366603

О П И СА Н И ЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Саве Советских Социалистических РеспубликЗависимый от патента, Швейцария Комитет по делам изобретений н открытий при Совете Министров СССРУДК 547,466.07(088.8) 1973. ллетеньликовано Дата опубликования описа 1 я 25.17.197 вторызоб ретения Иностранцыетшнейдер, Крафт Х(Швейцария) Херманн ен;.з -Зрилген ирмаш и Ко итель пцБОИПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИНОКИСЛОТ ИЛИ ИХ ПРОИЗВОДНЫХ 2м алкилом) аминогруппа; Я - ий алкил, низший алканоил или одород или низший алкнл; а тителей Рб и Я, - оксигруппа, а пй алканоил, имеющий, по е, два атома углерода. Способ елпненпй общей формулы 1 завзаимодействии соединений об 2, предпочтительно в виде, - ы осооу получе ислот, которы нтезе физиоло щенная низшт водорол, низш ароил; Р 5 - в олин из замес 5 другой - низш меньшей мер получения со ключается во щей фор мул ь 1 О или ОУ,-формдинений оснориса, которая ние сложного действии хлоэт кото- рмаисполь дин ени и нтезе сОР-, (2) е где один из смесите собой водород, а д оксигр ппу солерж два атома углерода чения соответствую соль с реагентом Ф ствпп разбавителя, соединение общей том с длиной волн(1 я алкоксигрупаминогруппа, й алкил; Язв или ди-(замеи-, низшалоген илод, низши-, моно водород, ок ший алиил, г 3; Р 2 - Водо изшая алкок где Р 1 -па, низп - 1 -оси-, н Изобретение относится к спния новых производных аминокмогут найти применение при сигически активных соединент 1 й.Способ получения новых соеван на известной реакции Фпредставляет собой превращеэфира фенола в онсикетон приристого алюминия.По предлагаемому способу,реакцию, получены новые соерые могут найти применение в сцевтических препаратов.Предлагается способ получения соеобщей формулы 1 лей Гв и Р 7 представляет ругой - низшую алканоилащую, по меньшей мере, , а все остальные обознат вышеуказанным, или его риделя-Крафтса в присутотводящего тепло, или же формулы 2 облучают свеы 250 - 350 р, с последую60 65 3зим гндролнзом, в случае необходимости, и выделением целевого продукта известным способом. Целевой продукт получают в виде рацемата или оптически активного антипода; полученный,рацемат разделяют на оптически активные формы известнььм способом. В качестве реагента фриделя-Крафтса рекомендуечся дрименять сильную кислоту Льюиса, например, тригалогенид бора, треххлористый алюминий, тетрагалогенид олова и др. В качестве отводящего тепло средства можно применять, например, инертный неорганический материал или апротонный растворитель, инертный по отношению к реагентам Чриделя-Крафтса. Реакцию можно проводить при температуре 0 - 200"С, предпочтительно при 20 в 1 С.Пр и м ер 1. 10 г О,Л-диацетил-Е.-тирознна мелко растирают с 20 г хлористого алюминия и перемешивают,с 80 г морского песка. ( месь натревают до 140"С в течение 90 мин и оставляют на 1 час нри эгон температуре. Холодную реакционную смесь мелко растирают в ступке и вносят в перемешанную смесь 20 мл концентрированной соляной кислоты, 250 мл льда и 500 мл этилацетата, затем насыщают при дальнейшем перемешивании хлористым натрием, После веремешивания в течение 10 мин при 10 - 15"С смесь фильтруют и водную сразу фильтрата вместе с отфильтрованным песиом перемешивают еще 5 мин с 400 мл сложного уксусного эфира, Объединенные фазы сложного уксусного эфира сушат и испаряют. Остаток сырого,реакционного продукта (11 г) растворяют в ацетоне и доводят до кристаллизациями прибавлением порциями петролейного эфира. Получают 8,8 г сырого кристаллизата с т. пл. 120 - 140 С; Р"=+21" (1 г в 10 мл ацетона). Полученный после перекристаллизации из ацетона петролейного эфира У,З-диацетилтирозвн плавится при 147 С (а)О=+27, с=10% в ацетоне. П р и м е,р 2, В четырехгорлой колбе емкостью 500 мл 21,2 г О,Ж-диацетил-.1,-тирозина, 160 мл нитробензола и 40 г хлористого алюминия нагревают на масляной бане до 100 С (внутренняя температу 1 ра) в течение б час. Жидкая в начале смесь затвердеет после некоторого времени при нагревании. После охлаждения разлагают,реакционный продукт 40 мл концентрированной соляной кислоты и 400 г льда, насыщают хлористым натрием и экстрагнруют один раз 800 л 1 л этилацетата и затем также один раз 400 мл этилацетата, Экстракт этилацетата взбалтывают с 80 мл 2 и. раствора едоцкого:натра, затем - с 20 мл 2 н. раствора едкого натра и промывают объединенные щелочные растворы 500 лл петролейного эфира. При подкислении щелочного раствора прн охлаждении льдом до рН=1 концентрированной соляной кислотой осаждается коричневое масло, которое скоро кристаллизуется. Реакционный продуит отсасы 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 4вают и промывают небольшим количеством холодной воды. После сушки над пятиокисью фосфора получают 16 г 1 Ч,З-диацетил.