Способ получения сложных эфиров арилпиперидил-2-карбинолов

Класс 12 р, 1 в Лц 124445 ССС Р ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕ ПАТЕ аявительих заводовранция) ные изобре а, Пуленк химиче ействител И коб, Никатели остранцьль Жозеф Роберт Мише рнард Пьер Бросса ПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ АР ИЛ П И П ЕР ИД ИЛ-КАР БИ НОЛО Ввлено 18 августа 1958 г. за607347/31 в 1(о открытий при Совете Минист убликовано в Бюллетене изобретенцветет ио делам изобретении иров СССР ш 23 1 1959 11 римене эфиры арил для возбужд бинолы имею ние предлагаемог иперидил-карби ения центральной т общую формул о способа позволяет 1 олов, которые могут нервной системы, Ар троения(.Н ложные едством получатьлужнть срЛПНПСРИ 11 1-2-карЛНони содержат два ассиметрическнх лома углерода и могут существовать в двух стереоизомерных формах А и В. Г 1 ри каталитическом восстановлении бензоилпиперидинов форма А обычно получается в преобладающем количестве, но при ооработке одной из форм или их смеси хлористым тионилом на холоду с последующим гидролнзом образовавн:егося хлорпроизводного получается только одна единственная форма, которую условно можно обозначать формой В и которая соответствует трансизомеру. В предлагаемом изобретении имеются в виду только сложные эфиры формы В. Они могут быть получены по прописям следующих примеровП р и м е р 1, Смешивают 22,4 хлоргидрата (4-метилфенил) -1 пипсридил) карбинола в форме В с т. пл. 144 - 145 с 50,и.г уксусного ангидрида и 200 мл хлористого ацетила. Смесь нагревают с обратным холодильником до кипения в течение получаса, В начале нагревания наблюдается образование раствора, под конец его - выпадение осадка. По Ло 124445следний отфильтровывают на нутче, промывают эфиром, сушат в вакууме и перекристаллизовывают из спирта. Получается 18,1 г хлоргидрата ацетокси(4-метилфенил) -(пиперидил) метана в форме В с т. пл, 221-223Исходный хлоргидрат может быть получен путем приливания раствора хлорводорода в спирте к спиртовому раствору (4-метилфенил)-(пиперидил) метанола в форме 8, выпаривания досуха и обработки метилэтилкетоном.(4-метилфенил) -(пиперидил) метанол, форма В, т. пл. 156,5 - 158,5 может быть получен гидролизом хлоргидрата (4-метилфенил)-(пиперидил) хлорметана с т, пл. 200 - 201 азотнокислым серебром; этот хлор- метан, в свою очередь, может быть получен действием хлористого тиони- ,1 а в хлороформе а (4-хстилфепил)-(иперди:-2) карбинол В Виде смеси форм А и В; эта смесь обеих форм получается из 2-(4"-метилбензоил) пиридина (т. пл.,пикрата 171-173) гидрированием в уксусной кислоте в и р и сут ствии платины Адамса.П р и м е р 2. Операция производится так же, как и в примере 1, но исходят из 21,7 г хлоргидрата (3-метилфенил) - (пиперидил) карбинола в форме В с т пл. 187 - 189, причем длительность кипячения ограничивают 15 мин. В этом случае растворения не наблюдается и сразу получается осадок хлоргидрата ацетокси (3-мстилфенил) - (пипсридил) метана в форме В, т. пл. 206,5 208 после перекристаллизации из спирта; выход 869 о,Исходныи хлоргидрат может быть получен обработкой этанольного раствора (3-метилфенил)-(пипериднл) карбинола в форме В раствором хлорводорода в эфире, выпариванием досуха и новой обработкой эфиром.1 хак и в примере 1 (3-мстилфенил)-(пиперидив) карбинол в форме Ь, т. пл. 155, получается из хлоргидрата (3-метилфенил)-(пиперидил)хлорметапа, т. пл. 201 в 2; в свою очередь последний получают гидрированием и последующим хлорированием 2-(3-метилбензоил) ппридипа, пикрат которого плавится при 140 - 142П р и м е р 3. Опыт проводится так же, как это о:исапо в примере 2, но исходят из 19,9 г хлоргидрата (2-метилфенил)-(пиперидил) карбинола в форме В, т. кип. 208 - 209. Получают 22,1 г хлоргпдрата ацетокси(2-метилфенил)-(пиперидил)метана в форме В, т. пл. 229 - 231 после перекристаллизации из смеси 3 ч. метанола и 1 ч. эфира.