Способ получения (-) о метил-даурицина

"ф 1упатен;нФОПИ Союз Советснид Социалнстнческнх Реслублнк(22) Заявлено 090775 (21) 2154342/04 с присоединениемзаявки Нов С 07 0 217/180А 61 К 31/47 Государствеяиый комитет СССР по делаю изобретений и открытий(72) Авторы изобретения Е. П. Накова, О, Н. Толкачев и Р. П. Евстигнеева Московский ордена Трудового Красного Знамениинститут тонкой химической технологии им, М.В.Ломоносова(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ(+)-О-МЕТИЛДАУРИЦИНА Изобретение относится к усовершенствованию способа получения(+)-о-метилдаурицинаотносящегося к ряду бисбензилизохинолиновых алкалоидов и обладающего высокой противоопухолевой активностьюИзвестен способ получения (й)"ометилдаурицина путем конденсации двух й-метилтетрагидроизохинолиновых фрагментов по Ульману, включающий большое число стадий и. дающий низкий выход целевого продукта 2. Известен также способ получения И) -о-метилдаурицина путем взаимо-15 действия гваякола с бромбензолом, ацетилирования полученного 2"метоксйдифенилового эфира в 2-метокси,4"диацетилдифениловый эфир, последующей конденсацией его с гомовератрил О амином и циклизацией бис-амида в бис,4- (б,7-диметокси,4-дигидроиэохинолил-метил) -2-метоксидифениловый эфир, из которого получают дийодметилат, и последний восстанавливают в целевой продукт с выходом 13. Однако этот способ отличается сложностью, включает большое число стадий и отличается низким выХодом 1 . ЗО С целью увеличения выхода целевого продукта и упрощения процесса в предлагаемом способе конденсаЦию про/межуточного 2-метокси,4-диацетилдифенилового эфира с гомовератрилаьвном осуществляют в присутствии соы и циклизации подвергают образующийся при этом бис-Г 3-3,4-диметоксифенил)-этил -тиоамид-метоксидифенилоксид;5-диуксусной кислоты,При конденсации 2-метокси,4- -диацетилдифенилового эфира с гомо" вератриламином и серой получают бисгомовератрилтиоамид с выходом б 9.При использовании в этой реакции рОм" бической серы вместо полимерной про" цесс идет, но требует увеличения времени и температуры нагревания, а так" же снижает выход целевого соединения. Дальнейшая циклизация бистиоамида с хлорокисью Фосфора приводит к бисдигидроизохинолиновому производному с выходом 97%. Бисйодметилат последнего затем восстанавлива 9 т цинком в уксусной кислоте, боргидридом натрия или, другим подходящим восстанавливакаим реагентом в(+) -о-метилдаурицин. Исходный диацетилдифениловый эфир получают из гваякола и бромбензола в при)ф 16717О) 1 О О ффЪ П.ЗЕО 4мы М 0 МН НК 97% Ь 68.6% р 1. 2-Метоксидифе з я 6 Бистиоамииуксу ме- ситы. 65 Сутствии медного катализатора с последующим ацетилированием 2-метоксиПриме ниловый эфир.Перемешивают 100 г гвеякола с47 г едкого кали до прекращения ра огревания смеси, полученный гваякол ткалия сушат в течение 3-4 ч при120 С, добавляют 125 г (100 мп) бромбензола и 10 г медного порошка, Затем реакционную массу нагревают втечение 5,5 ч при 175-185 ОС. Послеохлаждения ее обрабатывают эфиром, З 5Фильтруют от меди и бромистого калия, промывают экстракт щелочью дляудаления непрореагировавшего кваякола (;28 г). При отгонке растворителяполучают 78 г (67,1 на вступивший 40в реакцию гваякол) 2-метоксидифенилового эфира, который промывают эфиром. Т,пл. 77-79 С (из спирта),П р и м е р 2. 2-Метокси,4-диацетилдифениловый эфир;К смеси, состоящей из 42 г хлористого алюминия и 20 мл дихлорэтана,прибавляют по каплям раствор 20 г2-метоксидифенилового эфира, 28 гхлористого .ацетила и 70 мп дихлорэтана в течение 45-50 мин при 0 Спри перемешивании. Затем через 30 миндополнительного перемешивания при0 С продолжают реакцию при 18-20 ОСо(30-40 мин), охлаждают до ООС, прибавляют 100 мп 10-ной соляной кислота, перемешивают еще в течение60 мин при 20 ОС, экстрагируют хлоро"формом (300-350 мл), который отгоняют в вакууме и остаток кристаллизуют 60из спирта. Выход 27,34 г (96.),т.пл. 142-143 ОС.Пример 3. ГР- (3 4-дитоксифенил ) -э тил - д 2-метокдифенилоксид,5-д сной кисло Фенилового эфира. Предлагаемый способ протекает по схеме: Смесь 2,5 г гомовератриламина, 1,8 г 2-метокси,4 диацетилдифенилового эфира и 0,97 г полимерной серы нагревают в течение 3 ч прио140" 150 С. Вспенивание реакционной массы начинается через 5 мин после начала реакции и продолжается в течение 25-30 мин. Продукты реакцИи делят на колонке с окисью алюминия 11 ст. акт. Из бензольных и бензолхлороформных фракций (80: 20) при отгонке растворителя получают вязкое маслоОбразное вещество, кристаллизующееся при растирании с петролейным эфиром или с гексаном, Выход 2,93 г (68 у 6) т пл 56 58 СеНайдено,ЗС 65,47, 65,71, Н 6,14,,28, М 3,47, 3,87,9,25.