Способ получения амидов аденозин-5-карбоновой кислоты

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистических Республиквисимый от патента Ю М. Кл, С 07 д 51/5 Заявлено 14.ЧИ.1971 ( 1684055/23-4)Приоритет 14.Ч 11.1970,Р 2034785.7, ФРОпубликовано 29.Ч.1973. Бюллетень25Дата опубликования описания 29 Ч 111,1973 Комитет по делам обретений и сткрыти ри Совете Министров СССРДК 547.857.7.07 (088.8) Авторыизобретени Иностранцы Эрих фауланд(Федеративная Республика Иностранная фирм Берингер Маннхаймн и Вольфганг Юрамании) ольф ма Г Заявитель аГмбХГермании) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИДОВ ДЕНОЗИН-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ2 единении, качестве которая вли се- лиминония амидов я в том, что ают,взаимоимодействие тной темпеени.новых соеой физиолоучения амиоты общей килидея в том, карбоХН,Х" карбоновой 1 чН, дов аденозиформулы Ъ- О е, подей формулыК.5ХНК где К, и Кв - водород, гидроксильная, амино-, низшая алкильная, низшая алкенильная, низшая амивоалкильная, циклоалкильная, оксиалкильная группа или пиперидиновый остаток, или К 1 и К 2 - двухвалентная алкилено Изобретение касается получения которые могут найти применение физиологически активных веществ.Широко известен апособ получе карбоновых кислот, заключающийс эфиры карбоновых кислот подверг действию с аминами. Обычно вза происходит в растворах при комна ратуре в течение длительного времПредлагается способ получения динений, обладающих значительн гической активностью, Способ пол вая группа с 4 - 7 атомами углерода, может прерываться атомом кислорода ры, или имино-, алкилимино-, или ари группа;2 - атом водорода или низшая ал новая группа, или их солей заключаетс что реакционноспособное производное новой кислоты общей формулы 0 О/ 2 где 2 имеет вышеуказанное значе ргают взаимодействию с амином обгде К, и К. имеют вышекуазанные значения, с последующим выделением целевого продукта известным способом в свободном виде или в виде солей.В качестве реакционноспособного производного используют галогениды, смешанные ангидриды, имидазолиды и сложвыс эфиры низших алифатических или аралифатическихспирто,в.В основном в качестве исходного соединенияприменяют сложные эфиры аденозин-карбоновой кислоты.Обычно реакцию проводят в инертном растворителе, преимущественно в метаноле, прикомнатной температуре или при небольшомнагревании, Реакцию можно вести без растворителя в присутствии большого избытка амина.Фармакологическими применимые соли получают обычным способом, например путем нейтрализации целевого продукта нетоксичной неорганической или органической кислотой, например соляной, серной, фосфорной, бромистоводородной, уксусной, молочной, лимонной, яблочной, салициловой, малоновой, малеиновойили янтарной.П р и м е р 1, Аденозин-карбоксамид.5 г метилового эфира аденозин-карбоново кислоты смешивают со 100 мл 25 -ного метального раствора аммиака, Получают прозрачный .раствор из которого после некоторого стояния выкристаллизовывается осадок. Выделяют 4,1 г аденозин-карбоксамида с т, пл.244 - 245"С (выход 91% от теоретического).После перекристаллизации из воды веществоплавится при 249 - 250 С.П р и м е р 2. 2,3-0-изопропилиденаденозин-карбоксамид,а) Суспендируют 2,5 г метилового эфира2,3-0-изопропилиденаденозин - 5-карболовойкислоты в 250 мл 250/о-ного метанолтного раствора аммиака и перемешивают 4 дня при комнатной температуре в стеклянном автоклаве.