Исходный хлоргидрат может бьть получен обработкой ацетонного раствора (2-метилфенил) -(пиперидил) карбинола в форме В раствором хлористого водорода в эфире.Как и и предыдущих примерах (2-мстилфенил)-(пиперидил) карбинол в форме В, т. пл. 118 - 120, получают из хлоргидрата (2-метилфенпл)-(пиперидил) хлорметана, т. пл. 205 - 207". Последний получается гидрированием и последующим хлорированием 2-(2-метилбензоил) пиридина, т. пл. 69 - 71.П р и м е р 4. Нагревают до кипения 18,2 г хлоргидрата (4-метоксифенил)-(пиперидил) карбннола в форме В, т пл. 153 - 155", 35 мл хлористого ацетила и 45 мл уксусного ангидрида в 130 мл хлороформа в течение 1,6 часа. Получается 10,7 г хлоргидрата ацетокси(4-метоксифешл)-(пиперпдил) метана в форме В с т, пл. 191 после перекристаллизации из равных частей метанола и эфира,Исходный хоргидрат может быть получен по одному из ранее описанных методов.(4-метоксифенил)-(пиперидил)карбинол в форме В, т. пл, 180, получают из хлоргидрата (4-метокоифенил) -(пиперидил") хлорметана, т пл. 206 - 208. Хлорметан образуется при последовательном гидрировании и хлорировании 2-(4-метоксибензоил)пиридина, т, пл. 96.Прим ер 5. Осуществляется та же реакция, что и указацн 1 я в предыдущем примере, но с применением в качестве исходного вещества хлоргидрата(4-хлорфенил)-(пиперпдпл)карбинола в форме В с т. пл.254 (т, пл. Основания 155"), причем кипячение проводится лишь в течение 30 мин. Получается с 93 в-ньм выходом хлоргидрат ацетокси(4-хлорфенил) -(п 1 Перидил) метана в 1 рс В, т пл. 222 - 223 после пере- кристаллизации из спирта.Пр 1 мсняе 111 й в и 1 сстве исходОГО В 1 пестВВ (4-х;1 орфенил)-(пиперидил-)карбинол в форме В выпадает непа.редственно при гидролизе (4-хлорфенил) -пипериди з) - хлормст; на кипящей соляной кислотой. Требуемый хлорметан образуется нри лей:тзпи хлористого тионила на сесь спиртов форы Л и В От каталт 11:еского оссановле 2-(4-хлорбензоил)пиридина.П р и и е р 6. Нагревают 3 часа до кипения смесь 31 1,г уксусного ангидрида, 155 1 л хлористого ацстила и 15,5 г хлоргидрата(4-нитрофс. йил)-(пиперидил)карбинола в форме В, т. Пл. 254 по микрометоду Кофлера. Всего получается 7 с хлоргпдата ацетоксп(4-нитрофенил) -(пиперидил)метана, форма В, т, пл. 252 после перскристаллизации из водыНеобходимы хлоргидрат (4-нитрофенил) - (пнперидил) карбинола В форх 1 е В получают дробной крст 1 л,11 зацией 113 95",0-НОГО спирта хлоргидратов нитрофенил-(и:перидил) карннслов (форма В), полученных прямой нитрацией фенил ацстокси(1-ацстилпипсридиг 1-2) метана с последующих кислотны Гидролизом цети,1,Пых Групп.П р и м е р 7. Взвешивают 1-1, хлоргидрата (3-хлорфенил) -(пиперидил) карсаИола, форма В, т. пл, 19 - 180, в смеси 120 л 1,1 хлористого ацетила и 24 1,г уксусного ангидрида, Смесь нагревают на водяной бане до кипения, В течение 5 мич. завсршается растворение, затем медленно начинается Вьшадение продукта реакции. Нагревание прОдОлхкают в течение 25 мин., охлаждают, отф 1 Пьтровывают полученный осадок на нутче и промыва 1 от его сначала три раза по 30,.г абсолютного ацетона и затем три раза по 30,.г абсолютного эфира. После высушивания при 80 при остаточном давлении 0,5,1, рт. ст, получают 12,7 г хлоргидрата ацетокси(3-хлорфенил)-(пиперидил)метана, т. пл. 224 в 2, до пере- кристаллизации из воды и 226 ис псрекристаглизации.