Способ получения октагидро -пирроло-2, 3 изохинолинов в виде их рацемической смеси, циси транс изомеров, в свободном виде или в виде соли

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИК 4 61 К 311 51) С 07 В 4711 АНИЕ ЕНТУ э н роНб ще к анн ния,ю с оед е 4-У ени а хлор или бро имеет указан 4 и целевой рацемичесмеров, в начен ВЗ циклоппродукт вы ой смеси, вободном в ют в и т иде с-изо-алкил -алкил ил виде ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТН(72) Лео Бергер и Гэри Ли Олсн (СВА) (71) ф. Хоффманн-Ля Рош унд Ко, АГ (Швейцария)(53) 547.833 7.07 (088.8) (56) 1. Вейганд К., Хильгетаг Г. Методы эксперимента в органической химии. М., "Химия", 1968, с. 413, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОКТАГИДРОНПИРРОЛОГ 23-д 3-ИЗОЯИНОЛИНОВ ВВИДЕ ИХРАЦЕМИЧЕСКОЙ СМЕСИ, ЦИСИ.ТРАНС.-ИЗОМЕРОВ, В СВОБОДНОМВИДЕ ИЛИ В ВИДЕ СОЛИ. 57) Способ получения октаг пирроло 2,3-изохинолинов формулы водород; водород; (С, - .С.алкетил.или бензил; водород, (С -С)-ал ил или фенил, (С 1-С 4)-алкил, оксиенил, и -хлорфенил, покси- или и -хлорфено С ) -оксиалкил, И -фторбензоил-(С -С) -алкил, ( С 4-С) -алкоксикарбонилалкил, фенил- .-метоксифенилхлор.фенил- или дифенил- ( С)-1-алкил пропенил, С 4- С- -циклоалкилалкил, й-фторфенилкарбоксамидэтил, С- -алканоилалкил, трицикло,3,1,1- - (, 3, 7-де кан- ил-( 2-оксоэтил)- С 4- -алкенилоксиалкил, фенилпропенил, феноксипропил, 1)-метилпирролидинтил, диметиламиноэтил,(4"морфолиил)этил диоксипропил или(2,2"ди" метил,3-диоксолан-илметил,"Х - кислород или серав виде их рацемической смеси, цис- и транс- изомеров, в свободном .виде или в виде соли, о т л и ч а ющ и й с я тем что соединение общей формулы где к, К К и Х имеюзначподвергают взаимодействнением общей формулыс о со Юч ло бЪ 011 Ч Ол фх о о о сю о х о х о х о о х м х о ююч ою аС сХ1- ОЮ 11 Сюфъ"Т ЭеО 1 1 цЗе л Е а е х - сою л Е Е фф х лое л3 О О 0 1 ООо юю-за хаю- тХ ДХсгчох- (Ч Хд оооеО .Х -а 1а сюьтХ ю Хс гфъ юю "0Х ючхюХ умю е а юч.й л 1 л (фЪ фС ю :гхс ех . ю ю 4в ,1 1 Ф 1 ЕХю ЕЗ л 1 Х 1 ДФО сю 1 ее4 ющ 1 Я 1 ю ют Х 1 4 Е тХд Е 1 Э Ою СЕ 11д Ою ою е1 Х 1 1 ЮО 1 11 Д Сю 1 1 С 10 1х х т 1а 4 еЗЕОЕФЮ-ЮХ 1 1 1 ,11Э С. Ей 1е с юаСлЭ Ф 1 сех Едт ейею-ю-с.т 1. 1 " 1 Э 1 т 1 1 Э 1 Ю.дФ 1 ЕХе Сю Зою 1, щ т 1 1ю 1 1 1 1 1К 1 1 . ю ю 1 1 ю 1 1 ю 1 1 ю 1 1 ю 1 е 1 й1 1 1 11 11 1. 1 Ю 1 1 й11 111 11 1 С.1 ю 1 1 1 1" 1л (Ч л юк о Л Ф10144740 1л У лцо ел ЮЕОю ОТ лтьоМ Ол лСО О х С 3 о о о о С 3 о 1 1 13 11 1 11 13 Ф: 1.3. 11 3Р оа1-4 1 1 о а с 1 1 С 1 к О 0 ЕС 3оф 0ОхС-оо хаСам ОСЗЧ ХХ х о з о л ло о С м о х М-Ф Ю Е Е 1 СОЛ ССО Ом л О л л Л СО ОЪ о х В 6 х м О а 1 (Ч 1 1 СЕл 4 4 Х слх 3 хос 3.С-СО ек Ох-о ло ах емфоаХ сОЭКыхо Осе СО3 ЧаОт .Э 1тжХЮ 1т1 оО а счф СОв сСО Л О-о О.