Выпавшее в осадок вещество отсасывают и перекристаллизовывают из воды. Получают 1,7 г(выход 60/о от теоретического 2,3-0-изопропилиденаденозин-карбоновой кислоты в50 мл 25%-ного метанолтного раствора аммиака и раствор оставляют на ночь при комнатной температуре. Затем отгоняют в вакуумерастворитель и остаток выкристаллизовываютиз воды. Получают 2,4 г (46% от теоретического) 2,3-0-изопропилиденаденозин-карбоксамида с т. пл. 216 С.Исходный продукт - хлорид кислоты получают известным способом из 2,3-0-изопропилиденаденозин-карбоновой кислоты путемнагревавия со смесью тионилхлорида и диметилформамида, Соединение высаживают изреакционной смеси после охлаждения в кристаллическом виде и после отсасывания и промывания его можно сразу обрабатывать абсолютированными хлороформом и эфиром.П р и м е р 3, К-Аллиламид аденозин-карбоновой кислоты.5 г метилового эфира аденозин-карбоновой кислоты суапевдируют в 150 мл метанола,смешивают с 15 г аллиламина и при нагревании перемешивают 1 час. Полученный про 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 б 0 б 5 зрачный раствор выдерживают при комнатной температуре 2 дня, затем отсасывают кристаллический осадок,и сгущают маточныи раствор. Полученный сырой продукт перекристаллизовывают из метанола. Выделяют 2,8 г (выход 54% от теоретического) Х-аллиламида аденозин-карбоновой кислоты с т. пл, 189 - 190 С,Аналогично взаимодействием метилового эфира аденозин-карбоновой кислоты со следующим соединениями получают:а) С метиламином - Х-метиламид аденозин-карбоновой кислоты, т, пл. 237 в 2 С (выход 45 О/о от теоретического)б) С этиламином - Х-этиламид аденозин-карбоновой кислоты, т. пл. 220 в 2 С (выход 67 от теоретического)в) С оксиэтиламином - Х- (р-оксиэтил)- амид аденозин-карбоновой кислоты, т.,пл.198 в 1 С (выход 58 оот теоретического)г) С изопропиламином - 3-изопропиламид аденозин-карбоновой кислоты, т. пл. 145 - 14 С (выход 537 о от теоретического)д) С бутиламином - М-н-бутиламид аденозинкарбоновой кислоты, т. пл. 109 в 1 С (выход 88/О от теоретического)е) С изобутиламином - Х-изобутиламид аденозин-карбоновой кислоты, т, пл. 194 в 1 С (выход 85/, от теоретического)ж) С диметиламиноэтиламином - К- (2-диметиламиноэтил) -амид аденозин-карбоновой кислоты, т. пл. 136 - 138 С (выход 84 от теоретического).П р и м е р 4.,Х-Циклопентиламид аденозин-карбоновой кислоты.5 г метилового эфира аденозин-карбоновой кислоты вместе с 20 мл циклопентиламина нагревают на паровой бане 30 мин, получая прозрачный раствор. Отгоняют избыточный амин, остаток промывают эфиром и затем перекристаллизовывают из метанола и изопропавола, Получают 2,4 г (43/о от теоретического) Х-циклопентиламида аденозин-карбоновой кислоты с т. пл. 201 - 202 С.Аналогично взаимодействием метилового эфира аденозин-карбоновой кислоты со следующими соединениями получают:а) С циклогексиламином - Х-циклогексиламид аденозин-карбоновой кислоты, т, пл.134 - 136 С (выход 50 от теоретического)б) С морфолином - морфолид аденозин- карбоновой кислоты, т, пл, 248 - 249 С (выход 37% от теоретического)г) С пиперидином - Х-пентаметиленамид адензоин-карбоновой кислоты, т. пл. 225 - 226 С (выход 44 О/о от теоретического)д) С М-метилпиперазивом - М,М-(3-метил-азапентаметилен)-амид аденозин-карбоновой кислоты, г. пл. 155 в 1 С (выход 48% от теоретического)П р и м е р 5. Лденозин-гидроксамовая кислота.5 г метилового эфира аденозин-карбоновой кислоты смешивают в спиртовом растворе с избытком гидроксиламина, нагревают до560"С до получения прозрачного раствора, затем без дополнительного нагрева перемешивают 2 час. Кристаллический осадок отсасывают и перекристаллизовывают из воды. Получают 4,0 г аденозин-гидроксамовой кислоты ст, пл, 224 - 225 С (с разложением), выход 83%от теоретического.