Способ получения алкиловых эфиров -бис(2-хлорэтил) карбамоил -аминокислот

а Союз СоветскихСоциалистическихРеспублик П ИСА ЗОБРЕТ АВТОРСКОМУ СВИ 1) Дополнительное2) Заявлено 14.04.75 авт сви21) 21 Кл,е С 07 С 101/00 С 07 С 101/18 с присоединением заявкиГасударственный неинтет Совета Мнннстреа СССР пе делам нзебрвтеннй н вткрытнй, Давидович, О. М, Галки огож нина инегитут элементоорганических соедин(71) Заявитель ИЯ АЛКИЛОВЫХ ЭФИРОВ й, й - БИС- (2 - ХЛОРЭТИЛ) -АРБАМОИЛ-а-АМИНОКИСЛОТ(54) СПОСОБ ПОЛУ соб обще еарбамоилзаимодейств 1Изобретение относится к улучшенному спо у (2- хлорэтил) амина с этиловым эфиром соответ. получения алкиловых эфиров й, й . бис(2 .:ствующей И - карбонил. а. аминокислотыв среде хлорэтил) . карбамоил . а - аминокислот й бензола 13, Этим методом получены этиловые формулы эфиры й, й бис. (2- хлорзтил) . карбамоил - . .С 2-СН -СНЯ 5 лейцина, 1:метионина, 1. фенилаланина, 1. . г 1 тута.2 2 миновои или 1:аспарагиновой кислот, Выход целе.Ъвых продуктсе 7 Ов 80%. При оптимальном ведениии-с-и - сн-е2 Н 2 О "1 процесса необходимо использовать строго стехие2 метрические соотношения реагентов, что трудногде Вз - алкильный радикал нормального или 10 обеспечить вследствие крайней нестабильности сво разветвленного строения 1 с 1 - 5 атомами углерода,. бодного Р, р -дихлордиэтиламина. Это обстоятель- предпочтительно СНз или СзНв, ство не позволяет сразу получать в достаточноВз - боковой радикал при ауглеродном чистом виде целевые эфиры й, И бис (2 . атоме природных а аминокислот и, в частностилН, хлорэтил)карбамоил. а аминокислот, тогда как алкил, алкиларил, радикад, содержащий гетеро 15 ихочисткаотизбыткалюбогоизуказанныхреаген. атом. тов или продуктов побочного превращения последВз - Н, алкил (например, СНз), них весьма сложна и приводит к болыпим потерям.Алкиловые эфиры й, Ибис- (2- хлорэтил) К этому необходимо добавить, что сама реакция карбамоила. аминокислотявляютсябиологичео бис . (2 - хлорэтил) - амина с эфирами й . ки активными веществами и могут быть испольэо карбонил. а- аминокислот протекает неоднозначно ваиы в качестве питостатических препаратов с ла н сопровождается побочной реакцией перегруппн. тентной активностью 11. ровкн, что существенно осложняет процесс выделе.Известен способ получения этиловых эфиров И, ння н очистки целевых продуктов 21.й - бис - (2 хлорэтил) . к г а е Кроме того, в этом способе используется в виде аминокислот, основанный на в ии бис26 свободного основания чрезвычайнонестабильныйсклонный к химическим перегруппировкам бис-(2 . хлорэтил) . амин - весьма токсичное соединение 131. Получение и очистка оптически активныхзтиловых эфиров М - карбонил -- аминокислот41, синтез которых сопряжен с использованиемогромных количеств газообразного фосгена, сопряжены с большими трудностями.Целью изобретения является упрощение про.цесса, повышение выхода и чистоты целевых про.дуктов.Поставленная цель достигается описываемымспособом получения алкиловых эфиров М, ч. бис (2 - хлорэтил)карбамоил - д - аминокислот,состоящим в том, что алкиловый эфир ааминокислоты подвергают взаимодействию с бис - (2 хлорэтил) - карбамоилхлоридом в среде инертногоорганического растворителя, причем реакцию между ними проводят в присутствии, по крайней мере,стехиометрического количества третичного амина,выступающего в роли акцептора хлористого водо.рода,Алкиловые эфиры а аминокислот, исполь.зуемые в качестве исходных соединений, получаютиз легкодоступных хлоргидратов алкиловых эфиров соответствующих а-аминокислот обычными методами.