сч тО Одт аатОХ сОцСО -Хаос 0 СО1- а Х -1а Х х о1 1о Ю т Хф 1Фей 1.йФЭе й аС,С с1Ю 1 Ю 11-От Ф. с ахХсо аХ00 фт счС Сю с-зх3Ф ЯЗ 1М 1Щ1лт эЭ то сощ 1м1 с ф т э с"Э Х с о Хъо О ОЪ сЛ фЛ ОЪ ОЪ о х 2 Яу юва о 0Х (91 С К Х Слх р- о ОСО О-гсч О - е х э а. 1,0 от с Оо0 дЛ О 0 О 0 о т й сч о а е о Щ с а Л О 0 СО ОО сЕ х 1-О а фх 061 сФс 1 С 1 фе З М К.СЧЕ 111- 1 3 М ЙЭС О х е Е хЧ.1 Х 1 СЛ(6 м 1 М о 3 Фо Х Ф 3- С(3 3 о Х (6 1 оа -1 Х сС0м СОо Ч) 0а в Мв в00 СО 0 Л 6 М в М (Ч а в в л в в а о аа а СО а в 0 00 СО о у О:Е в в (чм мал в в в м Ф 3 в а СО СО СЧ М в а СО 0 1 1 1 1 131111 33Я(ч о о о ОхО,С; Х ФЫЕоаХ Сч аоаХ (3. Х Е СовхаФ Ф3 3- 1-а3 О 3 Ф 3 С-3 т й о л: 3 с л С м л СО ЧвЧ ллл м м -4; СО Ч е К)1 а М л ЧО л оЩлл л 0 м л лм м м Ол о ЩЧ СО СО гФСР р 3 С ф л Б 3- Е 1 Е 3- Э С С СО ЭХОХХКО):СО цУЭ сч 3 О СЧ Х 3 Л Ц 0 хсч 3 С 3 М Х С 3О сч сЛ сЧВ 30 Приоритетпо признакам:13. 1 О 78 при В -водород,С -С)-ал .кил, пропенил, бензил;Кз"водород(0-0)алкил,циклопропил; Я 4 г- (0-0,1)-алкил, окси-(С - С 6)", -алкил, фенил, И "хлорфенил, й -( )" -алкилфенокси, и -хлорфенокси-С) оксилалкил й -фторбензоил-(0,-0)-ал кил, ( 0-0;)-алкоксикарбонилалкил фенил-и- метоксифенил-й-хлорфенил, дифенил-(0-04,)-алкил, пропенйл- (С) - циклоалкилалкил,Х 0; Изобретение относится к способуполучения новых биологически активныхсоединений - октагидроН-пирроло 1 23-1 изохинолинов, которые могут найтиприменение в медицине.Известен способ алкилирования вто.ричных аминов галоидпроизводнымиалкилов 1Цель изобретения - способ получения новых соединений - октагидроН -пирроло 23-физохинолинов обладаю-. щих фармакологическими свойствами,Поставленная цель достигаетсяспособом получения октагидро .1 Й-пирроло 23. изохинолинов общей форму" 15 лы1 где Ф - водород,й - водород, ( 0,1-0)-алкил,пропенил, ацетил, или бензил,"1 Ъ - водород, ( 01-0)-алкил,циклопропил или фенил,-декан-ил(2-оксоэтил)-(С )-алкенилоксиалкил, фенилпропенил, феноксипропил, Б-метилпирролидйнэтил диметиламиноэтил, (4-морфолинил )этил, диоксиропил или(22-диметил- ди,оксолан-ил)метил;Х - кислород или сера,в виде их рацемической смеси, циси транс- изомеров, в свободном видеили в виде соли, заключающьМся в том,что соединение общей формулы где У - хлор или бром,В 4- имеет указанные значения,и целевой продукт выделяют в видерацемической смеси, цис- и трансизомеров, в свободном виде или ввиде соли,П р и м е р 1 , Получение 3-этил-метил-(2-пропенил)-4,4 а 5,6,78,8 а,9-октагидроа,8 а -трансН-пирроло 23-уизохинолин-она,1014474 37 СЭ СЧ 1 со СЭ СМ оъсв 1 Е З ф е т (.(Ъ (. Э (ч( л л ( ( О Е Е (,М -Ф 1 Гт м в ( -сч х 1.Ф -ОЕ с( еаоос ксфчхсо ез -теох х(-фраат вэ .е(-ах(О т(.-(-1 к о 1 Х л Х Е С ( сч ао оф 1 к(О Эа хЭосо ос ЙсэЦ(3 44 ХХ к йг Оы ее 3 3 Э 1 ХХ 3 Х Э 1 й-.:Г Х ГО О- М 1 00 ОТ 0 ла ОМ СО Ч 1 "-Т 1 (О (Ч1Р 4 с.