П р и м е р 6, Гидразид аденозин-карбоновой кислоты.5 г метилового эфира аденозин-карбоновой кислоты суспендируют в 150 мл метанола,смешивают с 20 мл гидразингидрата и нагревают до кипения, При этом эфир растворяется,а гидразид выпадает в виде мелкокристаллического осадка. После стояния в течение ночиосадок отсасывают, промывают метанолом исушат. Получают 4,4 г гидразида аденозинкарбоновой кислоты с т. пл, 270 в 2"С (с разложением), выход 93/о от теоретического. Соединение перекристаллизовывают,из горячейводы,11 р и м е р 7. Х,М-Диметиламид 2,3-0-изопропилиденаденозин-карбоновой кислоты.5 г хлорида 2,3-0-изопропилиденаденозин 5-карооновой кислоты расгворяют в 50 л25 Ъ-ного раствора диметиламина в метанолеи выдерживают,при комнатной температуре1 день, Затем в вакууме отгоняют избыточныйамин и метанол, остаток растворяют в хлороформе, раствор дважды промывают водой,1 осле сушки над хлоридом кальция отгоняютхлороформ и остаток сушат в вакууме. Получают 2,3 г (выход 44 о/о от теоретического)1,-диметиламида 2,3-О-изопропилиденаденозин-карболовой кислоты в виде аморфныхматовых чешуек. Структуру определяют припомощи масс-спектроскопии.П р и м е р 8. Я 1-трет-Ьутилаътд аденозин 5-карбоновой кислоты.5 г метилового эфира аденозин-карбоновои кислоты вместе с 100 яя трет-бутгЛаминанагревают на паровой бане до получения прозрачного раствора, Затем раствор выдерживают при комнатной температуре 16 час. Далееотгоняют избыточный трет-бутиламин, остатоксмешивают с метанолом, еще раз выпариваютдосуха и сухой остаток отсасывают после суспендирования с холодным метанолом. Б результате двухразовой перекристаллизации изнебольшого количества метанола получают2,15 г (выход 38,1, от теоретического) К-третбутиламида аденозин-карбоновой кислоты ст. пл. 279 - 280"-С (с разложением).385448 6П р и м е р 9. М-П 1 перидиноахИд аденозин- О -карооновОи кислоты.5 а метилового эфира аденозгн-карбоновой кислоты и 25 г Х-аминопиперидина нагревают на паровой бане 2 час, затем,реакционную смесь охлан,дают и соединение осаждают путем добавления 350 мл эфира. Твердый осадок отсасывают и перекристаллизовывают из метанола. Получают 2,6 г (выход 42/о от теоретического) К-пиперидНоамида аденозин-карбоновой кислоты с т. пл. 189 в 1 С,П р ед м ет изобретения 151. Спосоо получения амидов аденозин- карбоновой кислоты обцей формулы: ЯЯ.Я.,1"- )7. 20 25 30где 14 и Ка - водород, идроксильная, амино- низшая алкильная, низшая алкенильная низшая аминоалкильная, циклоалкильная или оксиалкильная группа или пиперидиновый ос таток, или К и Ка - ДвУхвалентнаЯ алкиленовая группа с 4 - 7 атомами углерода, которая может прерываться атомом кислорода или серы, или имино-, а;килимНо-, или арилиминогруппа40 Х - атом водорода или низшая алкилндеповая группа, илн их солей, отличающийся тем, что реакционноспособное производное соответствующей аденозин-карбоновой кислоты подвергают взаимодействию с амином с после дующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде солей известным способом.2. Способ по и. 1, Отличаюиийся тем, что вКаЧЕСТсВЕ рсаКцИОННОСПОСОбНОГО ПрОИЗВОдНОГО 50 используют галогениды или смешанные ангидриды, или имидазолиды, или сложные эфиры низших алифатических или аралифатических спиртов.Составитель В Жестков Текред Л, Камышиикова 1 слактор Л, Ушакова Корректор Г, Агаяи Типогоа(Ьия, по. Саптпова, 2 Заказ 2287714 Изд. Ма 721 Тираж 523 ПолппсиосЦНИИПИ Когаитста по делам изобретепий и открытий при Совете Министров СССР Москва, Ж, Раушская иаб., л. 4 5