-тирозина с т, пл, 142 - 144 С, Фильтрат сгущают гни уменьшенном давлении, пока не осаждается хлорид натрия. Опять осаждается масло, которое постепенно кристаллизуется. После сушки над пятиокисью фосфора выход составляет 116 - 131 С. Общий выход 17,0 г. Пробу первого кристалл из ата пер ер астворяют из воды при прибавлении активного угля: (а) р -- +22,1, с=1% в ацетоне.П р и м е р 3. Полученный аналогично примеру 1 или 2 У-диацетил-Е-тирозин можно перевести в хлоргидрат 3-ацетил-Е-тирозин следующим образом, 100 лл полуконцентрированной соляной, кислоты нагревают до кипения при .пропускании артона в течение примерно 15 мин с обратным холодильником, затем вносят 8,8 г У-диацетил-Е-тирозина в соляную кислоту и кипятят еще 40 мин также при пропускании аргона. При охлаждении раствора осаждается реакционный продукт. Его отсасывают и фильтрат испаряют досуха нри уменьшенном давлении. После сушки над пятиокисью фосфора гидроокнсью калия получают хлоргидрат 3-ацетил-Ь-тирозин; т, пл, 217 С; (а)"=+3,9, с=10% в воде.П р и м е р 4. Аналогично примеру 1, исходя из О,Л-диацетил-а-метил-Р,Е,-тир озина, получают Л-З-диацетил-а-метил-Р,1.-тирозин, который после перекристаллизации из ацетона - эфира плавится при 207 в 2 С.П р и м е р 5. Аналогично примеру 2, исходя из О-ацетил,-тирозин-гидрохлорида, получают хлоргидрат З-ацетил-.С-тирозина, который после перекристаллизации из 5 н. соляной кислоты плавится при 217 С с разложением.П р и м е р б. Аналогично примеру 2, исходя из Л-дипропионил - Ь - тирозина, получают Ь-З-дипропионил-Е.-тирозин, который плавится при 82 - 90"С; (а)Я =+37,6, с=1 О/о в метаноле. Аналогично примеру 3, это соединение можно перевести в хлоргидрат 3-пропионил-У.-тирозин с т. пл. 210 - 212 С (с разложением); (а)д = - 1,0, с=1/о в воде,П р и м ер 7. 20 г хлористого порошкообразного алюминия и 10,6 г О,У-диацетил-мтирознна,растворяют,в 80 мл нитробензола. Смесь нагревают в течение 6 час до 100 С и после охлаждения вносят в 200 мл ледяной воды и 20 лл концентрированной соляной кислоты, После насыщения поваренной солью экстрагцруют водную фазу 400 мл И затем 200 мл сложного уксусного эфира. После этого вытяжку сложного уксусного эфира эистрагируют 80 мл и затем 20 мл 2 н. раствора едкого натра. Промывают водно-щелочной раствор дважды, употребляя по 250 мл петролейного эфира, подкисляют его концентрированной соляной кислотой до рН= 1, причем продукт осакдается, После однократной перекрпсталлизацнн из воды прн прибавлении активного угля получают 4 г чистого У-диацетил(1)Ь 1 к Составитель И. Гудкова Техред Г, Дворина Корректор В. Жолудева Редактор А. Батыгин Заказ 1093(5 Изд.235 Тираж 523 ПодписноеЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССРМосква, Ж, Раушская наб., д. 4(5 Типография, пр. Сапунова, 2 м-тирозина как бесцветные кристаллы, т. пл.196 в 1 С.П р и м е р 8. 1 г О,Ж-диацетил-Е-тирозина облучают в 700 мл бензола и 20 мл метанола в течение 45 час при 30 С ртутной лампой низкого давления ЖК 6/20 (Ханау), длина волн=254 им. После этого испаряют раствор при уменьшенном давлении и из остатка изолируют Л(-3 -диацетил - 1. - тирозин, который идентичен полученному по примеру 2 продукту.П,р и м е р 9, Аналогично приведенным примерам, по предлагаемому способу можно получить, например, следующие вещества: хлоргидрат З-ацетил-хлор.-тирозин, т. пл. 231 С (разложение); хлоргидрат 4-ацетпл-Р,1.-м-тирозин, т. пл, 217 - 220 С; хлоргидрат 3-ацетила,5-диметил-Р,Е-тирозин, т. пл, 251 - 255 С; хлоргидрат З-ацетил-бром.-тирозин, т.,пл.223 - 224 С; хлоргидрат З-ацетил-фтор-Р,1- тирозин-, т. пл. 238 С; хлоргидрат 3-ацетил-а- метил.-тирозин, т. пл. 233 С. Предмет изобретения1, Способ получения аминокислот или их производных общей формулы 1 где Я, - водород, окси-, низшая алкоксигруппа, низший алкпл, галоген пли аминогруппа, и - 1 - 3; Яг - водород, низший алкил; Яз - окси-, низшая алкокси-, моно- или ди-(заме- щенная низшим алкилом) аминогруппа; Р 4 - 5 водород, низший алкил, низший алканоил илиароил; Рз - водород или низший алкил; а один из заместителей Йв и Й, - оксигруппа, а другой - низший алканоил, имеющий, по меньшей мере, два атома углерода, отличаю игийся тем, что соединение общей формулы 2 где один из заместителей Яа и В, представ 20 ляет собой водород, а другой - низшую алканоилоксигруппу, содержащую, по меньшеймере, два атома углерода, а все остальныеобозначения соответствуют вышеуказаннымили его соль, подвергают взаимодействию с25 реагентом Фриделя-Крафтса, например, тригалогенидом бора в присутствии разбавителя,отводящего тепло, илп же соединение общейформулы 2 облучают светом с длиной волны250 - 350 1 г, с последующим гидролизом полу 30 ченного продукта илп выделением его известным способом в свободном виде или в виде2. Способ по п, 1, отличаюгцийся тем, чтоцелевой продукт получают в виде рацемата35 или г,