э11 Ю х г.э 1 о 1Хо хсохоэо.а ха гасФм хс111Ф 1аха с О 0 1 М 1Е 1 Е1Ф Т 1 1 1 Э 1 1 ХФе 1 ХХа 11 ОСЕ С 1 С 1 Ха ооЭь СГХ 13 А -- , -1 С 1 О ХХХ 1 ДВеЗЕОЕ 1 1 ЮФХ 1 1 В%Э1 Е Сфа сЭ Кхах 41 1 Х 1сЮХЮ, 4Х3 Г --х1 -Х1 Э1 Х1- аС) 1" СО СЙЭ лв ЕлХ еоо асд 1- 0 Х а х 1014474 Эсо1 ф 1 Х1Эо 3о о1е)(Ч Сл00О г. л лО хс:1 ю - С г-0 (Ь О а а ам СГХ л Х (" (Ч 16 лф .О ол 00ц (Ч 1ХКС оФ1- ЭО ЩХ фа аХ фзовй 3 й 1 1Э1- СФ фаллоЭ СОо ос со еот аале -ахК О есе Э 1 Е асох х сч -0 61СЧ а-в 1 о отке -охах1-. еае ахэ фчакойз к 1- се11 фС%(Ч О ф (Ч СО лСО ОО о К) л1014474 Т а б л и ц а 5 Содержание, мг/таблетка Ингредиенты Гидрохлорид З-этил,6-диметил,4 а 5 6,7,8,8 а,9-октагидроа,8 а-трансН-пирроло 1 2,3-изохинолин-она 5,0 5 10,Ла кто 9 148,0 20,0 н О,о Стеарат маги сего Составитель В. ВолковаРедактор Т. Киселева Техред .Т,фанта ектор В. Бутя Заказ 3044 ное илиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная,рахмал модифициро ахмал предварите латинированный Тираж ВНИИПИ Государ по делам и 113035, Москва3 101Смесь из 0,470 г 2,03 моль) 3-этил-метил,4 а,5 6,7,8,8 а,9-октагидро Н-пирроло 1,2,3 -изохинолин-она, 0,5 г (4,13 ммоль) аллилбромида и 0,85 г (6, 16 ммоль ) карбонатакалия в 35 мл ацетона перемешиваютпри комнатной температуре в течение2 ч и фильтруют. Фильтрат концентрируют и остаток (0,53 г)хроматографируютна колонке с окисью алюминия И степени активности с получением 0,40 гпродукта, который обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода иполучают гидрохлорид. Последний перекристаллизовывают из этанола-этилацетата с получением гидрохлорида назван.ного соединения в виде белого вещества с т,пл. 214-217 С,Элементный анализ:Вычислено,й: С 64,24; Н 8,25 уИ 8,81; С 1 11,15,С 7 Н 24 М 20 НС 10 5 Н 2.0Найдено,г: С 64,50; Н 8,48;М 8,96, С 1 11,37П р и м е р ы 10-22. Согласно способу, описанному в примере 1, из ука.занных 4,4 а,5,6,7,8,8 а,9-октагидроН-пирроло 2,3 изохинолин-она игалогенида получают соединения, приведенные в табл. 1. Данные спектрального анализа, полученные от каждогосоединения, соответствуют их структуре. Точки плавления соответствуютсвободному основанию или указанномугидрохлориду. Выделенные соединенияпредставляют собой 4 а, 8 а-,транс-.изомеры.П р и м е р 2 , Получение 3-этил-метил-(2-окси-фенилэтил)-4,4 а,5,6,7,8,8 а 9-октагидроа,8 а-транс Н-пирроло 2,3-изохинолин-она.. 0,83 г (3,58 ммоль) смеси 3-этил 2-метил,4 а,5,6 7,8;8 а,9-октагидроН-пирроло 12,3-)изохинолин-онаи 0,51 г (4,22 ммоль)окиси стиролав 25 мл метанола нагревают до температуры дефлегмации в течение 2,5 ч,охлаждают и фильтруют. Фильтрат концентрируют и остаток хроматографируют на колонке из А.цвю 1.а 1 с получением 0,69 г сырого продукта, Перекристаллизацией иэ этилацетатаэтанола получают 0,195 г названногопродукта в виде белого ",вердого вещества с т.