Другое исходное соединение для синтеза целе.вых эфиров И, й. бис. (2- хлорэтил) . карбамоил.- а . аминокислот . бис - (2 - хлорэтил)карбамоилхлорид, получают взаимодействием Р,3 - - дихлордиэтнламина с фосгеном в среде бензола иочищают перегонкой в вакууме.В качестве среды для проведения взаимодей.ствия указанных реагентов можно использоватьразличные, инертные по отношению к ним органические растворители и, в частности, диэтиловыйэфир, диоксан, тетрагидрофуран, этилацетат, метиленхлорид и т,ц причем для упрощения процедуры выделения целевого продукта из реакционнойсмеси предпочтительно применять легколетучиерастворители (шюэтиловый эфир, метиленхлорид,тетрагидрофуран) .В качестве органического основания, добавляемого в реакционную смесь для связыванияхлористого водорода, образующегося в процессеконденсации реагентов, можно испольэовать различные третичные амины и, в частности, триэтил.амин, И-метилморфолин, К-этилпиперидин, диметиламин, пиридин и т,д предпочтительно триэтиламин (наиболее дешевый и обладающий повы.щенной основ костью) .Реакцию бис . (2 - хлорэтил) - амина с алкиловыми эфирами й-аминокислот можно проводить вшироком интервале температур. Однако при температуре ниже О С скорость реакции заметно падает, апрн температуре выше 30 С возникает опасностьпротекания нежелательных побочных процессов,Поэтому оптимальной температурой для проведе.Ъоння реакции является 0 - ЗО С, предпочтительно -комнатная температура.В этих условиях выход целевых алкиловых эфиров М, й - бис- (2. хлорэтил) - карбамоил- й. аминокислот составляет не менее 95 - 99% от теоретического.П р и м е р 1. Получение метилового эфира М; М- - бис(2 - хлорэтил)карбамоил - Г. аланина формулы сснсе ан щГ Н-С -МН-ОНСООСН,О СН 10 С 1 СН СН,Ч С йН СН 0000 НИОН СН0 СНэ К раствору 1,21 г (0,0103 моля) свежеперегнан.55 ного этилового эфира -аланина и 1,17 г(0,0103 моля) М . этилпиперидина в 40 мл сухого тетрагидрофурана прибавляют при перемешивании 2,11 г (0,003 моля) бис - (2 - хлорэтил) . карбамоилхлорида, после чего реакционную смесь пере мешивают при комнатной температуре в течение К раствору 1,39 г (0,13 моля) метилового.эфира .-аланина и 1,37 г (0,013 моля) триэтиламина в15 40 мл сухого диэтилового эфира прибавляют приперемешивании и охлаждении 2,77 г (0,013.моля)бис(2 - хлорэтил) - карбамоилхлорида, поддерживая температуру реакционной смеси 0 С, Послезавершения прибавления хлорангидрида реакционЯО ную массу доводят до комнатной температуры иперемешивают в течение 18 час, Образовавшийсяосадок хлоргидрата триэтиламина отфильтровывают и промывают сухим диэтиловым эфиром.Фильтрат упаривают в вакууме на роторном испари.25 теле до постоянного веса. В остатке получают 3,60 г(98,5%) метилового эфира М, й - бис - (2хлорэтип) карбамоил -- аланина в видебесцветного вязкого масла, Химическая гомогенность полученного соединения доказана с помощьюЗО тонкослойной хроматографии (в незакрепленномслое нейтральной окиси алюминия марки "Ведьм",с применением в качестве подвйжной фазы смесиэфир/метанол в отношении 10; 1 по обьему); В =0,57, Химическая структура соединения под.85 тверждена по результатам элементного анализа иИК - спектроскопии,Найдено,%: С 40,48; Н 6,02; И 9,98; С 25,87,С 9 Нбйг СгОэВычислено,%: С 39,86; Н 5,94; М 10,33;40 С 26,15.ИК в спек: 3500 (и), 2900 ( ), 1740(ьс-о) смУдельное вращение а, =+3,70 (с = 1%,45 диок сан) .