Способ получения сложных эфиров 1, 3-замещенных тетрагидро 1н-тиено-(3, 4 )-имидазол-2(3н)-он-4-илиденпентановых кислот

" лЛЙОТенА САНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ(57) Использование: в качестве и ромежуточного продукта в синтезе витамина Н. Сущность изобретения. продукт общей формулыО К 1 Н где В 1 - С 1-Сб-алкил, линейный3вленный, или бензильная групп или (Я)-1-фенилэтильная гр водород или бензильная группа 1,3-замещенный тетрагидроН б)-имидазол,4-дион, Реагент 1 фония. Реагент 1 П: соответ производное фосфония. Реаген 5-оксовалериановой кислоты. В ь 273270,ИЯ СЛОЖНЫХЫХ ТЕТРАГИДДАЗОЛ(ЗН)ЫХ КИСЛОТ(Я)-1-фенилзтильная группа; Вз - водоили бензильная группа, заключающимв том, что 1,3-замещенный а гидроН-тиено-(3,4-(1)-имидаэол,4- н формулы Н Изобретение касается нового способа илиполучения соединений, которые могут быть родиспользованы в качестве промежуточных сядля получения (+)-биотина, тетр(+)-Биотин вчеловеческий витамин, ви- . диотамин Н, а также является биологически активным соединением для лечениядерматоза и биологически активной добавкой в корма с регулирующим рост действиемдля животных.Цель изобретения - повышение выходацелевого продукта,Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения соединенийформулы оЛ,К э имеют указанные эна-в которой Вг и Вния,восстанавливают гидридом диизобутилалюминия, боргидридом натрия, барановыми комплексами или комплексными гидридами алюминия при температуре от -80 С до +25 С в присутствии инертного растворителя до получения соответствующего гидроксильного соединения, которое подвергают взаимодействию с солью фосфония формулы П ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕВЕДОМСТВО СССР(м, 10 Н). М С (м/е): 520 (М, 15), 487 (10), 415 (32), 50 253 (14), 237 (41), 187 (1 1), 132 (17), 120 (21), .105 (100), 91 (92), 43 (28),д) Получение бензилового эфира (ЗаЯ, баВ)-3-бе на ил-(В)-(1-фен илэтил)-тетра гид роН-тиено-(3,4-б)- имидазол(ЗН)-он- илиденпентановой кислоты.К раствору 2,85 г (4,15 ммоль) тетрафторбората (ЭаЗ, баВ)-3-бензил-ЯВ)-(1-фенилэтил)-тетрагидро-трифенилфосфонио Н-тиено-(3,4-с)-имидазол(ЗН)-она в 35 ИК (пленка): 2935, 1736, 1694, 1435, 1415, 1360, 1245, 1216, 1168, 756, 702.Н-ПМР (СОСз): 1,45 - 1,60 (м, 2 Н), 1,68 (д,7,5 Гц, ЗН),1,75-1,88(м,2 Н),2,08(т, 1 7,5 Гц, 2 Н), 2,28 (дд, 1 = ЗН, 12,5 Гц, 1 Н), 2,52 (дд, 1 5,5 Гц, 12,5 Гц, 1 Н), 3,60 (с, ЗН), 4,02 (д,1 16,0 Гц, 1 Н),4,33 - 4,41 (м, 1 Н), 4,65 (д, 1- 7,5 Гц, 1 Н), 4,92 (д, 1 = 16,0 Гц, 1 Н), 5,38 (к, 1 7,5 Гц, 1 Н), 5,60 (т, 1 = 7,5 Гц, 1 Н), 7,15-7,50 (м, 10 Н).МС(м/е): 450(М, 1), 345 (5), 237(14), 120 (20), 105 (80), 91 (1 00), 79 (14), 44 (10).г) Получение гексилового эфира (ЗаЯ, баВ)3-бензил-В)-(1-фенилэтил-тетраги дроН-тиено-(3,4-0) имидазол-(ЗН)-он- илиденпентановой кислоты.К раствору 2,50 г (3,64 ммоль) тетрафторбората (ЗаЯ, баВ)-3-бензил-(В)-(1-фен илэтил)-тетра гидра-три фен илфосфи но Н-тиено-(3,4-б)-имидазол-г(ЗН)-она в 35 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре порциями добавляют 0,47 г(4,19 ммоль) свежесублимированного трет-бутилата калия. Оранжево-красную реакционную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре и непосредственно после этого медленно прикапывают 0,84 г (4,20 ммоль) гексилового эфира 5-оксовалериановой кислоты, разбавленного 1 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, вносят в смесь воды и этилацетата и растворитель удаляют на роторном испарителе.Хроматографирование через силикагель элюирующей смесью этилацетата и гексана дает 1,10 г (58) гексилового эфира (За Я, ба В)-3-бензил-В)-(1-фе нилэтил- тетрагидроН-тиено-(3,4-б)- имидазол 2(ЗН)-он-илиденпентановай кислоты ввиде слабо-желтого масла.ИК (пленка): 2931, 1732, 1696, 1432, 1413, 1359, 1244, 1216, 1169, 756, 701Н-ПМР (СОС 1 з): 0,85 - 1,00 (м, ЗН), 1,25 - 1,45 (м, 6 Н), 1,55 - 1 80 (м, 7 Н), 1,95 - 2,15 (м, 2 Н), 2,27 (т, 1 = 7,5 Гц, 2 Н), 2,38 (дд, 1 = 3 Гц, 12,5 Гц, 1 Н), 2,49 (дд, 1 = 5,5 Гц, 12,5 Гц, 1 Н), 4,00-4,10 (м, ЗН), 4,20 - 4,30 (м, 2 Н), 4,93 (д, 1 = 15,5 Гц, 1 Н), 5,32-5,45 (м, 2 Н), 7,20-7,50 5 10 15 20 25 30 35 мл тетрагидрофурана пои комнатной температуре добавляют порциями 0,54 г (4,78 ммоль) свежесублимированного трет-бутилата калия.