый осадок белого цвета затем извлекли вакуумной фильтрацией и промыли двумя 80-мл частями деминерализованной воды. После первой воздушной сушки на фильтровальной воронке и затем сушки при 46 С в течение ночи (16 ч) получили 320 г (927 ь) чистого 5 - (3,4 - дихлорфенил) - дигидро -2(3 Н)-фуранона, т.п. 64 - 65" С,П р и м е р 4. В хорошо перемешанную суспенэию; состоящую иэ 19,5 г (0,25 моль) бензола и 13,5 г (0,10 моль) хлористого алюминия в "2,5 мл хлористого метилена, по каплям добавили раствор, содержащий 23,1 г (0,10 моль) 5 - (3,4 - дихлорфенил) - дигидро-.2(ЗН)-фуранона (продукт примера 3), растворенного в 22,5 мл хлористого метилена. Операцию добавления проводили в течение 15 мин, в течение которых температура реакционной смеси поднялась от 23 до 35 С, После завершения этой операции реакци-. онную смесь перемешивали при комнатной температуре (20 С) 2 ч, в результате чего получили темно-коричневый раствор. Анализ методом тонкослойной хроматографии пробы, взятой через 1,5 ч, показал отсутствие исходного вещества в этот момент, Перемешанную смесь затем вылили на 100 г льда, содержащего 20 мл концентрированной соляной кислоты и результирующую водную кислоту смесь перемешивали 15 мин, Органическую фазу результирующей двухфазной системы затем отделили, промыли хорошо водой, а затем подвергли атмосферной перегонке для удаления хлористого метилена. Остаточную жидкость затем обработали гексаном по каплям и охладили до комнатной температуры, что привело к осаждению светло-коричневого твердого вещества. Последнее вещество гранулировали при комнатной температуре 1 ч и наконец извлекли из смеси вакуумной фильтрацией и промыли небольшой порцией свежего гексана, После сушкип часоо до постоянной массы получили 28 г (91; 4 - (3,4-дихлорфенил - 4 - фенилбутановой кислоты, т,п, 121 - 122 С.П р и м е р 5. В хорошо перемешанную суспензию, состоящую из 126,4 г (1,49 моль) бензола и 86,4 г (0,640 моль) хлористого алюминия, содержащуюся в 2-литровой четырехгорлой реакционной колбе с круглым дном, под азотом при 18 С,по каплям медленно.добавляли раствор, состоящий из 149,6 г (0,648 моль) 5-(3,4 - дихлорфенил) - дигидро - 2(ЗН)-фуранона (г 1 родукт примера 3), растворенного в 800 мл бензола. Операцию добавления проводили в течение 50 минут, в течение которьх температура реэкционной смеси поддерживалась в,диапазоне 15-20 С при помощи ледяной ванны. После завершения этой операции реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре (20 С) 2 ч, в результате чего получили коричневый раствор. Перемешанную смесь затем вылили на 648 мл льда/воды, содержащих 129,6 мл концентрированной соляной кислоты при 1 ОС и 30 мин перемешивали результирующую водную кислотную смесь. Органическую фазу результирующей двухфазной системы затем отделили от водной фазы и эту фазу сохранили и дважды, экстрагировэли 100 мл бенэола. Обьединенные бензольные слои затем отфильтровали и затем подвергли вакуумной перегонке для удаления. бензола. Оставшийся золотисто- белый осадок затем гранулировали в течение 45 мин 500 мл гексана, отфильтровали и. последовательно промыли тремя 100 мл частями свежего гексана. Твердый продукт в гексанные промывки перевели в 2000 мл трехгорлую колбу с круглым дном и гранулировали, После фильтрации промывки извлеченного продукта другими тремя 100 мл частями свежего гексана с последующей вакуумной сушкой при 50 С получили 154,7 г (77 ,) чистой 4 - (3,4 - дихлорфенил) - 4 - фенилбутановой кислоты в форме не совсем белого твердого порошка, Этот продукт был идентичен по всем параметрам продукту примера 4,П р и м е р 6. В хорошо перемешанную суспензию, состоящую иэ 126,22 г (1,49 моль) бензола (146,3 мл) и 86,4 г (0,640 моль) хлористого алюминия в 186 о-дихлорбензола, содержащуюся в 2-литровой четырехгорлой круглодонной реакционной колбе под атмосферой азота при7"С по каплям мед10 1799377 ли очень густую кристаллическую суспензию, в которую потом загрузили 400 мл гептана. Результирующую смесь после этого перемешивали 16 ч (т.