Способ получения 9-(3-амино-1-пропенил)-9, 10-дигидро-9, 10 этаноантраценов

блс й,ф. М П ИСАНИЕИЗОБРЕТЕ Н ИЯ О Союз Советских Социалистических Республик(23) Приоритет2577/71 (31) 668/72 асударственныи комитетСовета Министров СССРпо делам изобретенийи открытий(53) УДК 547.672.1 .07 (088,8) 5) Дата оп кования описания 25.05,77(72) Авторы изобрете ИностранцыФРГ), Раймонд Бернаскоории и Макс Вильгельм Карл Ше вейцария Дитер Бе Анджел остранная фирмаЦиба-Гейги АГ"(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 9-(3-АМИНО-ПРОПЕНИЛ 9,10-ДИГИДРО,10-ЭТАНОАНТРАЦЕНОВ Изобретение отн чения новых, не оп атаноантраценов, к кологической актив применение в медицИзвестен способ теноантраценов общ где К - водород или Ки К каждыйнизший алкил, оксигруппа или аминоалкил,алкенил, незамешенный или замешенный нанизший алкил низший циклоалкил, и/илициклоалкенил, и/или циклоалкенилалкенилалкил, или К и К вместе с атомом азотаобразуют 1-азапиклоалкил или 1-азациклоакенил с 4-8 членным циклом, который может быть замешен на фенил, окси в , кето и/или аминогруппу, или 1-азаокса-,-азатиа- или 1 - азаазациклоалкил, гетероатомы которого отделены друт от другапо меньшей мере двумя атомами углеродаи который может быть замешен на фенил,5 окси-, кето- и/или аминогруппу;Р - низший алкил или алкенил, водородили галоген;Й - водород, низ " ил, алкоксил,алкенилоксил и/или а , трифторметилО или галоген;Р, Р - Р,- 33ный в положениикил 1,2-этилен;25 двойная связь в 1 я к способу полуных в литературее обладают фармаю и могут найти сан оторьть учения аминоалкиормулы где К - втопа, обладающностью,Предлага чная или третичн х фармакологичес я амин ой акт ый способ е нил-) -9- нов общей3 ния 9 (3дро, 10 получ0-днг мино-пр аноантрашии алк лканоил т1СН- й" водород или низший алкил; незамешенный или замешен т и/или 2 на низший алттт и тт - 1 - 4; причем -пропениле может нахоздиться в конфигурации Е/Е или Е , или их солей заключается в том, что соединение общей формулы Ъ 4 "т 1 1 М,С-С-СН-Н ф Юм(а,), 55 где К - К ти и и имеют вышеуказан 1 Уэные значения, обрабатывают незамещеннымили замещенным в положении 1 и/или 2 нанизший алкил 1,2-этмленом. 15Низший алкил содержит 7, предпочтительно 1-4, атома углерода и представляет собой метил, атил, пропил, изопропил,изомерные бутил, пентил, гексил или гептил, 20Низший оксиалкил представляет собой,например, 2-оксиэтил и З-оксипропил.Алкенил содержит не более 7 атомовуглерода, это может быть аллил или метщлил, 25Примером низших циклоалкилов или циклоалкенилов могут служить циклопентил,циклогексил, циклопропил, циклопентенил ициклогексенил,Из галогенов могут быть названы фтор,бром или йод, предпочтительно хлор,Алкоксил или алкенилоксил представляетсобой преимущественно метоксил, этоксил,аллилоксил или метилендиоксил.В качестве алканоила могут быть назва- З 5ны ацетил, пропионил и бутирил.Заместитель Ы чаше всего находится вположении 3 или преимущественно в положении 2, щ и ю предпочтительно равны2 или 1. 40Группа МЯК - это моно- или ди-низшаяалкиламиногруппа, например моно- или диир оп илам ино-, пре дпочтительно моно- илиди:.".и:.к:идгр уипа, преимущественно диметиламиио - или монометиламиногруппа, или 45Й -метил- М -этиламино-, циклоалкиламиногруппа, например пиклопропил-, циклобутил-, диклопентил- илициклогексиламиногруппа, или Й - ( Ъ -оксиэтил)-пиперазил,тиоморфолил или морфолил.50Йвойная связь в 7-пропениле может находиться в конфигурации Г/2 или Е ьс,фрили файф ЪРеакцию проводят в обычных условиях,применяя известные приемы, например притемпературе -10 -220 С и/или давлениио1- 150 атм.Целевой продукт выделяют известнымиметодами в свободном виде или в виде соли, рацемата или оптически активного антипода.В полученные соединения можно вводитьзаместители, модификаторы или отцеплятьих,П р и м е р 1. 12,35 г 9-(3-метиламино-пропенил)-антрацена в 120 мл тодуола нагревают в автоклаве до 200 С,опропускают этилен под давлением 75 атии выдерживают 35 час при давлении 75 атии температуре 200 С.Охлажденный коричневый раствор фильтруют через активированный уголь, выпаривают фильтрат в вакууме и получают 1-(3-метиламино-пропенид) -9, 10-дигидр о,10 этаноантрацен в виде коричневатойаморфной массы.