Оранжево-красную реакционную смесь перемешивают 2 ч и ри комнатной температуре и непосредственно после этого по каплям добавляют 0,99 г (4,78 ммоль) бензиловаго эфира 5-оксовалерианавой кислоты, разбавленного 1 мл тетрагидрофурака. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, вносят в смесь воды и этилацетата и растворитель испаряют на роторнам испарителе.Хроматографиравание через силикагель элюирующей смесью этилацетата и гексана дает 1,57 н (72 Я бензиловаго эфира (За 3, ба В)-3-бе нз ил-(В)-(1-фен ил этил тетрагидроН-тиено-(3,4-с)- имидазол(ЗН) он-илиден-пентановай кислоты в виде бесцветного масла,ИК (пленка): 2935, 1734, 1694, 1444, 1414, 1358, 1236, 1215, 1161, 752. 700,Н-ПМР (СОСз): 1,62-1,78 (м, 5 Н), 1,98 - 2,15 (м, 2 Н),2,33 (т,=7,5 Гц, гН),2,38(дд, 1=4 Гц, 12,5 Гц, 1 н), 2,46(дд,1=5,5 Гц, 12,5 Гц, 1 Н), 4,03 (д, 1 = 15,5 Гц, 1 Н), 4, 18 - 4,28 (м, 2 Н), 4,93 (д,= 15,5 Гц, 1 Н), 5,11 (с, 2 Н), 5,33 - 5,42 (м, 2 Н), 7,20 - 7,50 (м, 15 Н),МС (м/е), 526 (М , 14), 493 (10), 435 (12), 421 (20), 331 (10), 253 (10), 237 (31), 187 (17;, 132 (1 О), 105 (65), 91(100), 79 (8), 65 (4).Реакцию проводят согласно примеру а) за исключением тога, что раствор талуала охлаждают до - 80 С.Всего получают 3,42 г (96,6;) целевого и родукта.Результаты анализа идентичны с результатами, достигнутыми по примеоу а).Реакцию по примеру а) повторяют при 25 С, При этом получают 3,1 г (87,6 Я целевого продукта.Результаты анализа идентичны с результатами, достигнутыми по примеру а,Реакцию по примеру б) повторяют в ацетонитриле при температуре - 20 С. Обусловлено низкой температурой, реакция продолжается (контроль с помощью тонкослайной хроматографии) 10 ч.Получают 1,2 г(87,5,4) целевого продукта с результатами анализа, соответствующим результатам, достигнутым по примеру б),Реакцию по примеру б) повторяют при реакционной температуре 100 С в диоксане (образование флегмы). Реакция продолжается 2 ч (контроль с помощью тонкослойной хроматографии). Получают 1,31 г (95,6) целевого продукта с результатами анализа, соответствующими результатам, достигнутым по примеру б),1838314 СООТГ где В 1 имеет укаэанное значение,при температуре от -20 до 60 С в присутствии инертного растворителя с выделениемцелевого продукта Составитель Г. ЖуковаТекред М. Моргентап Корректор С. Патрушева Редактор 3. Харина Заказ 2900 Тираж Подписное ВНИИПИ Государственногокомитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж, Раушская наб., 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101 Реакцию согласно примеру в) повторяют при реакционной температуре - 20 С,После соответствующей переработки получают 0,95 г (65 ар) целевого продукта в виде бесцветного масла. 5Результаты анализа соответствуют результатам, достигнутым по примеру в);Реакцию согласно примеру в) повторяют при реакционной температуре 60 С.После соответствующей переработки 10 получают 0,90 г (60 ОО) целевого продукта в виде бесцветного масла.Результаты анализа соответствуют результатам, достигнутым по примеру в). Формула изобретения 15 Способ получения сложных эфиров 1,3- эамещенных тетрагидроН-тиено-(3,4-б)- имидазол(ЗН)-он-илиден пентановых кислот общей формулы о20 . 1,ЮК,Н где В 1 - С 1-С 6-алкил, линейный или разветвленный, или бензильная группа; 25В 2-(В)- или (Я)-1-фенилэтильная группа;Вз - водород или бензильная группа, о т л и ч а ю щ и й с я тем. что, с целью повышения выхода целевого продукта, 1 е 3- эамещенный тетрагидроН-тиено-(3,4-б)- 30 имидазол,4-дион общей формулы оКЯ МВ.:"Н ИОгде Ва и Вз имеют укаэанные значения,35восстанавливают гидридом диизобутилалюминия, боргидридом натрия, борановыми к омплексами или комплексными гидридамиалюминия при температуре от - 80 С до25 С в присутствии инертного растворителядо получения соответствующего гидроксильного соединения, которое подвергаютвзаимодействию с солью фосфония общейформулы(В 4)ЗРНУХтГдЕ В 4 - аЛКИЛЬНая ГруППа, арИЛЬНая ИЛИбензильная группа;Х - галоген, ВР 4, С 04,з или РГе,при температуре от -20 до 100 С в присутствии инертного растворителя до получениясоединения фосфония общей формулыОркЛяк,Н НРф ФДХ3где Кк, Вз, к 4 и х имеют указанные значения, .;.которое в присутствии алкоголята щелочного металла, гексаметилдисилазида щелочного металла, гидрида щелочного металлаили алкиллития в качестве сильного основания подвергают взаимодействию с эфиром5-оксовалериановой кислоты формулы