пл. 218,5-220 С,Элементный анализ:Вычислено,4: С 74,97; Н 8,01;ч 7,95 г 2 Н 2 Д 1120Найдено,": С 74,87; Н 7,92;й 7,95П р и и е р ы 2 а-е. Согласноспособу, описанному с примере 2,из указанных 3-этил-метил,4 а 5,6,7,8,8 а.9-октагидроН-пирроло 1,2,3-изохинолин-она и эпоксидаполучают соединения, приведенные в1 о табл. 2. Данные спектрального анализа, полученные от каждого соединения, соответствуют их структуре.Точки плавления соответствуют свобод.ному основанию или указанному гидро 15 хлориду, Выделенные соединения представляют собой 4 а,8 а-транс-изомеры.П р и м е р 3 . Разделение рацемического 3-этил,6-диметил,4 а,5,6 7,8,8 а.9-октагидроа,8 а-транс"20 -1 Н-пирроло 12,3-93 изохинолин-она.1,20 г рацемического свободногооснования, полученного по примерурастворяют в метаноле и добавляют 0,74 г раствора с 1-(+)-винной25 кислоты в метаноле. Затем растворконцентрируют и два раза перекристаллизовывают из метанола, Потом кристаллический й-(+)-тартрат обрабатывают гидроокисью аммония с освобожде 50 нием свободного основания, которое затем обрабатывают безводным эфирнымхлористым водородом с получениемгидрохлорида, После двухкратной перекристаллизации из этанола и высушива 35ния при 80 С и под давлением 0,005 ммполучают 0,15 г (-)-энантиомера в виде белого кристаллического веществас т.пл. 240-245 С.Вращение: /д./" - 120,78 (с 0,811,аовода ),Элементный анализ:Вычислено,7.: С 62,70; Н 8,24;9,75."-25 И -"- О 25 НРНайдено,х: С 62,44; Й 8,339,67,Иаточные растворы после кристаллизации 6-(+)-тартрата обрабатываютгидроокисью аммония с освобождениемсвободного основания, которое затем50обрабатывают 0,46 г раствора Й-(-)- -винной кислоты в метаноле. Растворзатем концентрируют и два раза перекристгплизовывают из метанола, превращают в свободное основание и гидрохло.рид описанным образом с получением 0,10 гснабженную ответным рычагом, сталь.ным решетчатым дном для нанесенияударов электрическим током и громко.говорителем для передачи слуховыхраздражителей. Каждое испытание состоит из 15 секундного предупреждающего сигнала (условный раздражитель),после которого следует сигнал такойже длительности который сопровождается электрическим ударом (безусловный раздражитель: 1,0 мА 350 Ч.А.С),Крысы могут прекратить испытание влюбой момент нажатием на ответный .рычаг. Поступление ответа во времяпервоначального 15 секундного предупредительного сигнала заканчиваетиспытание до нанесения электрического удара и рассматривается как реакция избежания, в то время как ответ,поступающий во время нанесения ударарассматривается как реакция бегства.Испытания повторяются через каждые2 мин в течение 1-часового испытатель.ного сеанса (30 испытаний на сеанс).