Исходный хлоргидрат (3-хлорфснил) - (пиперидил) карбинола, форма В, т. пл. 179 - 180, получается из соответствующего основания с т. пл. 146, в свою очередь это основание готовят из (3-хлорфенил 1-(пиперидил) хлорметана, хлоргидрат которого плавится при 214 в 2, Указанный хлорметан получаетая при обработке хлористым тионилом карбинолов от каталитического гидрпрования 2-(3-хлорбензоил)пирндина, т. пл, 81 (т. пл. Пикрата 124 и фенилгидразона 153).П р им е р 8. 13,4 г (1-бромфенил)-(пиперндил)карбинола, форма В, т. пл. 157, растворяют в 134 . абсолютного хлороформа. Медленно, при охлаждении ниже 20 приливают 13,4 л 20"0-ного раствора безводного хлорводорода в абсолютном эфире Получается прозрачнын раствор, к которому постепенно приливают при перемешивании 28 мл уксусного ангидрида, а затем 115 1,г хлористого ацетила. После 15-минутного стояния раствор мутнеет и начинает выпадать бесцветньш кри"талличе кий оса ок, отфильтровываемьш на путче после 2-часового контакта с маточным раствором при 20. Осадок промывают сначала два раза по 50 .2 аосолютноГО ацетона и три раза по 50 .т. аосолютнОГО эфира. Затем высушивают при 40 при остаточном давлении 0,5 м.и рт. ст. Получается 16,2 г хлоргидрата ацетокси (4-бромфенил) - (пиперидил) метана, форма В, т. пл. 218 - 219Хлоргидраг (4-бромфенил)-(пипсридил) карбинола, форча Б, т. пл.242 - 244, выпадает непосредственно из гидролизата (4-бромфенил) - (писридил) хлормстана, т. пл. 248 - 249 при действии двунормальной кипящей соляной кислоты. ХлОрпроизводис полу нится из продукта кат- литического восстановления 2-(4-бромбснзоил) пиридина, т. кип. 140 -- 145" (0,2 лл), т, пл, 30 - 31", т. пл. пикрата 149 - 150, т. нл. фепилгидразона 194 - 195", после обработки хлористым тионилом.П р и м е р 9. 17,5 г хлоргидрата (3,4-диметилфенил) -(пиперидил) карбинола, форма В, т. пл, 162, растворяОт в 30 л,г уксусного ангидрида при умеренОх Охкденги. Зате при;Ньают 150хлористого ацетила и нагревают до кипения с обратным холодильником в течение получаса. Вьшадает кристаллический бесцветный осадок; для завершения кристаллизации после охлахкдения добавляют еще 250 л,г аб;. ацетона. Осадок отфильтровывают на нутче, промывают ацетоном, затем абс. эфиром р высушивают при 50 при остаточном давлении 0,5 мм рт. ст Таким образом получается 17,7 г хлоргидрата ацетокси- (3,4-диметилсдил) - (;иперидил) метана, т, пл. 218-220.Исходный (3,4-диметилфенил) - (пиперидил) карбинол, форма В т. пл. 118-119", т. пл. хлоргидрата 162, получается действием азотнокислого серебра нЯ Водный раствор хлоргидрата (3,4-диметилфенил)-(пиперидил)хлорметана, т. пл. 221 в 2 В свою очередь этот хлорметан получают обработкой хлористым тионплом продукта каталитического восстановления 2-(3,4-дичстисбензоиг) пиридина, т. Нл. 64, т. пл. пикрата 188", т. пл. фенилгидразона 180.П р и х е р 10. 16 г хлоргидрата (4-бензоилоксифенил)-(пиперидил карбинола, форма В, т. пл. 242 - 243, смешивают с 260 лл хлори:того ацетила, 40 лл уксусноо ангидрида и 200 лс,г хлороформа. Гетерогенную смесь нагреваОт до кппс.ия, Минут через 15 от начала нагревания наблюдается раствореис; после этого продолжают нагревание еще в течение 45 мин. Таким образом получается 15,1 г хлоргидрата ацетокси(4- бензоилоксифенил) - (пиперидил) метана, форма В, т. пл. 191 - 192 после перекристаллизации из спирта.Исходный хлоргнграт мокет быть получен водным гидролизом хлоргидрата (4-безоилоксифснис) - (Ншсридил) хлормстана; в свою очередь этот хлорчетан образуется взаимодействием хлористого тионила в хлороформе и (4-бснзилоксифенил)-(пипсридил)карбинола в виде смеси форм А и В, голучасмой при Идрирозянии 2-(4-бензилок;ибензоил) пиридина, т. пл. 90 - 9", в уксусно кислоте в присутствии пластины Адамса.Пр и мсср 11. 