П р и м е р 2. Получение этилового эфира М, Мбис - (2 - хлорэтил) . карбамоил . . - аланинаформулы55 час и ОбрабатыВают по примеру 1, Получают 2,80 г(95,0%) этилового эфира й,. й. бис - (2. хлорзтил)карбамоил - 1 - аланина в виде бесцветноговязкого масла, Гомогенность продукта установленатонкослойной хроматографией. В = 0,21 (окисьалюминия "Бельм"; диэтиловый эфир). Структурасоединения подтверждена элементным анализом иданнъ 1 ми ИК - спектроскопии:Найдено,%: С 41,80; Н 6,48; М 9,58; С 25,43С,В Н,а И 2 С 20 зВыщсл 1 ено,%: С 42,12; Н 6,36; М 9,83; С 24,87;ИК - спектр: 3500, 2900, 1740, 1640, 1530,1030 ем .Удельное вращение 1 аЗ = 15,02 (с = 1,диоксан),П гм с р 3 ПО,111 с 11 с мет 1 ГО 10 О эфра М, Чйс .2 хлора 1111; к 1 Г 1 бы 11)11 В - 1. И 1 с 11 ш 11 а) Ормулы0 Н 0 Н1101 НОН 0 ООСНАНСОН СО ОНК раствору 2,00 г (0,013 моля) метиловогоэфира. лейцина и 1,39 г (0,013 моля) триэтиламИа в 40 мл сухого диэтилового эфира прибавляют при перемеппвании 2,82 г (0,.013 моля) бис .(2 . хлорзтил) - карбамоилхлорида, и реакционнуюсмесь перемсшиВают при комнатной температуре Втечение 15 час, контролируя степень завершенностиреакции с помощью тонкослойной хроматографии,После этого реакционную смесь обрабатывают пометодике, описанной В примере 1, и получают 5,10 г(95%) целевого метилового эфира И, И - бис - (2.-хлорэтил) - карбамоил .. лейцина в видебесцветного кристаллического вещества ст.пл, 48 - 50 С (в запаянном капилляре). Гомоген.ность продукта установлена тонкослойной хромато.графией на нейтральной окиси алюминия("Вельм") в системе диэтиловый эфир/гексан (4:1)В+ =0,43.Структура соединения подтверждена элементным анализом и данными ИК - спектроскопии:Найдено,%: С 45,80; Н 7,36; й 8,88; С 22,87С 12 Н 22 Й 2 С 1203ВьГчислено,%: С 46,11; Н 7,08; К 8,94; С 22,63.ИК-спектр: 3600, 2900, 1740, 1660-1640(Амид 1), 1530 (Амид ), 1030 см ,Удельное вращение а = - 2,93 (с= 1,диоксан),П р и м е р 4, ПолучепГе метилового эфира й,И-бис- (2-хлорэтил)-карбамоил - - лейцина форСИН 0 Н11 СЙНОНСООСНСГ,СН СН" иО С НЯПолучают аналогично примеру 3 с тем отли.чием, что В качестве акцептора НС 1 при конденса.пии бпс- (2-хлорэтил)-карбамоилхлорида с метило. 6вым эфиром 1.лейцина вместо триэтиламина используют эквивалентное количество М.метилморфолина, Выход целевого продукта составляет 4,15 г. (96%), т.пл. 48-50 С (в капилляре). В=0,435 (А 20 з, эфир/гексан.4:1);Ы = -2,87" (с=1; ди.оксан).ИК.спектр:1740, 1660-1640, 1530, 1030 см .Найдено,%: С 45,90; Н 7,27; И 8,90; С 1 22,70С Н К,С 1,0,10 Вычислено,%: С 46,11; Н 7,08; й 8,94; С 22,63,П р и м е р 5. Получение этилового эфира ч,ч-бис-(2-хлорзтил)-карбамоил - 1 . изолейцинаформулыЮСН 0 ВйС МНСНСООСНО, 1. и ЪНО 1. 1 ч 1 с ГВОрэ 300 Г (О0о ьОля) э 1.1 ОВОГО эфи20 ра 1. Изолсйпина и 1,90 г (0,018 моля) трпэтилами.1 га В 40 мл сух огс диоксана Н 1 пбзВляют при перемешиванли 3,68 г (0018 моля) бис. (2- хлорэтпл)- карбаГиопгхлорпда, и реакционную смесь переме.шиьают при комнатной температуре в течение 5 час,25 контролируя сгеГип) заВершшГности реакции с по.моГцью тонксслойной хроматографии. После этогореакциОГИГУГС смесь обрабатывают по методике,Описанпой В примере 1, В итоге получают 5,79 г(98,4%) этилового эфира ч, К-бис-(2.хлорэтил)80 карбамоил - сизолейцина в виде бесцветного вязкого масла. Гомогенность продукта установленатонкослойной хроматографией на нейтральной окиси алюминия в системе диэтиловый эфир/гексанО(4:1), ВГ=0,70. Удельное вращение ГАХ = -1,065 (с = 1%, метанол),Найдено,%: С 47,31; Н 7,50; М 9,11; С 121,10СН 1, С 1,0,Вычислено,%: С 47,71; Н 7,39; М 8,56; С 1 21,66ИК- спектр: 3600, 1740, 1660-1640, 1540, 103040 см .