Способ выделения -1, 2-дифенил-1 -2 диметиламиноэтокси -фенил-бутена-1 или его солей

ОЮЗ СОВЕТСКИХ йюлюмиши А ЛИК К 3 3 Щ) С 07 С 93/14 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕН К в.в с я ак,ожеф тал Щимоньи, ре (ВНР) дьесети Д О(54) (57) СПОСОБ ВЦДЕЛЕНИЯ Е -1,2- - ,ДИФЕНИЛ- и (2-ДИ 1 1 ЕТИЛАМИНОЭТО КС 1 ФЕНИЛ,1 БУТЕНАИЛИ ЕГО СОЛЕЙ из смеси Е- и Е-изомеров при содержаниипоследнего не более 35 мас.Х образованием соли с кислотой, кристаллиза.цией полученной соли Е-изомера ипоследующим выделением целевого продукта в свободном виде или идесоли, о т л и ч а ю щ и й тем,что, с целью повышения выхода целевого продукта, для образования солив качестве кислоты используют моно-(диметиламид)-дибензоил-д-виннойкислоты и полученную соль моно-(диметиламид)дибензоил-д-тартрат Е,2-дифенил-и-(2-диметиламиноэтокси )фенил-бутенаперекристаллизовываютиз органического растворителя, такогкак бутилацетат или изопропанол,10823 8 гПоложительный эффект предлагаемого способа заключается в существенном увеличении выхода целевого продукта: с 42,7 до 85-88%, При этомтакже увеличивается его чистота поЕ-изомеру (с т.пл, 96,5-98 дот.пл. 97-100 С).П р и м е р 1, Получение смесиЕ- и Е-изомеров 1,2-дифенил- л-(2 О -диметиламиноэтокси)фенилбутена.К 1850 г диметиламиноэтанола добавляют в течение 3 ч 260 г металлического натрия, причем температуране должна превышать 105 С (нужноо5 около 3 ч, пока все не растворится),Раствор охлаждают до температурыниже 80 С и смешивают с 1690 го1,2-дифенил-(п-фторфснил)бутена,Затем реакционную смесь перемешиваютО при 175 С 4,5 ч и охлаждают до темопературы ниже 100 С. Смесь выливаютв смесь 2 кг льда с 2 л воды, причемтемпературу выдерживают в пределахо40 и 50 С. Затвердевший мелкозернис 5 тый продукт отфильтровывают и промывают водой до нейтрального значениярН промывных вод.Получают 2150 г 1,2-дифенил-л-(2-диметиламиноэтокси)-фенил 1 бутена, содержащего 60-70% 2-иэомераи 30-40% Е-изомера. Влажность продукта составляет около 25%.Вещество, перекристаллиэованноеиэ этанола, начинает плавиться приО85 С, содержит 75-85% Е-изомера и15-25% Е-ивомера.Содержание в смеси Е- и Е-иэомеров определяют способом газовойхроматографии, 2 мл 1%-ного растворав хлороформе дозируют лри 190 Св газохроматографе. Колонку хроматографа длиной 1500 мм и диаметром 4 мм заполняют продуктом "0-".Приборнагревают со скоростью2 С/мин до 250 С. Время удерживающей способности Е-изомера 26 мин, аЕ-изомера 27 миничение вы 3 85 г лриготовле р им Изобретение относится к усовершен" ствованному способу выделения 2"1,2- -дифенил-п-(2-диметиламиноэтокси) Фенил.1 бутена(тамоксифена) формулы или его сой иэ ме Е- и Е-иэомеров, который используется в медицине для лечения злокачественных опухолей молочной железы и ряда другихФорм рака,Наиболее близким к предлагаемому2является способ ньщеления Е,2-дифенилл-(2-диметиламиноэтокси)фенил 1 бутенаили его солей из смеси ". - и Е-изомеров с преобладаниемЕ-изомера кристаллизацией гидрохло 2рида иэ водно-кислотной среды. Выход целевого продукта составляет427/а у т. пл. 96, 5-98 С. Исходныйгидрохлорид получают обработкой сво.бодного.основания соляной кисло"той 13.Недостатком известного способаявляется низкий выход целевогопродукта,Цель изобретения - увел хада целевого продукта.указанная цель достигается способом выделения Е-,2-дифенил-п-(2-ди-метиламиноэтокси) фенил 3 бутенаили его солей иэ смеси Е- и Е-иэомеров4 лри содержании последнего не более 35 мас.% образованием соли с моно(диметиламидом)дибензол-с 1-винной кислотой, лерекристаллизацией полученной соли Е-изомера из органического растворителя, такого как бутил 4 ацетат или иэолропанол, и последующим выделением известными приемами целевого продукта в свободном виде или в виде соли.Выход целевого продукта 85-88%, т.пл. 97-100 С.