Способ получения 7-хлор-деоксилинкомицина в виде его гидрохлорида

(71) Дэе Апджон Компани (8)(72) .Даглэс Алэн Ливингстони Джанет Елизабет Пэтре (8)(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7-ХЛОР-ДЕОКСИЛИНКОИИЦИНА В ВИДЕ ЕГО ГИДРОХЛОРИДА ава 1405705 АЗ 1(57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения гидрохлорида 7-хлордеоксилинкомицина (ДК) - антибиотика, применяемого в медицине. Цельснижение энергоемкости процесса.Синтез ДК ведут реакцией линкомицина гидрохлорида (Е) и тионилхлорида(ЕЕ), (3,5-13 эквивалентов) в средеБ,Н-диметилформамида (ЕЕЕ) при 050 С, Целесообразно прибавлять реагенты в следующем порядке: Е + ЕЕ ++ ЕЕЕ или 1 + ЕЕЕ + ЕЕ. Выход ДК до723. Способ позволяет проводить про"цесс при невысоком нагревании.2 з.п.ф-лы,Изобретение относится к усовершенствованному способу получениягидрохлорида 7-хлор-деоксилинкомицина - известного антибиотика.5Цель изобретения - снижение энергоемкости процесса, что достигается использованием избытка тионилхлорида в среде И,И-диметилформамида, атакже порядком прибавления реагентов. 10П р и м е р 1. В высушенную в печикруглодонную колбу, которая снабжена магнитной мешалкой, в токе азотазагружают метиленхлорид (53. мл, содержащий 1,5 об. хлористого тионила )15и 35 мл (479 ммоль) хлористого тиони ла. Образовавшийся раствор охлаждаютв ледяной бане и посредством устройства для загрузки твердых веществ добавляют линкомицина гидрохлорид моногидрат (35,0 г, 75,1 ммоль, содержащий 3,90 % воды, как установлено титрованием по Карлу Фишеру), проводяэту операцию медленно в течение30 мин, Остаточный твердый материал 25смывают 4 мл хлористого метилена.Конечную смесь перемешивают при ОфСв течение 15 мин для полного растворения. При охлаждении смесью ацетонасо льдом медленно добавляют 70 мл 30(требуется примерно 30 мин ). Затем охлаждающую баню удаляют и желтый раствор выдерживают в вакууме, При35 этом используют ловушку со смесью сухого льда с ацетоном, В течение2, 25 ч реакционная температура повышается до комнатной, при этом за счетслабой экзотермичности .реакции наблюдается повышение температуры до20 С с увеличением газовыделения. Спомощью водяной бани температуру доводят до 25 С, причем вьщеление газа прекращается. На данном этапе тон-кослойный хроматографический анализ указывает на получение очень чистогоклиндамицин (7-хлор-деоксилинкомицина) и наличие очень незначительногоколичества остаточного линкомицина,50Водяную баню удаляют и реакционнуюсмесь перемешивают в вакууме в течение часа 1 общая продолжительностьреакции составляет 3,25 ч ). Конечный раствор, окрашенный в красный цвет,охлаждают почти до 0 С и постепенно- 55добавляют в него 40 мл безводногометанола. Реакцию резко прекращают, вводя через канюлю реакционную смесь в смесь 14 г 50%-ного гидрата окисинатрия в 200 г льда, охлажденную дотемпературы около -1 О С, поддерживаятемпературу ниже 37 С. В конце операОции прекращения реакции с целью доведения рН до величины свыше 11 используют дополнительное количество 50%- ного гидрата окиси натрия, Образовавшуюся смесь перемешивают при 37+4 С в течение 45 мин.