П р и м е р 6, Получение этилового эфира И,И. бис- (2-хлорэтип) -карбамоил-- валина формулыСН СННСЙНСНСООС И45 ОЬСН 2 СНВ и2К раствору 3,00 г (0,021 моля) этилового эфира Евалина и 2,09 г (0,021 моля) триэтиламийав 40 мл сухого,метиленхлорида прибавляют при50 перемешивании 4,63 г (0,021 моля) бис- (2-хлорэтил)- карбамоилхлорида, и реакционную смесьперемешивают при комнатной температуре в тече.ние б час, контролируя степень завершенности реакции с помощью тонкослойной хроматографии, Да 55 лее реакционную смесь обрабатывают по методике,описанной в примере 1. Получают 6,42 г (98%)этилового эфира й, И.бис-(2-хлорэтил)-карбамоил. 1 валина, Гомогенность продукта, представляющего собой бесцветное вязкое масло, устанавли.60 вают методом тонкослойной хроматографии..П р и м е р 9. Получение этилового эфира М,Ф бис- (2. хлорйил) - карбамоил - . щюлина фор.мулы 10 Вр 0,75 (АзОэ, система диэтиловый эфир/гексан 4;1). Удельное вращение Щ= - 21,0 (с 0,5%,метанол).ИК. спектр; 3600, 1730, 1660-1640, 1520, 1025см .,Найдено, %: С 46,29; Н 7,29; М 8,92; С 1 22,88.- С 1 э Нзэ МЗС 20 зВычислено,%: С 46,01; Н 7,08, й 8,94; С 22,63.П р и м е р 7. Полученйе этилового эфира М,М.бис-(2-хлорэтил)-карбамоил-.- фенилаланинаформулы(СИОН ОН 1 ЙООКН Н ООООН 50 Нв 0 Н К раствору 3,00 г (0,015 моля) этилового эфира Е.-фенилаланина и 1,57 г (0,015 моля) триэтиламина в 40 мл сухого тетрагидрофурана прибав.ляют при перемешивании 3,18 г (0,015 моля) бис- (2-хлорэтил) карбамоилхлорида, и полученнуюреакционную смесь перемешивают при комнатнойтемпературе в течение 12 час, контролируя степеньзавершенности реакции с помощью тонкослойнойхроматографии. После обработки реакционной смеси по методике, аналогичной описанной в примере 1, получают 5,37 г (99%) целевого этиловогоэфира ч, М- бис- (2- хлорэтил) -карбамоил: фенилаланина в виде бесцветного вязкого масла, Иденти-.фикацию полученного продукта. осуществляют поаналогии с описанными примерами.ЯР 0,70 ( АзОз "Вельм", эфир/гексан=4:1) .а 1 е = - 24,9(с=1%, метанол). ИК.спектр: 3600,174 1660-1640, 1530, 1030 см .Найдено,%: С 53,28; Н 6,23; М 7,9%,Вычислено, %; С 53,19, Н 6,14; М 7,75%.П р и м е р 8. Получение метилового эфира й,ч-бис (2-хлорэтил).карбамоил.- метионина формулы(С 1:0 Н СН )2 Ясн сн ьсн,К раствору 2,00 г (0,012 моля) метилового эфира 1.-метионина и 1,26 г (0,012 моля) триэтиламина в 40 мл сухого диэтилового эфира прибавляют при перемешивании 2,55 г (0,012 моля) бис.- (2-хлорэтил) - карбамоилхлорида, после чего ре.акционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 час, контролируя степень завершения реакции с помощью тонкослойной хроматографии, Далее реакционную смесь обрабатывают по методике, описанной в примере 1, полу.чают 3,93 г (95% от теоретического) метилового эфира М, й. бис- (2- хлорэтил) - карбамоил -метионина в виде желтоватого вязкого масла, Полученное соединение идентифицируют с применением обычных методов анализа, указанных в предыду.щих примерах. 81=0,62 (АО, "Вельм", система:эфир/метанол=10:1) . 1 = - 3,9 (с=1%, диоксан) К раствору 2,00 г (0,014 моля) этилового эфи. И ра .-пролина и 1,48 г (0,014 моля) й-метилморфолина в 40 мл сухого тетрагидрофурана прибавляют при перемешиващщ 3,10 г (ООФ 4 моля) бис. (2- .хлорэтил).карбамоилхлорида, Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 час 1 до исчезновения пятен исходных реагентов на тонкослойной хроматограм.