СЗ 7 Н,Й О 6 5Вычислено, Ъ: С 65,.87, Н 6,23, й 4 30 949П р и м е р 4. Бис-Р -(3,4-диметоксифенил)-этил 3 -тиоамиц 2-метоксидифенилоксид"4,5-диуксусной кислоТЫСмесь 1,66 г гомовератриламина, 1,6 г 2-метокси,4-диацетилдифенилового эфира и 0,8 г ромбической серы нагревают в течение 5 ч при 130-140 С (первые 30 мин температуру в бане поддерживают,в пределах 165-175 С) . Далее обрабатывают, как в примере 1. Выход 2,36 г (57,4). При сокращении температуры реакции или времени нагрева выход целевого продукту снижается.П р и и е р 5. Бис,4-(6,7-диметокси,4-дигидроизокинолил- -метил)-2-метоксифениловый эфир.Раствор 1,65 г бистиоамида (пример 4) в 5 мл сухого хлороформа и 3 мп хлорокиси фосфора кипятят с обратным холодильником в течение554674 10 Формула изобретения Составитель В,ПастуховаРедактор Т.Колодцева Техрвд й.Бабинец Корректор М.Демчик Заказ 1640/44 Тираж 443 Подпис нсе ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб. д. 4/5Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул, Проектная, 4 2,5 ч. Реакционную массу упариваютв вакууме, остаток обрабатывают эфиром (20-30 мл), растворяют в 20"30 млводы, подкисленной 1-2 мл солянойкислоты, полученный раствор подщелачивают гидратом окиси аммония до рН10, выпавший осадок отделяют и промывают горячей водой, Получают 1,1 гбисдигидроизохинолинового основания.Дополнительное количество веществаможно извлечь иэ водного раствора.экстракцией хлороформом. Общийвыход 1,45 г (97), т.пл.121"122 С,(деф.при 115 оС),Найдено, г С 68,85, Н 6,48,Н 4,05. СНВН 06 2 НО 15Вычислено, б: С 69,05, Н 6,54,й 4,35.П р и м е р 6. Дийодметилат бис,4- (6, 7-диметокси,4-дигидроиэохинолил-метил )-2-метоксидифенило" 20вого эфира.Смесь 1,40 г бисдигидроизохинолилового производного (пример 5), 4 мпйодистого метила и 4 мл метанола ки-пятят с обратным холодильником втечение 6 ч. Реакционную массу концентрируют в вакууме, а остатокрастирают с эфиром до порошкообразного состояния. Выход 1,65 г (82,5).Желтый порошок с т.пл . 176"181 С(из бензола), который используют для Э 0восстановления без дальнейшей очисткиеП р и м е р 7. (+) -0-Метилдаурицин.Смесь 1,65 г фисйодметилата 35(1:1) уксусной кислоты и 3 г цинковой пыли кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Избыток цинковойпыли отделяют, фильтрат охлаждают, ,0обрабатывают избытком гидрата окисиаммония и выделившееся основание акстрагируют бензолом (150 мл) и хлороформом(150 мл). После отгонки растворителей остаток растирают с эфиромили со спиртом. до порошкообразногосостояния. Выход 0,98 г (91),т.пл, 141" 142 оС (деф.при 137 С), Ок"салат, т.пл. 207-209 С. Уф-спектр(спирт)й, 283 нм(И. 4,04). П р и м е р 8, (Н-Метилдаурицин.К раствору 3 г йодметилата (пример 6) в 40 мл метилового спирта прибавляют при охлаждении льдом в течение 45 мин 3 г боргидрида натрия, затем оставляют стоять на 1,5 ч при 20 С. Полученный раствор упаривают, остаток растворяют в 30 мл воды и экстрагируют бензолом (200 мл) и хлороформом (150 мл). Остаток после отгонки растворителей растирают с эфиром, затем обрабатывают ацето- . ном. Выход 2,04 г (95) т.пл, 140- 141 С (деф.при 137 аС). УФ-спектр (спирт)Д , 283 нм (Ес а 4,04). Способ получения (+)-о-метилдаури" цина взаимодействием гваякола с бромбенэсщом, .ацетилированием полученного 2-метоксидифенилового эфира в 2- -метокси,4-диацетилдифениловый эфирс последующей его конденсацией с гомовератриламином и циклизацией образующегося производного бимолекулярного амина в бис,4-(6,7-диметокси,4- -дигидроизохинолил-метил)-2-метоксидифениловый эфир, превращением последнего в дийодметилат и последующим восстановлением в целевой продукт, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что,с целью увеличения выхода целевого продукта и упрощения процесса, конденсацию промежуточного 2-метокси-5,.4-диацетилдифенилового эфира осуществляют в присутствии серы и циклизации подвергают образующийся при этом бис- -(3,4-диметоксифенил)- "этил-тиоамид 2-метоксидифенилоксид- -4,5-диуксусной кислоты.Источники информации принятые во внимание при экспертизе1. Могге КцроИа ао 4 Непалу Ю.РИСава "Яис 1 и а 8 Кесо 1 гетелз о. Тищог- ЭиИ 1 Ь 10 гз псиМ 1 з аюопО Велъбсоо 1 поЕ 1 пе дЬаодз азад Ке 8 а 1 ей 6 млМеЮс сощронпбэ"2. Мсеао тощФа, Карно Э 1 о аиа Н 1 с 1 ео3 атаонсИ 1 "ЮЬзбойэ оХ ее 1 зрет чткюсеонэРРмСэ, СХХХ." Рйагть. ЬцЕО. (Ллрап), 953, З,И 9-53.