Эту смесь охлаждают до комнатнойтемпературы и доводят рН до 7 добавлением концентрированной соляной кислоты, Раствор концентрируют в вакууме приблизительно до 1/2 объема, удаляя весь метанол, При охлаждении баней со льдом рН раствора доводят до 1,5 добавлением концентрированнойсоляной кислоты, после чего смесь становится гомогенной. Затем добавляют 100 мл хлористого метилена и происходит разделение фаз. Органическую фазу подвергают последовательнойэкстракционной обработке тремя порциями по 150 мл водных Фаз с рН 1,5 (0,5 М буфер на основе первичного кислого фосфата калия, рН которогодоводят до 1,5 добавлением концентрированной соляной кислоты ), Весь межфазный материал удерживается воднойФазой. Каждую водную фазу подвергаютповторной экстракционной обработкечетырьмя порциями по 150 мл хлористого метилена. Четыре водные Фазы объединяют и доводят нх рН до 10,2 добавлением 50%-ного гидрата окиси натрия, а затем до 8,2 добавлением концентрированной соляной кислоты (для поддержания температуры примерно 25 С добавляют лед) .Затем добавляют 100 мл хлористогометилена и фазы разделяют. Органическую фазу подвергают экстракционной обработкой двумя100-миллилитровыми порциями фосфатного буфера концентрацией 0,5 М и рН 6,2. Водные фазы с рН 8,2 и 6,2 подвергают последовательным повторным экстракционным обработкам четырьмя порциями по 5 мл хлористого метилена. Объединенные органические жидкости сушат над сульфатом натрия: ивыпаривают с получением маслоподобного остатка. Остаточный хлористый метилен удаляют посредством этилацетатных азеотропов. Маслоподобный остаток растворяют в 158 мл этилацетатаи 47 мл абсолютированного этанола.Клиндамицингидрохлоридэтанольный35 314057 сольват получают введением в раствор а качестве затравки клиндамицингидрохлоридэтанольного сольвата, одновременно доводя рН до 1,0-1,5 концентрированной соляной кислотой, После пе-, ремешивания в течение 1 ч при комнатной температуре, а затем при 0 С в течение 45 мин шлам отфильтровывают и промывают этилацетатом. После сушки в течение 3 ч в вакууме получают 17,04 г продукта, что соответствует выходу 68,17. клиндамицингидрохлоридэтанольного сольватаП р и м е р 2. В высушенную в пе чи круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, в токе азота загружают линкомицина гидрохлорид 35,0 г (79 ммоль, содержащий 0,9743 воды, как установлено титрованием по методу Карла Фишера) и 125 мл М,И-диметилформамида, Ялам, охлаждают до температуры около 0 С и в течение 1 ч добавляют в него 35 мл (44 ммоль) хлористого тионила. После 2-часовой 25 выдержки при комнатной температуре реакция завершается. После охлаждения до температуры приблизительно 0 С медленно добавляют 75 мл безводного метанола. Раствор перемешивают в течение .1 ч при комнатной температуре. Далее реакцию резко прекращают введением реакционной смеси посредством канюли в смесь 114 г 50 Х- ного гидрата окиси натрия с 200 г льда и 200 мл хлористого метилена, предварительно охлажденную до температуры примерно -10 С, поддержи 0ваятемпературу ниже 16 С. В конце операции резкого прекращения реакции для поддержания рН смеси 10,5 добавляют дополнительное количество 507-ного гидрата окиси натрия.При перемешивании при комнатной температуре в течение 3 ч и рН 10,545 добавляют дополнительно 100 мл хлористого метилена. Величину рН далее доводят до 7 и реакционную смесь оставляют на ночь при комнатной температуре, Смесь концентрируют в ва 50 кууме примерно до половины первоначального объема, добавляют 100 мл хлористого метилена и с охлаждением с помощью бани со льдом рН доводят до 1,5 добавлением концентрированной соляной кислоты. Происходит разделе 55 ние смеси на слои, после чего органическую фазу подвергают последовательной экстракционной обработке 054тремя порциями по 150 мл водной фазы с рН 1,5 (0,5 М раствор первичного кислого Фосфата калия, величину рН которого доводят до 1,5 добавлением концентрированной соляной кислоты). Водная Фаза удерживает весь межфазный слой. Каждую водную фазу подвер" гают повторной экстракционной обработке четырьмя порциями по 50 мл хлористого метилена.