Способ получения 3-метил-4-хлор-5 бромэтиламинометилизоксазола или его гидрохлорида

(9) О) А ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯИ,Н ПАТЕНТУФ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТИРЫТИЙ(46) 23.05.85. Бюл. В 19 (72) Реже Богнар, Иштван Пеливаш Ференцик, Ференц Старичкеи, Золтан Дьердьдеак и Йожеф Сеги (ВНР) (71) Эдьт Дьедьсерведьесети Дьяр (ВНР)(54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-МЕТИЛ- -ХЛОР-БРОМЭТИЛАМИНОМЕТИЛИЗОКСАЗОЛА ИЛИ ЕГО ГИДРОХЛОРИДА, о т л и ч а ющ и й с я тем, что соединение фор- мулы подвергают взаимодействию с этиленимином в безводном органическом растворителе, таком как ацетон, при температуре кипения растворителя ицелевой продукт выделяют в свободномвиде или в виде гидрохлорида.1158044 Изобретение относится к новомуспособу получения новых химическихбиологически активных соединений,конкретно к способу получения 3-метил-хлор-бромэтиламинометилизоксазола формулыСН, С 1О СН,ЮН СН, СН,В (т)щили его гидрохлорида,Соединение формулы 1 и его гидрохлорид обладают способностью снижать кровяное давление.Известен .способ раскрытия цикла15этиленимина взаимодействием его смеркаптанами, приводящий к-аминоэтилсульфидам 11 .Известен аткже способ полученияЯ-ацетиламинозтилмеркаптана формулы СК СОИН- СН 2 СЦ ЗН взаимодействием этиленимина с тиокислотой СН,СОВН Щ .Способ раскрытия цикла этиленими 25 на галогеналкилизоксазолом не описан.Известен способ получения изоксазол-ил-глиоксаль-оксимов формулы А где К - атом водорода, низший алкил35или фенил,взаимодействием соответствующего изоксаэол-карбальдегида с нитрометаном в присутствии избытка основного агента при температуре от -20 40 до 60 С 21.Соединения- формулы А обладают противовоспалительным и анальгетическим действием.Известен Ь-й-метил-(3,4-диокси- ф 5 фенил)-алании (Ь-Ы-метилдофа), используемый как гипотензивное средство 3.3Среди производных ряда изоксазола веществ, обладающих способностью сни 50 жать кроявное давление, не обнаружено.Цель изобретения - получение новьппроизводных изоксазола, обладающих новым для данного ряда соединений 55 видом биологической активности.Эта цель достигается. предлагаемым способом получения 3-метил-хлор 2-5-бромэтиламинометилизоксазола илиего гидрохлорида, который заключается в том, что соединение формулыСН . 1сн;вгподвергают взаимодействуют с этиленимином в безводном органическомрастворителе, таком как ацетон, притемпературе кипения растворителя, ицелевой продукт выделяют в свободном виде или в виде гидрохлорида.В примере 1 описывается получениесоединений, используемых в качествеисходных,П р и м е р 1. Получение 3-метил:-4-галоген-бромметилизоксазол-производныхО, 1 моль соответствующего 3,5-диметил-галогенизоксазола растворяют в 150 мл безводного четыреххлористого углерода. После добавкиО,5 г перекиси бензоила раствор нагревают до кипения. К смеси в течениеполутора часоВ маленькими порциямидобавляют О, 12 моль И-бромсукцинимида, после чего реакционную смесьследующие .4-5 ч кипятят. После охлаждения отфильтровывают выпавший восадок сукцинимид. Остающийся сиропообразный 3-метил-галоген-бромметилизоксазол без дальнейшей очистки можно испольэовать дальше. Выход90-100 .П р и м е р 2. Получение З-метил.,безводногоацетона и к растворупри охлаждении при -5 - -10 С приперемешивании добавляют 19,6 мпэтиленимина и 80 мл безводного ацетона. Реакционную смесь кипятят приперемешивании 2 ч, охлаждают,и выпивают в 1 л охлажденной льдом воды.Выделившееся вязкое вещество экстрагируют один раз 200 мл и трижды по100 мл эфира. Эфирные фазы отделяютот выделившегося осадка (8,2 г,т. пл. 138-141 С), промывают дваждыпо 400 мл воды, сушат над сульфатоммагния н концентрируют примерно натреть первоначального объема.Указанное соединение осаждают путем пропускания безводного хлористоного водорода. Сырой продукт переСоставитель Н.КапитановаТехред С.Легеза Корректор Е. Сир охман Редактор П,Кассей Заказ 3402/57 Тираж 384 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, МосКва, Ж, Раушская наб д. 4/5Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 з 1158 кристаллизовывают. Выход 253. Т, пл.164-166 С (безводньпЗ этанол).фВычислено, Х: С 38,03, Н 4,35; й 9,66, С 1 12,22; СГ 12,22; Вг 27,55Найдено, Е: С 37,87; Н 4,31, Я 10,05, С 1 12,28, СГ 12,34; Вг 27,44.Соединение формулы 1 и его гидрохлорид обладают сильным и относительно длительным, понижающим кровяное 10 давление действием, кроме того, они проявляют также противовоспилительное действие.Значение ЬРр для 3-метил-хлор-бромэтиламинометилизоксазол-гидрохлорида составляет 430 мг/кг (внутривенно, на мьппах). Двадцатая часть дозы ЬР (21,5 мг/кг живого ве. са) гидрохлорида соединения формулы 1 снижает кровяное давление у кошек при введении внутривенно на 447 У анестезированных кошек десятая часть дозы 1.Рдо, введенная кишечно, вызывает сильное и длительное снижение кровяного давления: спустя д 30 мин после введения кровяное давление на 187, и спустя 90 мин после введения - на 487. ниже, чем до введения вещества. При этом соединение 044 4существенно не влияет на частоту сердечных сокращений.Десятаячасть дозы 1,Рд аналога по действию 1.-о-метилдофа, при введении кишечно снижает кровяное давление спустя 30 мин после введения на 303 и спустя 90 мин после введеЭния - на 377 Это означает, что гидрохлорид соединения формулы 1 и Ь- -метилдофа имеют силу действия одного порядка. Преимуществом соединений формулы 1 является то, что они активны как при пероральном, так и при внутривенном введении, а Ь-с-метилдофа внутривенно неактивен.Кроме того, десятая доля дозы ЬРюо гидрохлорида соединения формулывведенная крысам, вызывает подав;ление на 34 отека, вызванного локальным введением декстрана, т.е. соединение формулыпроявляет также противовоспалительную активность.Таким образом, предлагаемый способ позволяет получить новые биологи чески активные соединения, проявляющие способность снижать кровяное давление, причем эта активность в ряду производных изоксазола ранее не была выявлена.ф