Способ получения оксимов пировиноградной кислоты, их солей или амидов

(19) (11) Гк) (",э н; д ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ К-А-М С ,ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ(71) Берингер Маннхайм ГмбХ (ЭЕ)(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОКСИМОВ ПИРОВИНОГРАДНОЙ КИСЛОТЫ, ИЛИ ИХ СОЛЕЙ,ИЛИ АМИДОВ(57) Способ получения оксимов пировиноградной кислоты общей формулы где К - атом водорода, циклогексильный, нафтильный, фенильный, феноксильный остаток, причем фенильныйфрагмент может содержать один или,два заместителя, которыми могут быть(51)4 С 07 С 131/00, А 61 К 31/15 низший алкил, низший алкоксил, атомгалогена, трифторметильный остаток,нитрогруппа,К - низший алкйльный остаток,который может быть замещен галогеномА - насыщенный линейный или разветвленный низший алкиленовый остаток,ненасыщенный линейный низший алкилен,причем К-А не может означать метил,этил, бензилгруппуили их солей, или амидов, о тл и ч а ю щ и й с я тем, что соединение общей формулыК-А-У где К,и А имеют указанные значенияУ - хлор или бром,вводят во взаимодействие с соединением общей формулы ХК- С - СООНгде Х и Х вместе означают группу,-ИОН,К, имеет укаэанное значение,и целевой продукт выделяют в видесвободной кислоты, или, в случаенеобходимости, последнюю превращаютв соответствующий амид кислоты илисоль.Изобретение касается способа получения новых 0-замещенных оксимов пировиноградной кислоты, из солей, и ами дов, которые проявляют ярко выраженное гипогликемическое действие и отличаются своей высокой химической стабильностью в физиологической среде.По предлагаемому способу получают окиси пировиноградной кислоты формулы-К,К-А-О-И=ССООН где К - атом водорода, циклогексиль.ный, нафтильный, фенильный, феноксильный остаток, причем фенильныйфрагмент может содержать один илидва заместителя, которыми могут бытьнизший алкил, низший алкоксил, атомгалогена, трифторметильный остаток,нейтрогруппа, хлорфеноксил,К 1 - низший алкильный остаток,который может быть замещен галогеном,А - насыщенный линейный или разветвленный низший алкиленовый остаток, ненасыщенный линейный низшийалкилен, причем К-А не может означать метил, этил, бензилгруппу,а также соли этих соединений и ихамиды.Цель изббретения - разработка способа получения новых оксимов пировиноградной кислоты, обладающих гипогликемическим действием и одновременно высокой химической стабильностью в физиологической среде.П р и м е р 1. 2-(2-металлилоксиимино)-пропионат натрия.В раствор 13,6 г (0,2 моль) этилата натрия в 200 мл этиловогоспирта при перемешивании вводят сначала 10,3 г (0,1 моль) оксима пировиноградной кислоты. Непосредственно после этого в смесь при нагревании до температуры ее кипения медленно прибавляют по каплям 18,1 г (0,2 моль)-металлилхлорида и реакционную смесь выдерживают в течение 14 ч при указанной температуре. Затем к реакционной смеси вновь прибавляют 9,0 г (0,1 моль)-металлилхлорида и 6,8 г(О, 1 моль) этилата натрия, после чего продолжают нагревание в течениеч. После этого в горячем состоянии отфильтровывают образовавшийся осадок, фильтрат упаривают, а после упаривания остаток перекристаллизовывают из этилового спирта.