Две последние водные фазы подвергают экстракционной обработке двумя дополнительными порциями по 100 мл хлористого метилена. Все четыре водные Фазы объединяют и рН доводят до 10,5 добавлением 50 Г.-ного гидрата окиси натрия. Для поддержания комнатной температуры раствора используют лед, Затем добавляют 100 мл хлористого метилена и Фазы разделяют, Органическую фазу подвергают экстракционной обработке двумя порциями по 130 мл фосфатного буфера с рН 6,2 (0,5 М). Водные фазы, одна из которых с рН 10,5 и две с рН 6,2, под" вергают повторной экстракционной работке четырьмя порциям;: по 50 мл хлористого метилена. Органические материалы сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с получением маслоподобного продукта. Остаточный хлористый метилен удаляют посредством двух этилацетатных азеотропов. Маслоподобный продукт растворяют в 157 мл этилацетата и 45 мл абсолютированного этанольного сольвата.Клиндамицингидрохлоридэтанольный сольват получают внесением затравки в раствор с использованием клиндамицингидрохлоридэтанолсольвата, одновременно с этим доводят рН до 1,0- 1,5 добавлением концентрированной соляной кислоты, После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем при 0 С в течение 45 мин шлам отфильтровывают и промывают этанолацетатом, После сушки фильтровального пирога в вакууме в течение 1 ч выделяют 26,6 г (выход 66,5 Е) клиндамицингидром ридэтанольного сольвата. Клиндамицин 1 " рохлоргидрат отделяют от этанольногс ".ольвата известными средствами.П р и м е р 3. В высушенную в печи круглодонную колбу, снабженную. магнитной мешалкой, в токе азота загружают 12,5 мл (1,5 об.хлористоготионила 7 хлористого метилена и 8,25 мл (13 ммоль) хлористого тиони,ла. Раствор охлаждают на ледяной бане и посредством устройства для добавле 5 ния твердого материала в течение 25 мин добавляют 1 0 г (22,6 ммоль, с 0,974 Е воды, что определяют титрованием по методу Карла Фишера) линкомицина гидрохлорида. Образовавшуюся бледно-розовую смесь перемешивают при О С до тех. пор, пока она неостановится гомогенной (15 мин), затем добавляют 4,8 г (113 ммоль) хлорида лития, высушенного в течение 7 ч при 130 С и остаточном давлении 2 мм рт. ст, С охлаждением смесью льда с ацетоном постепенно добавляют 17,6 мл (226 ммоль) И,И-диметилформамида, поддерживая температуру ниже 5 С, Ох лаждающую баню далее удаляют и выдерживают смесь в вакууме. В течение, 20 мин реакционная смесь переходит в гелеобразное состояние. С целью упростить перемешивание добавляют 10 мл 25 диметилформамида. По истечении 4,25 ч реакция завершается, как это определяют тонкослойным хроматографическим анализом, после чего добавляют 40 мл хлористого метилена и реакционную ЗО смесь охлаждают до температуры около ОС. Реакцию резко прекращают введением реакционной смеси посредством канюли в смесь 27,2 г 507-ного гидрата окиси натрия со 1 00 г льда, ох-, лажденную до температуры приблизительно -10 С, поддерживая температуру ниже 20 С. В конце операции резкого прекращения реакции для поддержания рН выше 11 используют дополнительное количество 50%-ного гидрата окиси натрия. После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре и рН 10-11 величину рН доводят до 7 добавлением концентрированной соляной кислоты и смесь оставляют на ночь при комнатной температуре. Величину рН доводят до 10 добавлением 507.