Применение других известных оптически-активпых органических кислот для выделения целевого продукта н описанных в примере 1 условиях не приводит к достижению цели (целевой продукт содержит большое количество Е-изомера) (см, таблицу ). нои указаннои смеси изомерон, содер жащей 657, Е-иэомера, растворяют при 50 С в 300 л Н -бутилацетата.оОтдельно растворяют 100 кг моно(диметиламид)дибензоил-Й-винной кис лоты в 300 л Н-бутилацетата, Раство высушивают безводным сульфатом натрия, Фильтруют и затем смешивают с первым раствором. Смесь леремешио вают при температуре около 50 С1082318 Содержание в ко нечном продукте Карбоновая кислота Т. пл. С Е-иэо- Е-изомера, Х мера, Ж 17,0 83,8 130 Ииндальная кислота 147 83,5 16,5 й-Винная кислота 30 мин, затем медленно охлаждаютодо 20 С,пользуясь водяным охлаждением. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают, промывают Н-бутилацетатом и высушивают при 60 С.о5Полученные 99 кг моно-(диметцлами" да) - . 2-1, 2-дифенил-п- (2-дииетил аминоэтокси) Фенил 1 бутен-дибенэоил- -41-винной кислоты (т.пл. 134-.138 С) растворяют в 200 л метанола. Раст вор осветляют активированным углем и затем Фильтруют, Фильтрат вливают в течение 30 мин в смесь 800 л воды, 15 кг концентрированного (водного раствора) аммиака и 0,2 кг продукта 5 "Эванат" (натриевая соль сульфата жирного спирта). Суспензию кристаллов перемешивают 8 ч, затем фильт" руют и кристаллы промывают водой, после чего кристаллы суспендируют 20 в метаноле, отфильтровывают и затем высушивают.Получают 48,5 кг (883 1 Е,2-дифенил-и-(2-диметиламиноэтокси)- -фенилбутена, плавящегося при 25 95-99 оС. Продукт, перекристаллизованный из метанола, плавится при 97-100 С; его содержание по Е-иэоомеру составляет менее 0,57.Количество Е-изомера определяют З 0 методом жидкостной хроматографии под высоким давлением с применением заполненной силикагелем колонки длиной 250 мм, диаметром 2,6 мм прио35 С. Для отмывки с адсорбента полу- З 5 чают смесь 99,4 об.Е ацетонитрила и 0,6 об.Е 1%-ного раствора аммиака. Скорость - 1,0 мл/мин. Целевой продукт детектируют по-поглощению в ультрафиолетовом свете с длиной 40 волны 237 нм. Камфарно-сульфокислота Лц- (и -толил) -Й-виннаякислота Содержание продукта по Е-изомеру определяют по способу добавления стандарта".П р и м е р 3Из 85 кг смеси изомеров, содержащей 753 2-изомера, получают по способу, описанному в примере 1, моно-диметиламидную соль дибензоил-й-винной кислоты и.г 4 иэ выделенной соли Е-изомера выделяют основание. Получают 54 кг (853) чистого 7.-иэомера, содержащего не бопее 0,53 Е-изомера.П р и м е р 4. 85 кг смеси изомеров, содержащей 843 2-изомера, обрабатывают в описанных в примере 1 условиях и,получают моно-диметиламидну о соль дибензоил-Й-винной кис- лоты, однако вместо Н -бутилацетата применяют в качестве растворителя изопропанол. Из выделенной соли 2-изомера выделяют основание. Полу- чают 61,5 кг (863чистого 2-изомера, Вещество содержит менее 0,53Е-изомера.П р и м е р 5, 28 г Е-изомера при 40 С растворяют в 76 мл ацетона. К раствору добавляют при перемешивании 17,5 г гидрата лимонной кислоты в 90 мп ацетона (раствор предварительно подогревают до 40 С), Суспеизию крысталлов охлаждаютОдо 0-5 С, затем кристаллы отфильтровывают и промывают ацетоном. Получают 37 г (84,57) цитрата 2-1,2- -дифенил- 1 п-(2-диметиламиноэтокси ) фенил 3 бутена, который плавится при 44-147 С.Технико-экономическая эффективность предлагаемого способа заключается в значительном повышении выхода целевого продукта. Соль тамоксифена не поддается разделению1082318 Продолжение таблицы Содержание в конечном продукте Карбоновая кислота Т. пл.С Е-изомера, Е Е-изомера,Дибензоил-Й-винная 120 13,6 86,4 кислот а Дибензоил-Й-тартратполуамид 83,3 16,7 Заказ 1578/54 Тираж 410 Подписное В 1 ИИП Государственного комитета СССР по деламизобретений и открытий 13035, Москва, Б, Раушская наб.", д. 4/5