Полученное основание растворяют в пятикратном количестве ацетона, прибавляютраствор одного эквивалента хлористого водорода в уксусном эфире до нейтрализациии выделяют хлоргидрат в виде бесцветныхокристаллов, т. пл. 241- 243 С. После перекристаллизации из смеси изопропанолэфирт. пл, 243-244 С,Для синтеза исходного 9-(3-метиламино-пропенил)- антрацена к суспенэии12,25 г 9-(3-метиламино-пропенил)антрацена прибавляют при перемешиваниии охлаждении льдом 3,8 г боргидрида натрия в 5 мл воды, поддерживая температуру не выше 15 С, перемешивают 30 минопри 15 С, разбавляют 200 мл воды и экострагируют 3 х 100 мл хлористого метилена. Экстракты промывают 50 мл воды,высушивают над безводным сульфатом натрия, упаривают в вакууме, создаваемомводоструйным насосом, и получают 9-(3-метиламино-пропенил)- антрацен в видежелтоватого масла, которое перекристаллиэовывают при растирании.Основание растворяют в пятикратном ко.лачестве ацетона, прибавляют раствор одного эквивалента хлористого водорода вуксусном эфире до нейтрализации и полу510145 ый переводят в хлуксусный эфир). пдеуказамешен 1 и/или орм зо бр н и ослета ызили ино-проне оантраценов ак изнакам:ьв 1 нф игура 17.01.72, к-пропениле можциы Ь,да двойная связь в находиться в конфиг НИИПИ Заказ 569/1 аж 569 одпыс атент, г. У тная, 4 л П род, ул чают хлоргидрат в виде лымонно-желтыхыгл, т.пл, 277-279 С, После перекристалолизапыи из смеси метанол-этанол т, пл. 284286 С.П р ы м е р 2 . 3,12 г хлоргидрата9-(З-метыламино-пропенил)-9, 10 дигидро, 10-этаноантрацена гыдрируют в 50 млэтилового спирта высшей очистки в присутствии 03 г 10%-ного палладия на углепри 25 С и нормальном давлении. После 10поглощения 234 мл водорода гидрированыепрекращают, отфильтровывают катализатор,выпаривают в вакууме и получают хлоргидрат 9-(3-метыламынопр опыл )-9, 10-дыгидро,10-этаноантрацена в виде бесцветныхкристаллов, т. пл. 240-243 С. После новоторного растворения в изопропаноле т . пл.хлоргидрата 243-244 СоП р и м е р 3. Раствор 13,75 г 9-(3-метыламино-пропеныл)-9, 10- дыгидро 20-9,10- этаноантрацена в 20 мл муравьиной кислоты кипятят 20 час с обратнымхолодильником в присутствии 4,5 мл40%-ного формалина, подкысляют 200 мл20/о-ной метансултфокислоты, отгоняюто25муравьиную кислоту в вакууме, экстрагируют водный рествор 2 х 200 мл толуола,перемешивают 10 мын при комнатной темпе-.ратуре с 1 г угля, фильтруют через слойЗодиатомитовой земли (гыфло), сильно подщелачивают 6 н.едким натром ы экстрагыруют3 х 500 мл хлороформа,Объединенные экстракты промывают водой, высушивают над сульфатом натрия выл 35парнвают ы получают целевой продукт, котофр оргидрат, т.пл.233-238 С Способ получения 9-(3ныл)-9, 10-дыгидро, 10-,этобщей формулыв вСфСгде В - водород ылы К ы К каждый2 низший алкыл, оксыгруппа ылы амыноалкыл, алкеныл, незамещенный ыли замещенный на низший алкыл нызшый циклоалкыл, ы/или цыклоалкеныл, ы/или циклоалкенылалкенилалкыл, ыли Яи К 2 вместе с атомом азота образуют 1-азациклоалкыл ыли 1-азациклоалкеныл с 4-8-членным циклом, который может быть замешен на феныл, окси-, кетоы/или амыногруппу, ыли 1-азаокса-, 1-азатыа- ыли 1-азаазацыклоалкыл, гетероатомы которого отделены друг от друга по меньшей мере двумя атомами углерода и который может быть замешен на фенил-, окси-, кето- и/или амыногруппу;К - низший алкал ылы алкеныл, водород ыли галоген;К - водород, низший алкыл, алкоксил, апкенылоксил ы/или алканоыл, трифторметыл, или галоген;3 К и 3 - водород ыли низший ал 51 бкыл; Я - незамешенный ылы замещенный в положении 1 и/ылы 2 на низший алкил 12-этылен; 1 а ы и - 1-, причем двойная связь в 1-пропеныле может находиться в конфыгурацыы Г/Е ылы Е, ыли ых солей, о т л и ч а ю ш и й с я тем, что соединение обшей формулы5 б 71Сф С - СН- М где 0 - 1., тй и П имеют в занные значения, обрабатывают не ным или замешенным в положении 2 на низший алкыл 1,2-этыленом дующим выделением целевого прод вестным способом в виде основаны соли, в виде рацемата ыли оптичес тывного антипода,Конвенционный приоритет по пр 23.02.71, когда двойная связ -пропеныле может находыться в ко