-ного гидрата окиси натрия, и происходит разделение на слои. Органическую фазу под вергают экстракционной обработке четырьмя порциями по 75 мл водной Фазы с рН 1,5 (0,5 М первичный кислый фосФат калия, рН которого доводят до 1,5 добавлением концентрированной55 соляной кислоты). Водную фазу с рН 10 подвергают повторной последовательной обработке четырьмя порциями по 50 мл хлористого метилена, пропуская каждую промывную жидкостьпоследовательно через четыре фазы срН 1,5, Водные фазы объединяют ирН доводят до 10,5 добавлением 503 ного .гидрата окиси натрия, Затем добавляют 100 мл хлористого метилена иразделяют образовавшиеся слои.Органическую фазу подвергают последовательной экстракционной обработке двумя порциями по 75 мл фосфатного буфера с рН 6,20,1 ( 0,5-молярный буфер ). Одну водную фазу с рН10,5 и две фазы с рН 6,2 подвергаютповторной экстракционной обработкечетырьмя порциями по 50 мл хлористого метилена. Органические материалысушат над сульфатом натрия и выпаривают с получением маслоподобного ос-,татка, Остаточный хлористый метиленудаляют посредством двух этилацетатных азеотропов, Остаточный маслоподобный продукт растворяют в 25 млэтилацетата и перемешивают при комнатной температуре в течение 45 минс 0,5 г активированногс угля (сортПАССОС - 60). После фильтрованиячерез целит 545 фильтрат выпариваютдосуха. Остаточный маслоподобный материал растворяют в 45 мл этилацетатаи 12,9 мл абсолютированного этанола.Клиндамицингидрохлоридэтанольныйсольват получают введением в этотраствор в качестве затравки клиндами -цингидрохлоридэтанольного сольвата,одновременно доводя рН до 1,0-1,5добавлением концентрированной солянойкислоты. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч, азатем при температуре 0 С в течение30 мин шлам отфильтровывают и промывают при комнатной температуре этилацетатом. После сушки в течение 1,5 чв вакууме получают 8,25 г продукта,что соответствует 727-ному выходуклиндамицингидрохлоридэтансльногосольвата,П р и м е р 4. К смеси 1,5 мл;хлористого тионила в 24 мл хлористого метилена при перемешивании при0 С по порциям прибавляют 20 г линкомицина гидрохлорида, а затем 0,2 г3-трет-бутил-окси-метил-фенилсульфида и 3 мл хлористого метилена.,Смесь нагревают до 20 С в течениео15 мин, а затем охлаждают до 0 С,после чего последовательно прибавляют 40 мл диметилформамида и 6,3 млтриэтиламина.Смесь выдерживают в ваБ О 20 25 30 35 40 45 50 7 14 кууме, а затем ей дают прореагировать в течение 6 ч при 20 С. К смеси прибавляют 80 мл хлористого метилена,после чего реакцию резко прекращают введением реакционной смеси в смесь 17 г гидроокиси натрия со 117 г льда, поддерживая температуру менее 15 С. После нагревания в течение 45 мин до 37-41 С выделяют свободное основание клиндамицина путем экстрагирования в хлористый метилен, По описанному способу его превращают в соответствующий гидрсхлоридэтанольный сольват. По данным тонкослойного хроматографического анализа выделенный продукт (выход 13,14 г) аналогичен аутентичному материалу даналтек-пластины силикагеля, проявляемые в смеси гидро- окиси аммония, метанола и хлористого метилена в соотношении 1:9:90 К =0,50).