8-( -метил -пропинил-2)-аминометилхинолин как ингибитор моноаминоксидазы и способ его получения

,сс с %Г. . с. Ос Союз Советских Социадистических Ресдсубдикс п исоединением явки3) Приоритетубликовано 15.03.77, БюллетеньГосударственный комитетСовета Министров СССРпо ледам изобретенийи открытий 547.831.7.0(5 исания 24.06,7 ата опубликования Авторыизобретения ва, И. А, Редькин, А евкина, К, К, Шатеьи Н, И, А ологической и меди. И. Точиирова, Мдреева 71) Заявите Институт нской химии АМ(54) 8-(М-МЕТИЛ-М-ПРОПИНИЛ)АМИНОМЕТИЛХИНОЛИ КАК ИНГИБИТОР МОНОАМИНОКСИДАЗЪ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯИзобретен аминоксидаз дицине при психических соединениямНовое пре ляет собой нил) амино активность, значительно большая по сравнению с паргилином или указанным аналогом ряда нафталина (торможение окислительного дезаминирования при концентрации ингибито ра в 100 раз меньшей); выраженная избирательность действия - преимущественное торможение окислительного дезаминирования серотонина (по сравнению с р-фенилэтиламином); последнее может иметь значение при 10 избирательном блокировании отдельных форммоноаминоксидазы,ИМАО, обладающие таким действием, применяются при лечении заболеванийсопровождающихся нарушением обмена. биогенных 15 аминов (депрессивные состояния, гипертония). Сравнительные данные ингибирующей активности и избирательности действия 1 п ч 1 го соединения 1 и его прототипов приведены в таблице.20 Фармакологическое исследование соединения 1 также указывает на его высокую активность как ИМАО. Соединение 1 оказывает значительное фармакологическое антимоноаминоксидазное действие уже в дозах 5 - 25 25 мг/кг при относительно малой токсичности(ЛД 5 о 375 мг/кг). Так, оно усиливает судорожное действие триптамина, 5 - окситриптофана, а также прессорные эффекты биогенных аминов. Заявляемое соединение является е относится к ингиоиторам моно(ИМАО), применяемых в мелечении сердечно-сосудистых и аболеваний, и принадлежит к ряда хинолина.лагаемое соединение представ 8 - (М - метил - 1 ч - пропиетилхинолин (1) н-,ы-н- СН фаз Соединение 1 в патентнойратуре не описано.Соединение 1 проявляет зшую биологическую активносс известными соединениями аствия, такими, как напримерК - пропинил - 2) аминометитил в .Х - пропинил - 2 - бенлин) или 2 - (1 с 1 - метил - Хнометилпиридин 1, 2.Отличительные особенностсочетание в его строении хингруппировки Х - метилпропаложении 8 хинолина; высока чнои лите начительно больть по,сравнению налогичного дей 1 - (М - метиллнафталин, Х-мезиламин (паргипропинил) амини соедин олинового ргил амин я биолог о.сО П И С А Н И Е рц И 038ИЗОБРЕТЕНИЯтакже сильным антагонистом резерпина, тетрабеназина и потенцирует эффекты адренергических веществ. Выраженная фармакологическая активность соединения 1, по-видимому, связана с его влиянием на метаболизм биогенных аминов.Способ получения соединения формулыновый заключается в конденсации соединения общей формулы 11СНггде Л - галоген или группа - 1 ЧНСНз, с соединением общей формулы 111В - СН - С=СН,где В - хлор, когда А - группа ЧНСНз илиВ - группа формулы - ЧНСНз, когдаЛ - галоген.Реакцию взаимодействия соединений 11 ссоединениями 11 можно осуществлять без растворителя или в присутствии растворителя,например низших спиртов или ацетона. Полезно применять вспомогательное основаниедля связывания выделяющегося в результатереакции галогенводорода. В качестве такогооснования могут быть использованы карбонаты щелочных металлов, например углекислыйкалий.