Способ получения замещенных 1-бензил3, 4-дигидроизохинолинов

ОПИСАНИЕ п 1 И 0386изоьеетенияК АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ Союз Советских Социалистических Республик(51) М. Кл. С 07 Р 217/24//А 61 К 31/47 Совета Министров СССРло делам издбретенийи открытий Опубликовано 15.03.77, Бюллетень1 ОДата опубликования описания 18.05.77(72) Авторы изобретения Е. П. Накова, О. Н. Толкачев и Р, П;, Евстигнеева чМосковский ордена Трудового Красного 3 амрпиинститут тонкой химической технологии им. М, ВЛомоносова(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕЙИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ 1-БЕНЗИЛ 3,4-ДИ ГИДРО ИЗОХ И НОЛ И НОВ10 Государственный комитет (32) Приоритет Изобретение относится к способу получения биологически активных соединений - алкалоидов и их аналогов, в частности производных ряда коклаурина и армепавина, а именно замещенных 1-бензил,4-дигидроизохинолинов.Известны способы получения 1-бензилизохинолиновых производных, основанные на реакции бензоилхлоридов или ароматических альдегидов с соединением Рейссерта 1, превращении замещенных фенилуксусных кислот в арилацетилуксусные кислоты с последующей циклизацией в соответствующие дигидроизохинолины 2,Наиболее близким к изобретению является широко применяемый способ получения 1-бензил,4-дигидроизохинолина конденсацией замещенных фенилуксусных кислот или их функциональных производных (хлорангидридов, сложных эфиров) с р-фенилэтиламинами с последующей циклизацией амидов по БишлеруНапиральскому 3 (выход 52 - 54 о/с на две стадии) в присутствии хлорокиси фосфора.Недостатками этого способа являются многостадийность процесса получения исходных кислот для конденсации (часто с использованием дефицитных или ядовитых реагентов) и низкий выход целевого продукта.Целью изобретения является разработка простого и удобного способа синтеза замещенных 1-бензил,4-дигидроизохинолинов. Согласно предлагаемому способу используют легко доступные производные ацетофенона, получаемые ацетилированпем соответствующих производных бензола, При этом достигнуты 5 выходы целевых продуктов порядка 76 - 84 О/о.Предлагаемый способ получения замещенных 1-бензил,4-дигидроизохинолинов общей формулы где К, Йь Йъ Кз - водород, гидроксил, алко кси-, бензилоксигруппа или галоген;Х - водород или кислород,заключается в том, что соответствующие замещенные р-фенилэтиламина подвергают взаимодействию с производными ацетофенона и 25 серой с получением соответствующих К-арилэтиларилтиоацетамидов. Полученные тиоамиды подвергают циклизации в присутствии хлорокиси фосфора. При этом были получены 1-бензил,4-дигидроизохинолиновые производ ные вместе с соответствующими оксопропзвод 550386ными, которые отделяются как легко кристаллизующпсся вещества от трудно кристаллизующихся 1-бензильных оснований.П р и м е р 1. 4-Метоксиацетофснон.Смесь 108 г анизола, 112 г уксусного ангидрида и 5 г йода нагревают до 150 С (в бане), пока нс начнется отгонка образующейся уксусной кислоты (температуру в парах поддерживают в пределах 118 - 120 С). ь 1 ерез 3 час реакционную массу охлаждают, прибавляют небольшое количество бисульфита натрия, отгоняют избыток уксусного ангидрида и апизола, а остаток перегоняют в вакууме. Выод 84,9 г (56,6%), т. кип. 140 - 141 С при 15 мм рт. ст., т. пл. 36 - 37 С (из петролейного эфира), Не вступивший в реакцию анизол вновь может быть использован для ацетилированпя.П р и м е р 2. р- (3,4-Диметоксифенил) -этплтиоамид 4-метоксифенилуксусной кислоты.Смесь 0,7 г гомовератриламина, 0,6 г гг-метоксиацетофенонаи 0,25 г серы нагревают при 165 - 175 С (в бане) в течение 3 час, Продукты реакции после олаждения хроматографиру 1 от на колонке с окисью алюминия П степени активности. Вымывают последовательно петролейным эфиром, петролейным эфиром с бензолом (3: 1), (1: 1), бензолом, бензолом с хлороформом (1: 1) и хлороформом. Из фракций петролейного эфира с бензолом (1: 1) прп отгонке растворителей получают тиоамид в виде вязкого маслообразного вещества, кристаллизующегося при добавлении петролейпого эфира. Выход 0,85 г (75,9%), т. пл. 44 - 45,5 С.