е, всю ноч) отфильтравали и кристаллический продукт последовательно извлекли вакуумной фильтрацией, промыли свежей порцией гептана и получили белое твердое вещество, После повторного измельчения последнего продукта с 500 мл гексана и затем фильтрации и сушки в вакуумной печи до постоянной массы получили 82 г (41 ф) чистой 4 - (3,4 - дихлорфенил)-4 - фенил бутановой кислоты, идентичной по всем параметрам продукту. примера 4. Составитель Е,УткинаРедактор З.Ходакова Техред М,Моргентал Корректор Т.Палий Заказ 788 Тираж Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж, Раушская наб 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г, Ужгород, ул,Гагарина, 101 ленно добавили раствор, состоящий иэ 149,6 г (0,648 моль) 5-(3,4 - дихлорфенил)- дигидро - 2(ЗН) - фуранона (продукт примера 3), растворенного в 600 мл о-дихлорбензола. Операцию добавления проводили в течение 5 2,5 ч, в течение которых температуру реакционной смеси поддерживали в диапазоне 7-9"С при помощи ледяной бани, После завершения этой операции реакционную смесь перемешивали при комнатной темпе ратуре (20 С) 35 мин и затем резко охладили в смеси 650 мл воды и 130 мл концентрированной соляной кислоты при - 4 С, причем в ходе операции резкого охлаждения температуру результирующей водной кислотной 15 смеси всегда поддерживали ниже 28 С. Полученную смесь (теперь белую суспенэию) перемешивали 10 мин и затем разделили на два слоя, Сохраненный органический слой дважды промыли равным объемом теп лой воды и 550 мл аликвоты этого промытого слоя затем перелили в 3-литровую четырехгорлую круглодонную колбу и дополнили 500 мл воды и 60 мл 50 водного едкого натра с последующим перемешиванием в 25 течение 10 мин. Затем результирующий органический слой разделили от водного каустического слоя и еще раз повторно экстрагировали 500 мл 50 водного едкого натра. Объединенные водные каустические 30 слои затем экстрагировали 300 мл хлористого метилена и последний органический слой после этого выделили, сохранили и затем подвергли вакуумной перегонке для удаления большей части хлористого метилена. 35 После затравки остаточного густого жидкого вещества щепоткой аутентичной 4 - (3,4- дихлорфенил)-4 - фенилбутановой кислоты (полученной в примере 4) с последующим перемешиванием в течение 30 мин, получи Формула изобретения Способ получения 4-(3,4 - дихлорфенил) - 4-фенилбутановой кислоты с использованием реакции восстановления, о т л и - ч а ю щ и й с я тем, что, с целью упрощения, процесса, восстановлению подвергают 4 - (3,4-дихлорфенил) - 4 - кетобутановую кислоту в водной среде при 60-75 С с помощью боргидрида щелочного металла до завершения реакции восстановления с образованием 4 - (3,4 - дихлорфенил) - 4 - оксибутановой кислоты, которую преобразуют и зм в 5- (3,4 - дихлорфенил) - дигидро - 2(ЗН) - фуранон нагреванием в водной кислотной среде при 20-70 С, который подвергают взаимодействию с бензолом в его избытке или в реакционно-инертном органическом растворителе, в качестве которого используют хлористый метилен или о - дихлорбензол в присутствии катализатора типа Фриделя-Крафтса, в каче- стае которого используют хлористый ал юминий при 7-35 С и при молярном соотношении бутиролактон;бензольный реагент:А Сз 1;2,3-2,6,1 соответственно.