408474

К ПАТЕНТУ Зависимый от патентаМ. Кл. С 07 с 1 39/00 Заявлено 17.1 Х.1971 ( 1700430/23-4)Приоритет 19,1 Х.1970,70878, США Государственный комитет Совета й 1 инистроа СССР ао делам изаоретений и открытийОпубликовано 10,Х 1.1973. Бюллетень47Дата опубликования описания 14.И,1974 Авторыизобретения Иностранцы Хуберт Карел Франс Херманс, Альфонсус Гилиельмус Кнепс и Иоханес Жозефус Мария Виллемс(Бельгия) Иностранная фирма Янсен фармасетикаЗаявитель СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ И-(БИЦИКЛОАМИНОАЛКАНОИЛ)АНИЛИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ, А 11 и п име азанные значегдения,Сн) и 2 СН 25 Предлагается способ получения аминоалкиланилидов, в частности Х-(бициклоаминоалканоил) анилина, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.Полученные соединения отличаются от описанных в литературе аминоалкиланилидов тем, что содержат бициклоаминную часть, выполняющую аминофункцию, и обладают повышенной физиологической активностью.Предлагается способ получения новых соединений общей формулы 1 где К и К, - группа, состоящая из метилахлора;АИс -- СН - , - СН 2 - СН 2 - , - СН 2 СНп - целое число 1 - 3.Предлагаемый способ получения произвоных К-(бициклоаминоалканоил)анилина фомулы 1 заключается в том, что 1 реакционноспсобный эфир соединения общей формулы 2 подвергают конденсации с соединением общейформулы 3 с последующим выделением целевого продукта в виде основания или переводом его в соль, или разделением на оптически активные изомеры известными приемами,Реакцию конденсации, предпочтительно при кипении с обратным холодильником, проводят в соответствующем органическом растворителе, таком как низший алканол, спирт, низший алканонкетон, желательно 4-метил-пентанон, или ароматический углеводород (бензол, тоотфильтровывают и фильтрат выпариваютснова, Остаток растворяют в диизопропиловом эфире после стояния при - 20 С. Всю ночьпродукт кристаллизуется. Его отфильтровывают, промывают диизопропиловым эфиром иполучают транс,6-дихлор,3,4,4 а,5,6,7,7 а-октагидроН-пириндин-пропионанилид, т.пл,117,4 С,По методике, описанной в примере 2, используя вместо 3,2,6-трихлорпропионанилидаи транс-октагидроН-пириндин-гидрохлорида эквивалентные количества соответствующихисходных веществ 2 и 3, получают следующиепродукты формулы 1;транс-хлор,3,4,4 а,5,6,7,7 а - октагидроН 1-пириндин-пропионо-о-толуидид, т. пл,91,7 С;транс-хлор - 2,3,4,4 а,5,6,7,7 а - октагидро 1 Н-пириндин-пропионо-о-толуидид - гидрохлорид-гидрат, т. пл, 156,0 С;транс,3,4,4 а,5,6,7,7 а-октагидро - 1 Н - 1-пирипдин-пропиопо,3 - ксилидид-гидрохлорид, т. пл. 77,2 С;транс,3,4,4 а,5,6,7,7 а-октагидро - 1 Н - 1-пириндин-пропионо,4 - ксилидид - оксалат,т, пл. 150,8 С;транс,3,4,4 а,5 6,7,7 а-октагидро - 1 Н - 1-пириндин-пропионо,5 - ксилидид - оксалат,т. пл, 166,5 С;аис-б - хлор,3,4,4 а,5,6,7,8,9,9 а - декагидро 1 Н-циклогепта 1 Ь пиридин- пропионо-о-толуидид-оксалат, т. пл. 161,4 С;транс-б-хлор,3,4,4 а,5,6,7,8,9,9 а - декагидро 1 Н-циклогептаЬпиридин-пропионо - о-толуидид-оксалат, т, пл, 151,1 С;аис,3,4,4 а,5,6,7,8,9,9 а-декагидро - 1 Н - циклогептапиридин-пропионо - 2,6 - ксилидидт, пл. 108,5 С;транс,3,4,4 а,5,6,7,8,9,9 а - декагидроН-циклогептапиридин-пропионо - 2,6 - ксилидидоксалат, т, пл. 154,2 С.Пример 3. Смесь 7,8 ч. З,б-дихлорпропионо-о-толуидида, 3,75 ч. транс-октагидроН 1-пириндин-гидрохлорида, 5,6 ч, карбопатанатрия, 0,5 ч, йодида калия и 160 ч. 4-метил 2-пентанона перемешивают и кипятят 70 час.