Найдено, о/о. С 66,39; Н 6,65; 1 3,82; 8 9,50.19112311 ОЗВычислено, %: С 66,11; Н 6,72; Х 4,05; Ь 9,27,П р и м е р 3. 1- (4-Метоксибензил) -6,7-диметокси,4-дигидроизохинолин и 1-(4 - метоксибензоил) - 6,7-диметокси,4 - дигидроизохинолин. Смесь 0,47 г тиоамида (пример 2), 3 мл сухого хлороформа и 1,5 мл хлорокиси фосфора нагревают 2,5 час при кипении реакционной массы. Растворитель и избыток хлорокиси фосфора отгоняют в вакууме, остаток промывают 3 - 4 раза эфиром (50 мл), растворяют в 20 - 25 мл воды, экстрагируют эфиром (50 мл), водный слой подщелачивают 10%- ным раствором гидрата окиси аммония и снова экстрагируют эфиром (70 - 80 мл). Прп отгонке последних порций эфира получают маслообразное вещество (0,35 г, 85,3/о), представляющее собой по данным хроматографии в тонком слое смесь двух компонентов, которая при стоянии в течение двух в тр дней кристаллизуется. Бледно-желтые кристаллы 1-(4-метоксибензоильного) производного отделяют, промывают на фильтре изопропиловым спиртом (5 - 6 мл) и сушат, т. пл. 103,5 - - 105"С, К=0,29 (окись алюминия П степени активности, система четыреххлористый углерод-хлороформ-этиловый спирт, 100: 40: 2).Найдено, % С 70,04, 70,17; Н 5,67, 5,69; И 4,14, 3,88,СюНго 1104,Вычислено, % . С 70,15; Н 5,80; М 4,30.Из фильтратов выделяют некристаллическое4-метокспбспзильное производное, й;= - 0,43.В дальнейшем синтезе для превращения в тетрап 1 дропронзводное и Х-метилтетрагпдропропзводное оба соединения применяют без разделения.П р и м с р 4, 3,:1-Дпметоксиацетофеноп, ац-овератро.Смесь 138 г вератрола, 109 мл уксусногоангидрида и 5 г йода нагревают, перемешивая,при 140 - 150 С (в бане). Через 2 час от начала реакции начинают отгонку уксусной кислоты (температура в парах около 115 С, к кон 15 цу реакции в течение дополнительных 2 частемпературу в бане повышают до 170 - 180 С).Затем реакционную массу перегоняют в вакууме. Отбирают фракцию, кипящую при147 - 148 С при 15 мм рт. ст. Выход 118,5 г20 (65,5 о ), т. пл. 43 - 45"С. При повторной перегонке головной фракции выделяют непрореагировавший вератрол, который может бытьвновь использован в реакции ацетилирования.Г 1 р и м е р 5, р- (3,4-Диметоксифенил) - этпл 25 тиоамид,4-диметоксифенилуксусной кислоты.Смесь 2,8 г гомовератрплампна, 2,3 г ацетовератрона и 1,16 г ромбпческой серы нагревают 3,5 час при 165 - 170 С (в бане) при перемсшпвании, помещая реакционную массу в30 баню, предварительно нагретую до 148 - 150 С.После олажденпя реакционную массу хроматографируют на окиси алюминия 11 степениактивности. Вымывают последовательно пет.ролейным эфиром с бепзолом (1: 1), бепзолом35 с хлороформом (80: 20), (1: 1) и хлороформом. Из бензольных фракций, а также из первь 1 х фракций бензола с хлороформом (80:20)выделяют (контроль в тонком слое окисиагпомпния П степени активности) искомый40 тноамид. Выход 3,79 г (79,1 о/о), Тиоамид представляет собой вязкое маслообразное вещество, кристаллизующееся прп добавлении петролейного эфира, т. пл. 49 - 51 С.Найдено, о/о: 63,99, 63,76; Н 6,82, 6,65;45 3,64, 3,09; 8 8,79, 8,60.Сго Н 231 ч 08.Вычислено, о/о. С 64,00; Н 6,67; Х 3,73;5 8,53,П р и м е р 6, 3,4-Дигндропапаверин и 3,450 дигидропапаверальдин.