Выход 7,3 г, (613 от теоретическирассчитанного значения), т.пл, 240 С 5 (разл).Аналогичным способом получаютиз оксима пировиноградной кислоты иа) 2-метоксиметилбромида 2-(2 метоксиэтилоксиимино)-пропионат 10 натрия, т.пл. 185 С (разл.)в) 3-фенилпропилбромида 2-(3-фенилпропилоксиимино)-пропионат натрия, т,пл. 234 С (разл,) (этиловыйоспирт-вода)15 с) 2-феноксиэтилбромида 2-(2-феноксиэтилоксиимино)-пропионат натрия,от.пл. 209 С (разл.) Еэтиловый спирт)фс 1) 2-циклогексилэтилбромида2-(2-циклогексилэтилоксиимино)-про пионат натрия, т.пл. 234-235 С.Аналогично примеру 1 взаимодействуют 2-и-толилэтилбромид и оксимпировиноградной кислоты и после завершения реакции реакционную смесьупаривают, Остаток растворяют в не- ЗО большом количестве воды, промываютраствор диэтиловым эфиром, послечего водный раствор подкисляют, Образовавшийся осадок отфильтровываюти сушат.Выход 417 от теоретически рассчитанного значения, т.пл, 106-108 С.оАналогичным способом получаютиз оксима пировиноградной кислоты иа) 2-фенилэтилбромида 2-(2-фенилэтилоксиимино)-пропионовую кислоту,т.пл. 74 С,фв) гексилбромида 2-гексилоксииминопропионовук кислоту, т,пл. 41 С,с) октилбромида 2-октилоксииминопропионовую кислоту, т.пл. 42 Со(лигроин),Й) 3-фенилпропаргилбромида2-(3-фенил-пропинилоксиимино)-пропионовую кислоту, т.пл. 84-85 С.При соответствующем выборе исходных компонентов аналогичным способоммогут быть получены:2-(3-бромциннамилоксиимино)-пропионовая кислота, т.пл. 107-109 С;55 2-(3-нитроциннамилоксиимино)- опропионовая кислота, т.пл. 131-132 С,2-(-хлорциннамилоксиимино) -пропионовая кислота, т.пл. 116-118 С, 12 172522-(3-хлорциннамилоксиимино)-3- фторпропионовая кислота, т.пл. 92- 94 С,2-(3-хлорциннамилоксиимино)-масляо ная кислота, т.пл. 91-93 С,2-(К-метилциннамилоксиимино)-проо пионовая кислота, т.пл. 56-58 С,2-цианамилоксииминопропионовуюокислоту, т.пл, 89-91 С,2-(-метилциннамилоксиимино)-проо пионовую кислоту, т.пл. 139 С,2-(3-хлорциннамилоксиимино)-проо пионовую кислоту, т. пл. 99-100 С,2-(2-хлорциннамилоксиимино)-проа пионовую кислоту, т.пл. 88-90 С (метиловый спирт - вода),2-(4-хлорциннамилоксиимино)-проо пионовую кислоту, т.пл. 114-116 С (этиловый эфир уксусной кислоты - лигроин),2-(аллилоксиимино)-пропионовуюокислоту, т.пл. 38-39 С,2-(4-фторциннамилоксиимино)-проо пионовую кислоту, т.пл. 98-100 С (этиловый эфир уксусной кислоты и лигроин),12-(3-трифторметилциннамилоксиимино)-пропионовую кислоту, т,пл. 103105 С,2-(3-метилциннамилоксиимино)пропионовую кислоту, натриевой соли,т.пл. 240 С (разл.)2-(4-трет-бутилциннамилоксиимино)-пропионовую кислоту, т.пл. 114-116 С,о2-(3-метоксициннамилоксиимино)пропионовую кислоту, т.пл. 91-92 С,2-(2-метоксициннамилоксиимино)пропионовую кислоту, т.пл. 84-86 С;2-(5-хлор-метилциннамилоксиимино)-пропионовую кислоту, т.пл. 112 С;о2-(5-хлор-метоксициннамилоксиимино)-пропионовую кислоту,т.пл. 125-126 С,2- 3-(1-нафтил)-2-пропенилоксиимино-пропионовую кислоту, т. пл 8587 С,2-(3,5-дихлорциннамилоксиимино)- пропионовую кислоту, т.пл. 101-104 С;2-(5-хлор-метокси- -метилциннамилоксиимино)-пропионовую кислоту, т,пл. 108-110 С;2-(5-бром-метоксициннамилоксиимино)-пропионовую кислоту, т.пл. 118- 120 о С,2-(5-фтор-метоксициннамилоксиимино)-пропионовую кислоту, т.