ме реакционного раствора) и обрабатывают по примеру 1, Получают 4,60 г (98,9%) целевого эти.лового эфира М, й-бис- (2-хлорэтил) -карбамоил - - - пролина в виде бесцветного вязкого масла.В = 0,52 (АОз "Вельм", системы хлороформ/ ексан "-4-1);Найдено,%: С 46,63; Н 6,64; й 8,99: С 122,28, 80 Вычислено,%; С 46,31, Н 6,48; М 9,00; С 22,78,ИК-спектр: 2900, 1740, 1660-1640 см . Вспектре отсутствуют полосы, характерные для валентных и деформационных колебаний М Н -группы.Щ = -5,75 (с=1%, диоксан).85 П р и м е р 10. Получение этилового эфира М,М-бис- (2- хлорэтил) - карбамоилглицина. К раствору 2,00 г (0,019 моля) этилового эфира глицина и 1,50 г (0,019 моля) пиридина в 40 мл40 сухого диэтилового эфира прибавляют при пере.мешивании и охлаждении 3,96 г (0,019 моля)бис - (2 - хлорэтил) - карбамоилхлорида, подцержи.вая температуру на уровне 0 С, Затем реакционнуюсмесь доводят до комнатной температуры и пере.45 мешивают в этих условиях в течение 4 час, контролируя степень завершения реакции с помощьютонкослойной хроматографии, Дальнейшую обра.ботку реакционной смеси осуществляют по анало.гии с примером 1.50 В итоге получают 5,08 г (98,5%) целевого этилового эфира й,й - бис - (2 - хлорэтил) - карба.моилгилицина в виде бесцветного кристаллическо.го вещества с т.пл. 48 С. Химическую однородностьполученного продукта устанавливают с помощьюМ тонкослойной хроматографии: В = 0,80 (неза.крепленный слой нейтральной окиси алюминия9Вычислено,%: С 39,86; Н 5,94; й 10,383; С 1 26,15.П р и м е р 11. Получение этилового эфира й, й - бис - (2 - хлорэтил) - карбамоилсаркозина. формулы 5 (обсн сн) исойсн оооо нсн,К раствору 2,00 г (0,017 моля) этилового эфи. 10 ра саркозина и 1,92 г (0,017 моля) сухого й - этилпиперидина в 40 мл сухого этилацетата прибавляют при перемешивании 3,49 г (0,017 моля) бис. - (2 - хлорэтил) - карбамоилхлорида и реакционную смесь перемешивают при 30 С в течение 5 час, 5 контролируя степень завершенности реакции с помощью тонкослойной хроматографии. Дальнейшую обработку реакционной смеси осуществляют по методике, описанной в примере 1. Получают 4,7 г (97%) целевого этилового. эфира й,й - бис 20 - (2 - хлорэтил) - карбамоилсаркозина в виде бес. цветного вязкого масла, Химическую однородность полученного соединения устанавливают ТСХ - ана. лизом: В = 0,54 (нейтральная А 1,0, "Вельм", система хлороформ/гексан = 4:1), 25ИК - спектр: 2900 с-н)1740 (с-о )1660 - 1640 (Амид 1), 1030 см " (1 ). В спектре отсутствуют полосы поглощения, характерные для валентных и деформационных колебаний йН - группы. 30 Элементньгй анализ Найдено, %: С 42,36; Н 6,40; й 9,63; С 25,04 С 1 оН 1 ай 2 С 120 з Вычислено,%: С 42,11; Н 6,32; й 9,82; С 124,86. П р и ме р 12. Получение метилового зфи б ра й,й - бис - (2 - хлорэтил) - карбамоил - 1, - триптофана формулы (СОСН,СН ) йеойНСН - СН, 1 С 0 ОС,н К раствору 1,98 г (0,0196 моля) триэтиламина в 40 мл сухого диоксана прибавляют при перемешивании сначала 2,48 г (0,098 моля) хлоргидрата метилового эфира- триптофана, а затем 2,00 г (0,0098 моля) бис - (2 - хлорэтил) - карбамоилхло. рида, и реакционную смесь перемешивают при ком. щ натной температуре в течение 6 час, контролируя степень завершенности реакции с помощью тонкослойной хроматографии. Вьшавший осадок хлоргидрата тризтиламина отфильтровывают, промывают несколькими порциями сухого диоксана, а объединен- б ный фильтрат упаривают в вакууме досуха. В остатке получают 3,70 г (97,8%) целевого метилового эфира й, й - бис- (2- хлорэтил) - карбамоил - 1 - триптофана в виде бесцветного кристаллическо. го вещества с т.