Пример 1. К смеси 1,72 г (0,01 моля)8 - (1 Ч - метил) аминометилхинолина 13 и0,69 г (0,005 моля) углекислого калия в 50 млацетона прибавляют по каплям при хорошемразмешивании при комнатной температуре0,74 г (0,01 моля) хлористого пропаргила в10 мл ацетона. Реакционную смесь кипятят собратным холодильником в течение ЗО мин,охлаждают до комнатной температуры, осадок отфильтровывают и промывают ацетоном.Фильтрат упаривают в вакууме, получая в остатке 1,7 г (80%) 8 - (Х - метилЧ-пропинил - 2)аминометилхинолина в виде слегкажелтоватых пластинок с т. пл. 55 - 57 С (изгексана).Найдено, %: Х 14,01, 13,80.Вычислено, %: К 13,31.Дигидрохлорид 1 (получен действием хлористого водорода в эфире) представляет собой белые кристаллы с т, пл. 189 - 190 С (сразложением из этанол в ацето).Найдено, %: С 59,10, 59,19; Н 6,08, 6,21;С 24,59, 24,80; Х 10,40, 10,11.С 14 Н 16 С 2 Ч 2.Вычислено, %: С 59,34; Н 5,68; С 1 24,68;Ч 9,88.с=-с-н 3220 см-, в таблетках НС 1 (3%).Пример 2. а) К 10 мл этанольного раствора 1,4 г (0,02 моля) Ч - метилпропаргиламина прибавляют по каплям при хорошемразмешивании 0,22 г (0,001 моля) 8 - бромметилхинолина в 10 мл этанола и оставляют прикомнатной температуре на 1 ч. Реакционнуюсмесь упаривают в вакууме, к остатку прибавляют 10 мл воды, подщелачивают 10%-ной водной щелочью и экстрагируют эфиром.Эфирный экстракт сушат над сульфатом нат рия и упаривают, получая 0,2 г (95%) соединения 1, т. пл, 55 - 57 С; дигидрохлорид, т. пл.189 в 1 С (с разложением из этанола в ацетона).б) Из 8 - хлорметилхинолина, пользуясь 10 теми же соотношениями реагентов, что в примере 2 а и, нагревая реакционную смесь в течение 1 ч при 50 С, получают основание 8-(Х- метил - И - пропинил - 2) аминометилхинолина с выходом 71 %, т. пл. 55 - 57 С; дигидро хлорид, т. пл. 188 в 1 С (с разложением).Пример 3. К 2 г (0,3 моля) Ч-метилпропаргиламина небольшими порциями, хорошо размешивая, прибавляют 0,65 г (0,003 моля) 8 - бромметилхинолина и оставляют 20 реакционную смесь при комнатной температуре на 30 мин, Дальнейшая обраоотка реакционной смеси, как в примере 2. Получают основание 8 - (Ч - метил - Ч - пропинил - 2) амипометилхинолнна с выходом 80%, т. пл.25 дигидрохлорида 189 С (с разложением изэтапола - эфира). Формула изобретения 30 1, 8 - (Ч - метил - 4 Ч - пропинил - 2)аминометилхинолин формулы 1 Я 3 СН-г И- СН г- С-СН СН,35 СН Агде А - галоген или группа формулы50- МНСНз,подвергают взаимодействию с соединениемобшей формулы 111В - СН, - С=СН,где В - хлор, когда А - группа формулы.- МНСНз,или В - группа формулы - ЧНСНз, когдаЛ - галоген, с выделением целевого продукта.60 Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:1, 1 К. Яже 11 и др Апп. Ч.б. Асас 1, Ьс 1., 1963, 107, Лг 1. 3, 891. Ягцспге - ас 1 Му геа(1 опз 1 п йе рагцупе вег 1 ев,как ингибитор моноаминоксидазы.40 2, Способ получения соединения по п, 1, отл и ч а ю щ и й с я тем, что соединение общей формулы 11550385 Составитель ф. Михайлицын Техред И. Карандашова Корректор Н. Лук Редактор Л. Емельянова Заказ 903,2 Изд, Мо 326 Тирах 589 Подписное ЦНИИГ 1 И Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий 3035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5