пл. 114- 116 С 2-(2-метокси-трифторметилциннамилоксиимино)-пропионовую кислоту, т.пл. 120-123 С2-(2,5-диметоксициннамилоксиимино)-пропионовую кислоту, т.пл. 7476 С,2-(2-метокси-метилциннамилоксиимино)-пропионовую кислоту, т.пл.натриевой соли 218 С,102-(циннамилоксиимино)-3-фтор-пропионовую кислоту, т.пл. 81-83 С;3-хлор-циннамилоксииминопропиооновую кислоту, т.пл. 95-98 Сциннамилоксииминоуксусную кислоту,т.пл. 85-88 С,2-циннамилоксииминомасляную кислоту, т,пл, 75-77 СС,2-циннамилоксиимино-метилмасляную кислоту, т.пл. натриевой соли,220 С (разл,)2-циннамилоксииминовалериановуюкислоту, т,пл. 53-55 С",02-циннамилоксиимино-метилвалериановую кислоту, т.пл. 60-62 С,252-циннамилоксиимино-метилвалериановую кислоту, т,пл, 57-59 С,2-циннамилоксииминооктановую кислоту, т.пл. 56-58 С,2-циннамилоксиимино-фенилпропиооЗ 0 новую кислоту, т.пл. 84-86 С2-циннамилоксииминоянтарную кислоту, т.пл. 124-126 С;2-циннамилоксииминоглутаровую фкислоту, т.пл. 121 в 1 С,З 5 2-(4-фенилбутоксиимино)-пропионатнатрия, т.пл. 215-215 С;о2-(5-фенилпентоксиимино)-пропионат натрия, т.пл. 209-212 С,2-(2-феноксипропоксиимино)-пропио 40 нат натрия, т.пл, 204"206 С,2-(3-феноксипропоксиимино)-проопионовую кислоту, т.пл. 86-88 С,2-(2-(4-хлорфенокси)-пропоксиими-но 1 -пропионовую кислоту, т.пл. 7045 73 С;2-циннамилоксииминопропионовуюкислоту, т.пл. 89-91 С;метиловый эфир 2-циннамилоксииминопропионовой кислоты, т.пл. 89-91 С;2-(3-фторциннамилоксиимино)-пировиноградную кислоту, т.пл. 8890 С.П р и м е р 3. Этиловый эфир 2-(циннамилоксиимино)-пропионовой кислоты,Смесь, состоящую из 2,2 г (10 ммоль) 2-(циннамилоксиимино)- пропионовой кислоты, 16 мл хлорофор 1217252ма, 1,78 г (15 ммоль) хлористого тионила и 2 капель диметилформамида нагревают в течение 2 ч при температуре кипения реакционной смеси. Непосредственно после этого от реакционной смеси отгоняют в вакууме хлороформ и избыточное количество хлористого тионила, Оставшийся маслообразный продукт смешивают с 20 мл этилового спирта и смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 12 ч, После этого этилоФ вый спирт отгоняют в вакууме и полученный остаток растворяют в диэтиловом эфире. Раствор два раза промывают насыщенным раствором кислого углекислого натрия, сушат и упаривают в вакууме, Полученный после упаривания остаток растворяют в лигроине, раствор обесцвечивают углем и вновь упаривают. В виде остатка получают 2,4 г (973 от теоретически рассчитанного значения) этилового эфира 2-(циннамилоксиимино)-пропионовой кислоты, который представляет собой бесцветноемаслообразное вещество, и 1,5390. П р и м е р 4. Амид 2-(циннамилоксиимино)-пропионовой кислоты.Из 4,38 г (20 ммоль) 2-(циннамилоксиимино)-пропионовой кислотыи 3,57 г (30 ммоль) хлористого тионила получают по аналогии с описанным 2-(циннамилоксиимино)-пропионилхлорид. Неочищенный хлорангидридкислоты растворяют в 20 мл хлороформа и при перемешивании приготовленный раствор прибавляют по каплямк охлажденному льдом раствору аммиака в 40 мл хлороформа. Реакционнуюсмесь выдерживают в течение ночипри комнатной температуре, послечего производят экстрагирование100 мл воды. Непосредственно послеэтого органическую фазу промываютсначала 0,5 н. раствором солянойкислоты, затем насыщенным растворомкислого углекислого натрия, сушатнад сернокислым натрием и упариваютв вакууме. Полученный остаток перекристаллизовывают из смеси этилового эфира уксусной кислоты илигроина. В результате получают2,9 г (667. от теоретически рассчитанного значения) амида 2-(циннамилоксиимино)-пропионовой кислоты,т.