П р и м е р 5. К раствору 9,82 г линкомицина гидрохлорида в 50 мл диметилформамида при перемешивании при 0 С по каплям прибавляют 21;4 мл тионилхлорида. После нагревания в течение 1 ч при 20 С к смеси прибавляют 150 мл метанола, поддерживая температуру на уровне 0 С. Затеи смесь опять нагревают в течение 1 ч при 20 С ио еще раз охлаждают до 0 С, после чегоореакцию резко прекращают введением реакционной смеси в смесь 35 г гидро - ойиси натрия со 185 мл воды и 200 мл хлористого метилена, поддерживая температуру ниже 20 СДобавлением доополнительного количества водного ра". створа гидроокиси натрия рН доводят до значения более 6,5. При рН 7 растворители выпаривают в вакууме, а свободное основание клиндамицина выделяют путем экстракции в хлористый метилену., Затем по описанным способам его превращают в соответствующий гидрохлоридэтанольный сольват двыход 7,86 г) и последовательнов соответствующий гидрат гидрохлорида Двыход 6,23 г). По данным тонкослойного хроматографического анализа выделенный гидратклиндамицингидрохлорида аналогичен аутентичным стандартным материалам даналтек-пластины силикагеля, проявляемые в смеси гидроокиси аммония, метанола и хлористого метилена в соотношении 1:9:90;0,50).П р и м е р 6, Раствор 8,44 г линкомицина гидрохлорида в 12 мл сухого диметилФормамида при сильном перемешивании при 50 С в атмосФере азоота, обрабатывают 8,3 мл хлористого тионила, прибавляемого по каплям в течение 5 мин. Смесь охлаждают в ледяной бане с целью поддержания температуры 50-60 С. Но окончании прибавления реакционную смесь перемешивают в течение 5 мин при 50 С, а затем резко охлаждают до 15 С, По каплям добавляют 20 мл метанола, охлаждая смесь с целью поддержания температуры менее 20 С. По окончании дсбавки смесь охлаждают до О С, послео чего ее вводят в смесь 19,4 г гидро" окиси натрчя в 120 г льда с водой, поддерживая температуру ниже0 С. Добавляют 25 мл хлористого метилена. а добавлением 6-молярного раствора соляной кислоты рБ доводят до 11, Смесь перемешивают в течение недели, после чего ее подвергают экстракционной обработке тремя порциями по 30 мл хлористого метилена с рН 6,2, Объединенные экстракты сушат над сульФатом натрия, а органические материалы выпаривают с получением маслообраэчого остатка, который обесцвечинают с по" мощью 1 г активированного угля ДВагсо С"60), растворенного в 50 мл этилацетата. После Фильтрования на целите 845 и выпаривания в вакууме остаток кристаллизуют из смеси 38 мл этилацетата и 11 мл этанола путем добавления соляной кислоты согласно описанному способу, По данным тонкослойного хроматографического анализа выделенный продукт (выход 4,64 г, 487 ) соответствует аутентичному клиндамицингидрохлориду (аналтек-пластины силикагеля, проявляемые в смеси гидроокиси аммония, метанола и хлористого метилена в соотношении 1:9: :90; К- 0,50).Таким образом, способ позволяет проводить процесс в мягких условиях.Формула изобретения1. Способ получения 7-хлор-деоксилинкомицина в виде его гидрохлорида путем хлорирования линкомицина гидрохлорида тионилхлоридом в среде органического растворителя, о т л и - ч а ю щ и й с я тем, что, с целью уменьшения энергоемкости процесса, линкомицина гидрохлорид обрабатывабт 3,5-13 эквивалентами тионилхлори4057 да, а в качестве органического раст-, ворителя используют Ы,Н-диметилфоро мамид и процесс ведут при 0-50 С. Составитель И.Федосеева Редактор В.Петраш Техред Л.Сердюкова Корректор И.МускаЗаказ 3112/57 Тираж 348 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва) Ж, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 52. Способ по п,1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что добавление И, Н-диметилформамида в реакционнуюсмесь производят после добавления 05 10тионилхлорида к линкомицина гидрохлориду.3. Способ по п,1, о т л и ч а ю= щ и й с я тем, что добавление хлористого тионила в реакционную смесь производят после добавления Я,Н-диметилформамида.к линкомицина гидрохлориду,