1-1 агрсвают до кипения в течение 8 час. гомогешую смесь 9,5 г продукта дсбензилировапия (в уксусной кислоте) в присутствии палладия на угле (хлоргидрата ацетокси) (4-бензилоксифенил) -(пиперидил) метана, форма В, т. пл. 191 - 192, с 95 л хлористого ацетила и 25 ль 2 чистОГО анГндриДЯ. ПО уаетст ХлорГиДрат ацетОкси (4-ацеток,:ифенил) -(пиперидил) метана, форма В, т. пл, 198 - 199, после пере- кристаллизации из смеси этанола и эфира; выход 55%П р и м е р 12. Нагревают полчаса до кипения гомогенную смсс 115 лл хлористого ацстила, 30 л.г уксусного ангидрида и 11,5 г хлоргидрата (3,4-метилендиоксифснил)-(пипсридил) метанола, форма В, т. пл 190 - 192, в присутствии ацетона. Выход 14 г хлоргидрата ацетокси(3,4- метилендиоксифецил)-(пперидил)метана, форма В, т, пл. 212 - 213, после перекристаллизации из метанола.Для получения нсобходимого хлоргидрата исходят из (3,4-метнлендиоксифенил)-(пиперидил)карбипола, форма В, т, пл 145, который получается из (3,4-метилендиоксифенил) -(пиперидил) хлорметана с т. пл. хлоргидрата 160,5 - 161,5, 31 тг хлорметан получают взаимодейсг Ло 124445вием хлористого тионила в хлороформе с одной стороны и (3,4-метилендиоксифенил) -(пиперидил) метанола в виде смеси форм А и В - с другой, Наконец, этот смешанный продукт получается гидрированием 2- (3,4- метилдиоксибензоил пиридина, т. пл. 139,т, пл. пикрата 177 в 1, или же гидрированием (3,4-метилендиоксифенил)-(пиперидил) карбинола, т пл. 70 - 71, т. пл, пикрата 158 в 1 .П р и м е р 13. Нагревают 1,5 часа до кипения гомогенную смесь: 50 мл хлористого ацетила, 18 лл уксусного ангидрида, 25 лл хлороформа и 5 г хлоргидрата (4-этоксифенил)-(пиперидил)карбинола, форма В, т. пл. основания 157 - 158. Получается З,б г хлоргидрата ацстоьси(4- этоксифенил)-(пиперидил) метана, форма В, т. пл. 199 - 20 Г, после перекристаллизации из смеси изопропилового спирта и изонропнлового эфира.(4-этоксифенил)-(пиперидил)метанол, форма 11, хлоргндрат которого служит исходным веществом для синтеза, получается нз (4-этокснфенил)-(пиперидил)хлорметана, хлоргидрат которого в .вою очередь получается из (4-этоксифенил) -(пиперидил) карбинола в виде смеси форм А и В действием хлористого тионила в хлороформе. Наконец, указанный этоксифснилпиперидилметанол получается каталитичсским гндрированием 2-(4-этокснбснзоил) ниридина, т. пл. 90, в и 1 исучствнн платины Адамса.П р и мер 14, Нагревают до кипения в течение 1 .аа смесь: 7,8 г хлоргидрата (4-аминофсннл)-(пипернднл)кароинола, форма В, и 50.я 1 хлористого ацетила в 100 лл хлороформа. Получается 8,05 г хлоргндрата ацетокси (4-ацетамидофенил) - (нпериднлметана, форма В, т, пл.192 - 194, после перекрнсталлизацин из смеси метанола с эфиром.Исходный хлоргидрат может быть получен взаимодействием хлороформного раствора (4-аминофенил) -ипсрнднл) карбннола, форма В, т. пл. 148, с раствором хлорводорода в эфире. Наконец. амннофенилпн - перидилметанол получают каталитическим гндрированнем (4-нптрофснил)-(пнперидил) метанола, форма В, т. пл, 34, на п,1 атнне Адамса.Предмет изобретения1, Способ получения сложных эфиров арилпиперндил-карбинолов, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, в целях приготовления средств для возбуждения центральной нервной системы, рацемические или оптические активные, пиперидил-арилметанолы в трео-форме подвергают этерификации известными приемами путем введения формильного или ацетильного о=татка2. Выполнение способа по п. 1, от л и ч а ющее с я тем, что арнл в исходном спирте может быть фенильным радикалом, незамещенным нлн замешенным, содержащим несколько заместителей в ниде атомов галогна, алкильных, алкоксильных, аралкилоксильных, метнлендиоксильных, циано, родано, ацильных, ацилоксильных, алкокснкарбонильных, алкнлсульфонильных, сульфамидных, нитро, амино и ациламнно-групп.