пл. 120-121 С,Аналогичным способом получаютиз 2-(циннамилоксиимино)-пропионилхлорида и этаноламина, М-(2-оксиэтиламид)-2-(циннамилоксиимино)- пропионовую кислоту, т.пл, 74-76 С.оП р и м е р 5. 4- 2- (циннамилоксиимино)-пропионил-метил-пипераэин,10 К раствору 20 г (20 ммоль) 1-метилпиперазина в 40 мл сухого пирибдина при 0 С и перемешивании прибавляют по каплям 4,8 г (20 ммоль)2-(циннамилоксиимино)-пропионилхло рида. Смесь дополнительно перемешиовают в течение 1 ч при 0 С и затемвыливают на лед. Смесь экстрагируютдиэтиловым эфиром, эфирный экстрактсушат над сернокислым натрием и упа О ривают.Выход 4,3 г (717 от теоретическирассчитанного значения), бесцветныймаслообразный продукт. Т.пл. гидорохлорида этого соединения 162-164 С(изопропилового спирта).Аналогичным способом иэ гидрохлорида этилового эфира-аланинаи 2-(циннамилоксиимино)-пропионилхлорида получают этиловый эфир ЗО 3- 2-(циннамилоксиимино)-пропиониламино-пропионовой кислоты.13,7 г (43 ммоль) неочищенногоэфира растворяют в 250 мл метилового спирта и приготовленный раствор смешивают с 90 мл 1 н. растворагидроокиси калия. Смесь при перемешивании нагревают в течение 2 ч при40 С, после чего производят отгонку метиолового спирта в вакууме. Водный ос- О таток обесцвечивают углем и нейтрализовывают прибавлением 90 мл 1 н.соляной кислоты. Выделившийся восадок кристаллический продуктотфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси этилового эфира уксусной кислоты и лигроина. В результате получают 7,3 г (587 от теоретически рассчитанного значения)3-(2-(циннамилоксиимино)-пропионил амидо -пропионовой кислоты, .т.пл, 111-113 С.Синтезированные соединения испытывают на фармакодинамическую активность.Тест-способ для определения предельной дозы,В качестве экспериментальной модели для определения предельной1217252 10 15 20 25 за 35 Предельная доза у морскойсвинки мг/кг введение интер- аперитонеальное Соединение 7 торможения Доза, мг/кг введениеинтераперито- неальное 40 50 слабая 25 25-50 20 39 25-50 20 10 дозы, снижающей содержания глюкозы в крови, исследуемых веществ используют морскую свинку (натощак). Примененных для исследования особей за 16 ч до начала опыта не кормилй. Животные в течение всего опыта остаются без корма, но имеют свободный доступ к питьевой воде.Опыты осуществляют введением внутрь брюшины вещества в виде раствора соли К при рН 7,4.Контрольная группа получает 0,93-ный раствор ИаС 1.Кровь для определения концентрации глюкозы берут непосредственно перед введением вещества, а также с интервалами в один час до 4-го часа после дачи вещества. Для 1 этого осторожно прокалывают вену еуха при помощи канюлы 9 18, и выходящую каплю крови отбирают при помощи 10 мл капилляра.