Дрессированные крысы надежно сохраняют свое исходное поведение, йаправленное на избежание электрических ударов ( 0-3 промахов на сенс). Соединения вводят крысам за определенноевремя до проведения испытаний, а имен.именно минимум 3-4 крысам на каждуюдозу целой сериии доз. Во время прове. рочных сеансов крысам вводят только индифферентную основу препарата. Проверочный и испытательный сеансы чере" дуются в течение каждой недели, при-,чем каждое животное служит контролем для самого себя.Сеанс разделяют на три последовательных 20-минутных отрезка (по 10 испытаний). В каждом отрезке подсчитывают сумму ответов, полученных от всех животных при заданной дозе.1Для каждого отрезка определяют число испытаний, в которых крысы не показывали реакции избежания ( блокировка реакции избежания - БРИ ) или реакции бегства (блокировка реакции бегства - БРБ) с указанием максимального числа каждой реакции на дозу. Это число выражается в процентах от общего числа испытаний в одном отрезке, Доза, необходимая для 50-ойблокировки реакции избежания ( БРИ 50),определяется с помощью линии регрессии дозы по действию, составленной по методу наименьших квадратов. Самую низкую дозу, которой получают 20 Ф-ную блокировку реакции бегства 5 1014474Вращение: /с / + 121,38 О(с 0,44,1вода )Элементный анализ:Вы слено,Ф: С 62,70; Н 8,24;9,75. %С,Н Р О НС 1 0,25 НОНайдено,Ъ: С 63,02; Н 8,209,88.П р и м е р 4 . Получение й -(2,3-этил,4 а,5,6 7,8,8 а,9-октагидро- ф2-метил"4-оксоа,8 а-транс Н-пирроло 23-3 изохинолин-ил(этил)-4-фторбензамида.Названный продукт пблучают двух"часовым нагреванием 3-этил-метил ф-4;4 а,5,6,7,8,8 а,9-октагидроН-пирроло2,3-физохинолин-она и 1-(4-фторбензоил -азиридина в смеси бензола и метанола. Сырой продукт крис;таплизуют из этанола с получением 20белого твердого вещества с т,пл, 252253 С. Исходный азиридин получают изазиридина и хлористого и-фторбензоилаи бикарбоната натрия в воде.П р и м е р 5 . Ингредиенты для 2изготовления капсул приведены втабл. 3Прием изготовления. Действующееначало, лактозу и крахмал смеситьв подходящем смесителе, измельчить щв подходящей мельнице, смешать стальком и стеаратом магния и податьв машину, изготовляющую капсулы.П р и м е р 6 , Ингредиенты дляизготовления таблеток (прямое прес.сование) приведены в тал. 4.3Прием изготовления, Действующее на.чало, лактозу, авицель и модифициро-.- ванный крахмал смешать 10- 15 мин вподходящем смесителе, добавить предва.40рительно смешанный стеарат магния исмешивать еще 4 мин и спрессоватьв прессе.П р и м е р 7 , Ингредиенты дляизготовления таблеток (влвжное гранулирование) приведены в табл. 5.Прием изготовления, Действующееначало, лактозу, модифицированныйкрахмал и предварительно желатинированный крахмал смешать в подходящемсмесителе, гранулировать с водой,высушить и измельчить, смешать состеаратом магния и спрессовать вподходящем прессе.