пл. 86-90 С (в запаянном калил 10 ляре). Химическую однородность полученногосоединения устанавливают методом тонцослойнойхроматографии: й = 0,57 (А 1,0, "Вельм"; систе.ма дизтиловый эфир/метанол = 10: 1).Найдено,%: С 52,84; Н 5,50; й 10,85; С 17,91,СН й,С 10,.Вычислено,%: С 52,86; Н 5,48; й 10,87; С 118,35.ИК-спектр: 3500, 2900, 1750, 1630, 1530,1025 см , (а 1 = -1,50 (с = 1%, диоксан).П р и м е р 13, Получение амилового эфирай,й - бис - (2 - хлорэтил) - карбамоил -- валина,К раствору 2,00 г (0,011 моля) свободногоамилового эфира -валина и 1,33 г (0,011 моля)диметиланилийа в 40 мл сухого этилацетата прибавляют при перемешивании 2,18 г (0,011 моля)бис - (2 - хлорэтил) - карбамоилхлорида и реакционную смесь перемешивают при комнатной темпе.ратуре в течение 8 час, контролируя степень завершенности реакции с помощью тонкослойной хроматографии, Дальнейшую обработку реакционнойсмеси и вьщеление целевого продукта осуществляют по методике, описанной в примере 1. Получают 3,67 г (97,5%) змилового эфира й,й - бис.-(2-хлорэтил)-карбамоил.-валина в виде бесцветного вязкого масла. Химическую однородностьполученного соединения устанавливают методомтонкослойной хроматографии на незакрепленномслое нейтральной окиси алюминия "Вельм; Вг ==0,40 (система хлороформ/гексан = 4:1) .Идентификацию продукта проводят с применением обычных методов анализа и характеристикиорганических соединений.Найдено,%: С 50,50; Н 7,89; й 8,00: С 19,72.С г Нг в йг С 1 г ОгВычислено,%: С 50,70; Н 7,94; й 7,91; С 119;88,ИК- спектр: 340, 1740, 1660-1640 (Амид 1),1530 (Амид 11) см .П р и м е р 14. Получение третичного бутилово.го эфира бис - (2 - хлорзтил) - карбамоил - 1. - валиК раствору 1,21 г (0,007 моля) свободноготрет- бутилового эфира 1. - валина и 0,71 г(0,007 моля) триэтиламина в 50 мл сухого диэтилового эфираприбавляют при перемешивании1,43 г (0,07 моля) бис - (2 - хлорэтил) - карбамоилхлорида, после чего реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 час,контролируя степень завершенности реакции с помощью тонкослойно-хроматографнческого анализареакционного раствора. Дальнейшую обработкуреакционной смеси и выделение целевого продуктаосуществляют пб методике, аналогичной описаннойв примере 1. В итоге получают 2,32 г (99,5%)целевого трет-бутилового эфира й,й - бис - (2 -хлорэтил) - карбамоил -- валина в виде бесцветного вязкого масла.Найдено,%: С 47,36; Н 7,40; М 8,01; С 2,44,С,Нй,С 1,0,( с.о), 1650 - 1640 см (Амид 1,), 1610 (Амид П), 1140 и 870 см " (полосы, характерныеаодля трет. бутильной групны), (а 1 = - 0,41 (с = 1%, ,диок сан),Й р и м е р 15, Получение третичного бути.лов ого эфира бис - (2 - хлорэтил) - карбамоил - 1. - фенилаланина формулыК раствору 2,34 г (0,011 моля) трет-бутилово.го эфира 1. - фенилаланина и 1,07 г (0,011 моля) 15триэтиламина в 50 мл сухого диэтилового эфираприбавляют при перемешивании 2,16 г (0,11 моля)бис - (2 - хлорэтил) - карбамоилхлорида, и полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 час, контролируя 20степень завершенности реакции с помощью тонкослойной хроматографии. Дальнейшую обработкуреакционной смеси и выделение целевого продуктаосуществляют по методике, описанной в примере 1.Получают 4,18 г (98%) трет-бутилового эфира й,й ббис - (2- хлорэтил)карбамоил - 1 - фенилаланинав виде бесцветного вязкого масла. Химическую одно.