Способ получения моногидрата 7-

ОПИСАН ИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Соввтскиз Социалистичесниз Республиквпсцмый от патента1432113/23-4)818125, США Кл. С 071 99, 24 Заявлено 15.17.1970 Приоритет 21.1 Ч,196 Оп блпковацо ОЗ.Х Номитет по делам изобретениЯ и аткрытнЯУ,.1,К 547.86,07(088,8 В 1 олл етец ь34 ори Совете Министра Дата опублцковацц опцсация 1.11.1973 Авторизобретения Ицостра ценРальф Роберт Пф(Сосд 101 еццые Штаты11 постргпцат фЭли Лилли эцд Ко(Соедицеццые Штаты айферАмерики)ра 11мпаци .Америк 1) с я в и тел СПОСОЬ ПОЛУЧЕНИЯ МОНОГИДРАТА 7-(О-а-АМИ НОФЕНИЛА ЦЕТАМИДО)-3-МЕТИЛ ЦЕФАЛОСПОРАНОВОЙ КИСЛОТЫИзобретение получения ново ющего широки го действия, на мецецие в фа сти. Цефалексиц рипов, получаеотносится к новому способу й формы цефалексица, обладам спектром ацтибактериальцоходящего поэтому большое прирмацевтической промышленноявляется одним из цефалоспомых полусицтетическим путем. После перекристаллизации цефалексица,получеццого одним из известных способов, из органического растворителя, такого как ацетопитрил, Х,Х-диметилформамид, диметилсульфоксид, метанол, этацол и т, п получают безводный продукт, который состоит из волокцообразцых легких и объемных кристаллов. Такой продукт легко принимает статический заряд и нестабилен по отношению к влажности. Эти качества цефалексица затрудняют приготовление фармацевтических препаратов. Заряжецпые частицы отталкиваются друг от друга и разлетаются при взвешивании и при цаполпепии капсул. При поглощении влаги вследствие гигроскопичцости статический заряд нейтрализуется, одцако изменяется вес кристаллов, что затрудняет взвешивацие кристаллов.Целью изобретения является получение кристаллической формы цефалексица, це имеющей описаццых цедостатков. Предлагаемый способ получения моцогидрата 7- (1 т-а-амицофенилацетамидо) -3-метилцефалоспорацовой кислоты заключается в том, что водный раствор указанной кислоты или ее 5 соли подвергают обработке основанием в пределах температур от 58 С до температуры, при которой начинается быстрое разложение цсходцого соединения. При этом основание берут в количестве, достаточном для превраще ция соли цефалексица в заряженный иоц.При добавлении основания выпадает в осадок кристаллический моцогидрат цефалексица, который известцьп способом выделяют из водной среды. Получеццые кристаллы цефа лексцца большие и плотные, что упрощает работу с цими. В качестве основания может быть использована гидроокпсь аммоция, а в качестве соли указаццоц цефалоспорацовой кислоты - укусцокпслая илп хлористоводо Роцц 11 Я.Кристаллическиш моцогидрат можно сушитьв вакууме при повышенной температуре, цапример 60 С или выше, и получить безводцыт порошок в той же кристаллической форме и с 25 теми же свойствами, которыми обладаюткруппые кристаллы.В процессе, предусмотреццом изобретением,мо 11 огидрат цефалексица можно получить из цефалексица или любой его соли, например 30 хлорпстоводородцой, серцокислой, азотцокис 3588435 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 бО лой сросфорцокислой. Природа соли цс имеет решающего значения, но соль должц рясгво- РЯТЬСЯ В ВОДНОМ РаСтВОРЕ ПРЦ тРЕс СМО 1 тСМ. пературе. Осаждецис моцогидрата цефялсксп - па достигается нрц добавлении к водному раствору основания до рН в пределах от 3,5 до 7 В этих пределах рН цефалексцц существует В форме заря)кеццого иона. Природа цримецяе- МОГО ОсцОВяпия также це и)1 еег решя 101 цсГО зцачеция. Однако для облегчеция очистки цефалексица предпочтительным основанием является такое, которос образует растворимую В воде соль с кислотой, примененной для образовация соли цефалексица,Одним из способов осуществления цзооретеция является следующий.Цефалексцц, цепосредстве 11 ио после получения любым известным спосооом, очищают слсдуюцсим образом: 1) суспецдцруЕот кислоту или ее соль в водцой среде, 2) дос)явл 5 пот сильную кислоту в количестве, достяточцом для растворения суспецдцроваццого Вс)цест. Ва, 3) температуру раствора повышают до температуры примерно более 58 С, 4) продукт осаждают цри добавлении осцовацш 1 и 5) удаЕсристаллический про)1) кт из раствора при фильтровании, декацтаццц ц т. н. С другой стороны, стадии 1) и 2) можно проводиВ при температуре 58 С илц выше без последую- щеГО цсГрсвз 1 ия кислоГО рястВОря цефссле 1 ссц на, в результате чего умецьшастся длительнОсть кои 1 акте ИоследцеГО с цяГретой кислО- той. Твердую, растворимую в воде соль цефя- лексиЕЕЯ можно так)ке растворить в водной среде, температуру раствора повысить до требуемого уровня и осаждать основанием.