Проведены биологические испытанияполученных октагидроН-пирроло2, фф3-1 изохинолинов.Например, дрессированных крыс помещают в экспериментальную камеру,7 101441 БРБ 20), считывают с диаграммы доза - действие. С помощью полученныхзначений составляют диаграмму, определяя процентное действие противлогарифмического значения дозы, 5Предлагаемые антипсихотическиевещества можно отличить от другихвидов лекарственных средств, действующих на поведение крыс в .описанныхиспытаниях, по более широкому расстоянию между дозами, блокирующимиреакцию избежания, и дозами, блокирующими реакцию бегства. Имеетсясущественная и весьма значительная. взаимосвязь между клинической дейст- двенностью антипсихотических лекарствс известными терапевтическими назначением и свойствами и их действенностью .в этих испытаниях. Следовательно, предлагаемые соединения формулы щ( 1.) можно применить для терапевтических целей дозами в пределах, соответствующих их действенности в указанныхиспытанияхБсли в качестве испытуемого вещест два применяют гидрохлорид 3-этил,6-диметил,4 а,5,6,7,8,8 а,9-октагидро;-4 а,8 а-трансН-пирроло 1,2,3-Яизохинолин-она, который показывает ОЛнапример, у мышей при дозе в 350 мг//кг перорально нейролептическая активность наблюдается ри БРИ 50 в07 мк/кг перорально и 0,095 мг/кгподкожно. У (- 1-энантиомра названного соединения нейролептическая активность наблюдается при БРИССО в350,48 мг/кг перорально.Аналогично, если в качестве испытуемого вещества применяется гидро.хлорид 2,3,6-триметил,4 а,5,6,7,8,408 а 9-октагидроа,8 а-трансН-пирро 1 23 1 изохинолин-она, нейролептическая активность наблюдается приБРИув 0,48 мг/кг перорально,45Аналогично, если в качестве испытуемого вещества применяется И-(2) 3-этил,4 а 5,6 7 8,8 а,9-октагидро- -2-метил-оксоа,8 а-транс Н-пирро-ло 2,3-фиэохинолин-б-ил(этил)-4-фтор 50 бензамид, нейролептичес кая а кти вност ь наблюдается при БРИ, в 3,5 мг/кг перорально.Аналогично, если в качестве испытуемого вещества применяется 3-этил- -2-метил"6-(4-)4-фторфенил-(4-оксобутил)-4,6 а,5,67,8,8 а,9-октагидроа 8 а-.транс Н-пирроло 1 2,3-р изохинолин-он, нейролептическая актив 74 8ность наблюдается при БРИ, в0,19 мг/кг перорально.Аналогично, если в качестве испытуемого вещества применяется 3-этил 26-диметил,4 а 56788 а 9-октагидроа,8 а-транс Н-пирроло 1 23-3иэохинолин-тион, нейролептическаяактивность наблюдается при БРИ е0,94 мг/кг перорально.Соединения формулы (1) и их фармакологически совместимые соли обладают антипСихотическим действием,которое по своему качеству соответствует действиюгалоперидола, трифторпераГзина и молиндона, известных своимитерапевтическими назначениями и свойствами. Таким образом, соединения фор.