Определение концентрации глюкозы в крови производят посредством специфического метода с гексокиназой в гемолизате. Для этого 10 мл пробы крови подают пипеткой в раствор стабилизатора, который содержит дигитонин в качестве ускорителя гемолиза и малеиновый имид в качестве ингибитора глюкозы. Из полученного таким путем .гемолизата отбирают деляющееся без остатка количество и определяют по принципу метода с гексокиназой на ЬКВ 8600.В качестве предельной дозы берут такую, которая при заданном числе подопытных животных на группу 2-(2-Феноксиэтилоксиимино)пропионат натрия 2-(3-Фенилпропилоксиимино)пропионат натрия 2-(4-Хлорциннамилоксиимино)пропионовая кислота(И = 4) вызывает значительное снижение сахара в крови натощак (р ) 0,05).Тест-способ для определения тормозящего всасывание действия.Для испытания действия на всасывание глюкозы вводят глюкозу через рот. Для этого одной из морских свинок, входящих в группу из 10 животных, натощак дают исследуемое вещество в виде соли К, внутрь брюшины. Одновременно животные получают 1 г глюкозы, в виде 207-ного раствора при помощи горлового зонда через рот.После падения предварительной величины у животных в мелкосетчатом растре (от 20 до 200 мин) берут кровь для определения концентрации глюкозы.Параллельно используемая контрольная группа получает также 1 г глюкозы перорально и соответствующее количество 0,9 Е-ного раствора ИаСГ внутрь брюшины.Определение концентрации .глюкозы в крови производят при помощи метода с гексокиназой в гемолизате.В качестве измерительной величины для всасывания глюкозы привлекают вычисленную при помощи суммарной формулы трапеции площадь под кривой концентрация-время. Выраженная в процентах разность площади контрольной группы и.группы с веществом указывается как мера для торможения всасывания глюкозы. Результаты испытаний,Торможение всасывания)50 25 50 40 40 50 40 40 50 40 32 2-(2-Хлорциннамилоксиимино)пропионовая кислота 2-(3-Хлорциннамилооксиимино)пропионовая кислота 2-(Аллилоксиимино)-пропионоваякислота 2-(3-Фенил-пропинилоксиимино)пропионовая кислота 2-(3-Метоксициннамилоксиимино)пропионовая кислота 2-(Циннамилоксиимино)-3-фторпропионовая кислота 4- 2-(Циннамилоксиимино)пропионил -1-метилпиперазин 2-Циннамилоксииминопропионоваякислота 2-(2-Фенилэтилоксиимино)пропионовая кислота 2-(Д -метилциннамилоксиимино)пропионовая кислота 2-Циннамилоксииминомасляная кислота2- 13-Циклогексил-пропенилоксиимино 1-пропионовая кислота 2-(3-Нитроциннамилоксиимино)- пропионовая кислота 2- 2- (4-Хлорфенокси) -пропоксиимино 1-пропионовая кислота Предельнаядоза у морскойсвинки, мг/кг,введение интерапернтонеальное Продолжение таблицы яТорможение всасывания Доза,мг/кгвведениеинтераперитонеальное12 1217252 Продолжение таблицыею шва ив а Торможение всасывания Соединение торможе 2-(-2-метил-фенилпропоксииминпропионовая кислота 4 21 0 Соединения для сравнения0-циннамилгидроксиламингидрохлорид 4 0 Натрий 2-(2-метоксиимино)пропионат 0 5 Составитель Л.Иоффе Редактор И.Дербак Техред З.Палий Корректор Л.Патаказ 1007/62 Подписно ого комитетаий и открытий5, Раушская наб., д. 4/5 Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул, Проектн Предельнаядоза у морскойсвинки, мг/кг,введение интераперитонеальное Тираж 379НИИПИ Государственпо делам изобрете113035, Москва, ЖДоза,мг/кгвведениеинтераперито. -неальное