Реакционную смесь охлаждают, а затем разбавляют водой, Органический слой отделяют,высушивают, отфильтровывают и выпаривают.Остаток переносят в диизопропиловый эфир,перемешивают с активироваиным углем, отфильтровьвают и фильтрат снова выпаривают. Осадок кристаллизуют из диизопропилового эфира, получают транс-б-хлор,3,4,4 а,5,6,7,7 а-октагидроН-пириндин- пропионоо-толуидид, т, пл, 104,1 С.Повторяя методику примера 3, но используя вместо 3,6-дихлорпропионо-о-толуидида итранс-октагидроН-пириндина - гидрохлорида эквивалентные количества соответствующихисходных веществ формул 2 и 3, получаютследующие продукты формулы 1:аис,6-дихлор,3,4,4 а,5,6,7,7 а - октагидро 1 Н-пириндин- пропионанилид - гидрохлорид, т, пл. 203,0 С; луол, ксилол и подобные им). Так как приреакции конденсации освобождается эквивалентное количество кислоты (ЕХ), то желательно использовать соответствующее количество подходящего основания, такого как карбонат щелочного металла, для связываниясвободной кислоты. Также желательно присутствие каталитических количеств йодида калия.Соединения формул 1 и 2 благодаря атомам водорода у мостиковых углеродных атомов в бициклоаминной половине могут, очевидно, быть в виде стереоизомеров, в видеаис- и транс-изомеров. В аис-изомере оба водорода находятся по одну сторону молекулы, 15а в транс-изомере водороды располагаютсяна противоположных сторонах молекулы. Таким образом, в зависимости от аис- или трансприроды исходного бициклоаминосоединенияформулы 3 будет определена соответствующая 20природа конечного продукта.Органические основапия формулы 1 могутбыть превращены в соли при взаимодействиис подходящей неорганической кислотой, например соляной, йодистоводородной, бромистоводородной, серной и подобными, или с соответствующеи органической кислотой, такойкак уксусная, пропионовая, гликолевая, молочная, щавелевая, винная, лимонная, сульфаминовая, аскорбиновая или подобная кислота. В свою очередь, соли формулы 1 могутбыть превращены в соответствующие основания обычной обработкой соответствующей щелочью.Пример 1. К раствору 81 ч. 2,6-дихлоранилина в 100 ч. ледяной у.;с"спо " кислоты покаплям добанлягот 70 . Л-хлорпропионилхлорида при 5 С. После з: вершения прикапывания смесь перемешива от 30 мин при комнатной температуре. Затем в нее вводят 500 ч, 40раствора 200 ч. ацетата натрия в 500 ч. воды.Осакдающийся продукт отфильтровывают,промывают на фильтре водой и высушивают.Получают кристаллы 3,2,б-трихлорпропионанилида, т. пл. 143 С. 45Повторяя методику примера 1, но используя вместо 2,б-дихлорапилина эквивалентныеколичества соответствующего апилина, получают следующие промежуточные продуктыформулы 2:3-хлорпропионо,4-ксилидид, т. пл.129,8 С;3-хлор,4-пропионоксилидид, т. пл,125,5 С;3-хлор,3-пропионоксилидид, т. пл. 95,5 С. 55Пример 2. Смесь 8,3 ч, 3,2,6-трихлорпропионанилида, 3,75 ч, транс-октагидроН-пириндин-гидрохлорида, 5 ч, кислого углекислогонатрия и 160 ч. денатурированного этанолаперемешивают и кипятят всю ночь. Реакционную смесь охлаждают и к ней добавляют хлороформ,Всю смесь отфильтровывают и фильтратвыпаривают. Осадок помещают в диизопропиловый эфир, кипятят с активированным углем, 655цис-хлор,3,4,4 а,5,6,7,7 а - октагидроН- пиридин-пропионо-о-толуидид - гидрохлорид, т. пл. 190,7"С;транс-хлор - 2,3,4,4 а,5,6,7,7 а - октагидро Н-пирипдин-аце 1 о-о-толуидид - гидрохлорид, т, пл. 187,5 Сцис,3,4,4 а,5,6,7,7 а-октагидро - 1 