мулы (1) в сочетании с антипсихотическими лекарствами известной действенности и надежности проявляют специфический тип активности,Соединения формулы ( 1) и их фариакологически совместимые соли можноприменять в виде обычных фармацевтических препаратов. Подходящие оральные единичные дозы колеблются в пределах 0,05-50 мг и подходящие суточные оральные дозы для теплокровных,животных,001-10 мг/кг в сутки. Дпя каждого теплокровного животного, однако,специфические дозы и частота их приема могуть быть разными и определяются в зависимости от индивидуальнойпотребности и по профессиональномуопыту лица, применяющего формулы(11 или его фармакологически совместимую соль или следящего за их применением. Кроме того, частота приемалюбой формы дозировки будет варьировать в зависимости от количестваактивного вещества, содержащегосяе лекарстве, и от требований фармакологической ситуации.Для предлагаемого применения соединения формулы (1 и их фармакологи.чески совместимые соли перерабатывают е препараты, пригодные для орального или парентерального введения, при.чем применяют обычные инертные вспо"могательные лекарственные вещества,например в таблетки, суспензии, растворы и т.п. Кроме того, соединенияформулы И) могут быть переработаны и введены в виде подходящихтвердых или мягких капсул, Инертныевспомогательные лекарственные вещества, грименяемые для переработки соединений формулы1 ) и их фармакологически совместимых солей а9 1014474 10препараты, пригодные для оральногорастительные масла, камеди, поли- и парентерального введения, известны. алкиленгликоли и т.д.К таким вспомогательным лекарствен" Кроме того, в состав препаратов ным веществам неорганического или ор можно включить еще и консерванты, ста ганического происхождения относятся,билизаторы, смачиватели, эмульгаторы, например, вода, желатина, лактоза, соли, изменяющие осмотическоедавлекрахмал, стеарат магния, тальк,. ние, буферы и т.п.(Чл м л О 1 1 1щ 1 01 Х 1 ХС 1 Э1 й Х,)1 Х 1 )Х1 й 1 Э1 11 Х1 3Х1. 1 ЭХЭ О,)1 Х Х1 9 1С) 301 ахм со Ям О 1 е Ос Х о хсохО Оа х Х 1 1 1- Ф Х 9 Х 3 (час о :1 Х 1 ФО. ) З о Э М Ха.ъ Оъ 1 С 1 Хм Х х л С Ф й) о П) 1О 1 л 111 Х1 Х1О ХЮ 1 Ю1 9а9 1Х 1 КХ9 1 йоО 1 ОХ ;лОа1 1,)Ха1 Зо1 1 1К 1Х1 Э Уао 111 111 1л - м1 ЮаЭ 1се1 х а1 Э 11 1- )" 1О 1Х Х 11 Щс ййод1- Я Х1 х)о оаа аЭ Х Ю О с 11- е.Х ЩсГооо эсоХ еХ -3 ОО Х щ 1014474 ооо а й а х Хг-) 1Ф 3 СС Хюэ есе еОех сЕ Х ФЕ 1, О, 1 Э 1 С Е 1 Х а 1 Ф ь1- 1-1 1 1 1 1 1 1 1. 1оо1,вКХФсХ 1 1 ф 1 1 ЗХ 3 1 Е 3 1 Х 1 4 111 1 9 1С 3ом 1 Х 1 1 У ф1 З О 3а:3 Х 1 1 11 1.1 1 1 1 1Х Ф С м ЭХ а ос,Ге СЧ 1101 ЬЦ 4 1 Х Э С м ф а ое СЧ 1 о с 4 х С.) о Г.) 3 й х Е ХмС 3. О.с ф СЧ Х О1- ф г в 1 еоохо оа е с 0са щХ 3- Х3-аг 3 хе е х(3 РхСО Сым ООЕХ фХ3-СЧ ХО 1-3 Х