родность продукта устанавливают методом тонкослойной хроматографии на незакрепленном слое нейтральной окиси алюминия "Бельм" при использо. ЗОванин в качестве подвижной фазы диэтиловогоэфира В = 0,50,Найдено,%: С 55,52; Н 7,11; 1 ч 6,75СНМ,С 1, О,Выыслено,%: С 55,52, Н 6,75; 1 ч 7,19.ИК-спектр: 3500, 2900, 1730, 1660-1640, 1510,1140, 870 см . Оптическое вращение: а 1 0=+0,921 с = 1%, диоксан).Таким образом, способ позволяет получать раз. 40 нообразные алкиловые эфиры И,К - бис - (2 - хлор.зтил) - карбамоил - 1. - аминокислот с высоким выходом (95 - 99%) .Целевые продукты, полученные предлагаемым способом, являются химически однородными и 45 практически не содержат примесей Это обстоятель.ство является весьма важным с практической точкизрения, поскольку создает предпосылки для непосредственного использования данных соединений в качестве физиологически активных веществ (на. 50 пример,в качестве антибластомных препаратов) без дополнительной очистки.Исходные реагенты для получения целевых веществ - алкиловый эфир а - аминокислот и Я бис - (2 - хлорзтил) - карбамоилхлорид - являются легко доступными и стабильными химическими соединениями, которые можно эффективно очи. щать обычными методами и хранить до момента использования в течение длительного времени. 60 Кроме того, следует отметить, что описываемый способ позволяет получать производные иминокарбоновых кислот (например, пролина, саркозина и т,д.), которые не представляется возможным синтезировать известным методом. То же самое можно сказать У отношений синтеза К,й - бис - "(2 - хлор. эпш) - карбамоильных производных эфиров слож. ных а - аминокислот типа триптофана, которые успешно получаются посредством предлагаемого способа (см. пример 12), но которые практически невозможно получить известным методом из-за недостутнюсти соответствуюших эфиров М - карбониламинокислот. Это позволяет значительно расширить ассортиментцелевых веществ и повысить интерес, который они представляют в качестве потенциальных биологически активных с осди 1 юшш,Формула и зо 6 ре те ни яСпособ получения алкиловых эфиров М, К- - бис - (2 - хлорэтил) - карбамоил - а - аминокислот общей формулыОГСЗ ОНА, 1 Ой-С- й -0 Н",ВОйС 1-сн -ОН О Р,2 2 2где В, - алкильный радикал нормального или разветвленного строения с числом атомов углерода от 1 до 5;В - боковой радикал прн а-углеродном атоме аминокислот природного происхождения, например Н, алкил, алкиларил, радикал, содержащий гете роатом;Я, - Налкил, например. метил, путем взаимодействия производного аминокислоты с, производным бис - (2 - хлорэтил) - амина в сре. де инертного органического растворителя, о тлича ющий ся тем, что, с целью упрощения процесса, повышения выхода и чистоты целевого продукта, в качестве соответствующего производного аминокислоты используют алкиловый эфир а - аминокислоты общей формулыК О3Щ.ФМГОЙН 4где Я Я, и Я, имеют указанные значении,качестве производного бис - (2 - хлорэтил) - аминаиспользуют бис - (2 - хлорэтил) - карбамоилхлорид,и реакцию проводят в присутствии третичного ами.на, выполняющего роль акцептора хлористого во.дорода,Источники информации, принятые во вниманиепри экспертизе:4 КЪедеилопд аЬ., й,й-Ъа(2-ОМогоеИу 1) оогЪагпоу 1 Кет ввСопе о 1 К-эгппоавдв,1, Мед. СИегп. 7, 653 (19 Ь 4),2,АУ.СИ На,Д.СЬет. Йос., 1948, 2174 Аюп 5555091 14 13 Редактор Н. Джарагетти Тираж,553 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж - 35, Раушская наб., д. 4/5