Н-пириндин-ацето,6-ксилидид, т. пл. 137,9 С;цис,3,4,4 а,5,6,7,7 а-октагидро - 1 Н-пириндин-пропионо,6- ксилидид - гидрохлорид, т. пл. 202,2 С;транс,3,4,4 а,5 6,7,7 и - октагидроН - 1-пириндин-ацето,6-ксилидид, т. пл. 132,7 С;транс,3,4,4 а,5,6,7,7 а-октаги роН- пропионо,6-ксилидид-гидрохлорид-гидрат, т. пл.205,5 С;транс,6-дихлор - 3,4,4 а,5,6,7,8,8 а-октагидро- 2 Н - хинолинпропионанилид-гидрохлорид-гидрат, т, пл, 201,2 С;цис-хлор - 3,4,4 а,5,6,7,8,8 а - октагидроН -хинолинпропионо-о-толуидид гидрохлорид, т. пл, 219,7 С;трансхлор,4,4 а,5,6,7,8,8 а-октагидро - 1- 2 Н -хинолинацето-о - толуидид-гидрохлоридгемигидрат, т, пл. 210,9 С;транс-хлор,4,4 а,5,6,7,8,8 а-октагидро - 12 Н -хинолинпропионо-о-толуидид - гидрохлорид, т. пл, 190,8 Странс,4,4 а,5,6,7,8,8 а-октагидро- 2 Н - хинолинпропионо,5-ксилидид-оксалат, т. пл.119,8 С;транс,4,4 а,5,6,7,8,8 а-октагидро- 2 Н - хинолинацето,6-ксилидид, т, пл. 125,5 С;цис,4,4 а,5,6,7,8,8 а-ок агидро - 1- 2 Н -хинолинпропионо,6-ксилидид-гидрохлорид,т. пл.227,5 С.П р и м е р 4. Смесь 9,6 ч. () -транс-хлор,3,4,4 а,5,6,7,7 а-октагидроН- пириндин - 1- пропионо-о-толуидида, 6,96 ч. (+) -камфара 10-сульфокислоты-моногидрата н 40 ч. метилэтилкетона нагревают до тех пор, пока твердое вещество не перейдет в раствор, Раствор концентрируют и остаток выливают в диизопропиловый эфир, Всю смесь нагревают до тех пор, пока пе наступит кристаллизация. Образовавшийся осадок отфильтровывают(фильтрат 1, который не учипьвают) и высушивают в вакууме при 80 С, Получают около 9 ч. неочищенного продукта - камфара- сульфонатная соль (+) -транс-хлор,3,4,4 а, 5,6,7,7 а-октагидроН-пириндин- пропионоо-толуидида, т. пл. 137 - 139 С; а+19,5.Неочищенную фракцию (9 ч.) несколько раз перекристаллизовывают из смеси метилэтилкетона и диизопропилового эфира (до постоянной величины вращения).Свободное основание затем выделяют обычным способом и после кристаллизации из 12 ч. н-гексана продукт отфильтровывают, высушивают в вакууме при 80 С. Получают около5 ч. (+) -транс-хлор,3,4,4 а,5,6,7,7 а-октагидроН-пириндип-пропионо - о - толуидида,т. пл. 121,2 С; ар+40.Предмет изобретения Способ получения производных И- (бициклоаминоалканоил) -анилина общей формулы 25 0ИН" С "АК" ХВ,ЖН) 30 где К и К 1 - группа, состоящая из метила ихлора;АПс - СН, - , - СН, - СН - ,35 - СН.СНСН - ,и - целое число 1 - 3,или их солей,о тл и ч а ю щ и й с я тем, что реакционноспособный эфир соединения общей формулы40 Ь ХН - СО - А 1 К-ОН подвергают конденсации с соединением общейформулы 5 ь АВ и п имеют указанные где К,ния,в сре0 следуювиде осделение начеде органического растворителя щим выделением целевого прод нования или переводом в соль, ил м на оптически активные изоме и приемами. с поукта в и разры известным Фильтрат 1, который не учитывали и который содержит неочищенную камфара- сульфонатную соль ( - ) -транс-хлор,3,4, 4 а,5,6,7,7 а-октагидроН- пириндин-пропи оно-о-толуидида, концентрируют досуха.Остаток перемешивают с 10 ч, этилацетата. Всю смесь отфильтровывают и фильтрат концентрируют досуха. Получают 2 ч. камфара-сульфонатной соли ( - ) -транс-хлор 2,3,4,4 а,6,6,7,7 а-октагидроН- пириндин - 1 пропионо-о-толуидида, ап - 8. Из последней фракции свободное основание освобождают обычным способом и кристаллизуют из 7 ч. н-гексана. Получают после сушки в ваку уме при 80 С около 0,1 ч. ( в )-транс-хлор 2,3,4,4 а,5,6,7,7 а-октагидро - 1 Н - 1-пириндин- пропионо-о-толуидида, т. пл. 120,8 С, ав - 41,5.