Надосядочцьш слой раствора, содержащий кристаллический моногидрат цефалексица, можцо охладить до температуры шике 58 С, например до комнатной, без преобразования у)ке полученного кристаллического моцогидрата в цежелательцую форму двухводцого кристалла, которая кристаллизуется из цасыщеццых водных растворов при температуре циже 58 С.Водная среда, применяемая при процессе, может состоять только цз воды или содер)кать некоторые це мешаю 1 цие и смешивающцеся с водой органические продукты, спосооствующие растворению ацтибиотцка. Е таким оргяическим продуктам относятся, цапример, ццзшие спирты, в частности метанол, этацол, пропацол и т, п., ди-цизш,-алкцлкетоцы, например ацетон, метцлэтплкетон ц т. и., и низшие алифатические кислоты, например уксусная, пропиоцовая и т. п,К сильным кислотам, применяемым для растворения цефалексипа в воде при осуществлении способа, относятся соляная, азотная фосфорная, бромистоводородная ц серная кислоп 1, цлц такие сильные органические кислоГы, 1" 11 К бег 305 смльфокислотя, толуолс 1 льс 0- кислоты, царахлорбецзолсульфокислотя, бсцзойцая кислота, метацсульфокислотя, этапс 5 льф 01 сеслота, циклОГсксяцсульфоке 1 сл 0111, толуиловяя кислота, ортохлорбецзошяя кислота ц т. п.Осаждсцие происходит цри добавлении ЛЕО- бого основания, растворимого в воде и ооразующего растворимую в воде соль с ациоцом цефалосцорицовой кислоты. Такими основациями являются гидроокцсц натрия, калия, мяпшя, лития, аммония, метиламмоция, диметиламмоция, триметиламмоция, этцламмоция, диэтиламмоция, метилэтиламмоция, диметилэтиламмоция, диэтилметиламмоция, а также изопропил амин, диметилизопропиламин, р-оксиэ 1 ламии, этцлецдиамин и т. и.Температура стадии осаждения дол)кна сбыть 58 С цли выце, В случае осаждения вод- Еых кислотных растворов цефалексица основа)шем црц температуре ци)ке указанной ооразуется дцгидрят, которьш выветривается и цсстаоилен. 1 емцература выше 58 С может быть причиной более быстрого разложения яцтцоиотикя, я погом 1 цсдоп 5 стимя. Оцтцм 11 льця 5 с мисретуря Ос 11 ждеция це 1 хОдится В пределах примерно от 60 до 75 С. 1 р ц м с р . Цсфялексцц (15 г) суспецдироц 1)ц В 100 л.1 возы при комнатной температуре. К сусцецзии добавили цо каплям коццецтрцровяццу 10 сог 1501 у 10 кцсгОту в количестве, ГЕОСЕ 1 К)гц 10) ДГ 15 Р 11 стВОРВИИ 51 Яцтеое 10 тцка (с)0 100 КЕцел) . Кислотность полученного растора соответствовала рН 1,8 - 1,ц. Этот раствор нагрели примерно до 60 С ца водяной бацс и доволыо быстро цри церемешивации;обян 1 ш и цему коццецтрирова 1 ную гидроокцсь аммоция до рН 4,3. После внесения гидроокцсц Выцаицце в осадок кристаллы ацтис)потекя отделцлц цри фильтровании и промь 1 лц цсоольшцм количеством воды для удалс:цця цосючцо выпавшего хлористого аммоЦЦ 51,Пример 2. 11 овторцли пример 1, за исключецием того, что антибиотик вначале сусцецдцровалцВоде црц температуре 65 С перед добавлецием кислоты для ускорения раст- ВОРЕЦЦЯ. 11 р и м е р 3. Повторилц пример 2, за исключением того, что для раствореция суспецзии цефялексиця добавили ледяцую уксусную кислоту. В таблице 1:риведеца диффракция кристаллов новой формы (7,=1,5404, при применении Сц, .1, источник 45 кв и 20 11 а).358843 Относительнаяинтенсивность1/1,Относительнаяинтенсивность1/1,Относительнаяинтенсивность1/1,Относительнаяинтенсивность1/1,Расстояние Расстояние Расстояние Расстояние Предмет изобретения продукта, с последующим выделецием осаждающегося при этом кристаллического моногпдрата пз водцой среды известными приемамп.5 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что вкачестве основания используют гидроокисьаммония.3. Способ по пп. 1, 2, отличающийся тем,что в качестве соли указаццой цефалоспорацо ВОЙ ке 1 слоты используют уксусцокислую илиыористоводород 11 ую соль. 1. Способ получеция мопогидрата 7-(Р-=,- амицофецилацетамидо) -3 - метилцефалоспорановой кислоты, отличающийся тем, что водпый раствор указанной кислоты или ее соли подвергают обработке основанием, взятым в количестве, достаточцом для превращец 1 и указанного соединения в заряженный иоц, в пределал температур от 58 С до температуры, при которой проис.;одит быстрое разложение Составитель С. Полякова Текред Л. БогдановаКорректор И. Божко Редактор Л. Ушакова Заказ 55(1 Изд. М 1729 Тираж 406 ПодписноеЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий прп Совете Мшгистров СССРМосква, Ж, Раушская наб., д. 4 5 Типография, пр. Сапунова, 2 15.15 11,85 11,00 9,36 8,55 7,86 6,89 5,98 5,39 4,97 0,40 1.00 0,30 0,20 0.50 0,50 0.20 0,40 1,00 0,50 4,76 4,57 4,39 4,22 4,00 3,86 3,60 3,46 3,24 3,10 0,40 0,40 0,60 0,60 0,70 0,70 0,80 0,30 0,60 0,60 2,98 2,90 2,81 2,78 2,68 2,63 2,47 2,41 2,31 У,.25 0,40 0,60 0,40 0,20 0,40 0,10 0,30 0,15 0,30 0,30 2,12 2,09 2,01 1,93 1,87 1,85 1,82 1,72 1,66 1,62 0,10 0,05 0,02 0,05 0,05 0,05 0,10 0,05 0,02 0,02