Раствор 1,2 г тиоамида (пример 5) в 6 млсухого хлороформа смешивают с 2 мл хлорокиси фосфора, а затем кипятят 3 час с обратным холодильником, Реакционную массу55 концентрируют в вакууме, остаток промываютэфиром (50 мл), растворяют в воде (15 -20 мл), экстрагируют эфиром (50 мл), водный слой подщелачивают 10 о/о-ным растворомгидрата окиси аммония и выделившееся осно 60 ванне извлекают бензолом (200 мл) и хлороформом (100 мл), При отгонке растворителейполучают 1,0 г (91,6%) вязкого маслообразного остатка, который при стоянии в течение3 - 4 дней кристаллизуется. Его обрабатывают65 эфиром (15 - 20 мл) и кристаллы 3,4-дигидропапаверальдина отделяют и сушат, т. пл. 185 - 186,5 С. К=-0,14 (окись алюминия 11 сгепени активности, система хло 1 осрорм-чстырсххлорпстый углерод, 2: 1+ 2% метанола).Найдено, %: С 66,46, 66,72; Н 6,64, 6,46; М 3,36, 3,49.С 2 о 11 з 11 х Оз 1/3 1 зО.Вычислено, %. С 66,50; Н 6,18; М 3,99.Прц упаривации эфирного маточного раствора получают в остатке некристаллический 3,4-дигидропапаверин с примесью 3,4-дигидропапаверальдина.П р и м е р 7. З-Бром-метоксиацетофенон.К смеси 5 г 4-мегоксиацетофенона, 50 мл уксусной кислоты и 20 г ацетата калия прибавляют 17 г дцоксандибромида прп о, аждеции до 0 С. После стояния в течение 16 час ее разбавляют 300 мл воды, выпавший осадок отделяют, промывают водой, затем перекри сталлизовывают из спирта. Выход 75 г (98%), т. пл. 83,5 - 85 С. К=0,52 (окись алюминия 11 степени активности, система бензол).П р и м е р 8. р- (3,4-Диметоксифецил) -этилтиоампд 3-бром-метоксифенилуксусной кислоты.Смесь 3 г гомовератриламипа, 3,23 г 3-бром-метоксиацетофенона и 0,92 г серы помещают в нагретую до 150 С баню, затем температуру поднимают до 150 - 170 С и держат при этой температуре 4 час. Продукт реакции после охлаждения обрабатывают беэолом, отфильтровывают, наносяг на окись алюминия 11 степени активности, упаривают и хромагографируют, как указано выше. Из фракций бензола, бензола с хлороформом (90: 20) и (1: 1) выделяют тиоамид в виде вязкого маслообразного вещества, кристаллизующегося прп прибавлении петролейного эфира через три - четыре дня, Выход 4,6 г (78%), т. пл.79 - 80 С.Найдено, /о. С 53,63; Н 5,35; Х 2,96;7,48. С 19 Нзз В г х, Оз 8Вычислено, %: С 53,82; Н 5,22; Х 3,30; 5 7,54.П р и м е р 9, 1- (3-Бром-метоксибензил)- 6,7-диметокси,4-дигидроизохинолин и 1-(3- бром-метоксибензоил) -6,7-ди метоксп - 3,4-дигидроизохинолип.Смесь 0,43 г тиоамида (пример 3), 1 мл лорокиси фосфора и 3 мл хлороформа кипятят с обратным холодильником в течение 2,5 час. После концентрирования реакционной массы в вакууме остаток обрабатывают эфиром (50 - 60 мл), растворяют в воде (30 - 35 мл), вновь экстрагируют эфиром (50 -60 мл). Водный слой подщелачивают гидратом окиси аммония и выделившееся основание извлекают эфиром (100 мл), прп упаривап.ш которого получают 0,35 г (88,5%) вязкого маслообразного вещества, кристаллизующегося при стоянии в течение двух дней, Кристаллическую фазу отделяют и промывают эфиром. Получают 3-бром-метокспбензопльцос производное, т. пл. 170 в 1 С, 10 Найдено, / С 56,79, 56,87; Н 4,23, 4,28; Х 3,19, 3,18. С НВгМО,. Вычислено, %: С 56,45; Н 4,48; Х 3,46. Из эфирного фильтрата получают маслообразный остаток, при смешении спиртового раствора которого с пикриновой кислотой выделяют пикрат 3-бром-метоксибензильного производного, его отделяют и промывают спиртом, т. пл. 174 - 175 С, 20Формула изобретенияСпосоо получения замещенных 1-бензпл 3,4-дцгцдропзохннолцнов оощей формулы 2530 35 где Р, Вь Вг, йз - одород, гидрокспл, алкокси-, бецзилоксигруппа илп галогец; ;водород или кислород, с использованием Р-фенилэтпламица и ццклпзации ампдов хлорокпсью фосфора, отл и ч а ющи й ся тем, что, с целью упрогцеция процесса и повышения выхода целевого продукта, соответствующие замешенные -фенцлэтиламина подвергают взаимодействию с производными ацетофенона и серой с послед 1 ю щей циклизацией полученных Х-арилэтиларилтиоацетамидов в присутствии хлорою си фосфора,Источники информации, принятые во внп 1.ание при экспертизе: 50 1, Патент Франции М 1587682, кл. С 074, 27.03.70,2. Патент США М 3798225, кл. 260 - 286, 19.03.74.3. Патент США2683146, кл. 260 - 286, 55 06.07.54 (прототип) .