Способ получения р-лминоалканкарбоновых кислот

ОПИСАНИЗОБРЕТЕНК ПАТЕНТУ 34 И Союз Сбаетскигг Социалистических РеспубликЗависимый от патента Заявлено 24.71.1961341440/1603699/23 Кл. С 07 с 101/О 8,9340/68, Швейцари оритет 24 Х 1. Государственный комитет Савета Министров СССР по делам изабретений и открытийОпубликовано 29.1 Х,1972. Бюллетень29 ДК 547.233.07(088 описания 4.Х 11.1973 Дата опубликовани вторызобретен Заявитель СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ-АМИ НОАЛ КАН КАРБО НОВЫХ КИ СЛОТ2 собу атуре обла и мо Изобретен новых, не о канкарбонов макологичес применение Известен мулылучени миноал ют фар т найт ие относится к списанных в литеых кислот, которькой активностьюв медицине.способ получения КзЬ - С - С - У, оединений фор где У 1 обозначает аминогруппу или связаннуюс остатком У, аминогруппу;"т"и - переводимый в карбоксигруппу остаток,например этерифицированная в сложный эфир 15 или амидированная карбоксильная группа;Рт - фенил, содержащий по меньшей иереодну оксигруппу, например 3,4-диокси-, 2,6-ди.оксп- или 3,4,5- или 2,3,4-триоксифециловый остаток;20 Й, Й и Кз имеют указанные значения,переводят остаток У, в карбоксигруппу известным способом, например путем гидролиза,и при этом одновременно переводят связаннуюс остатком 1 з амипогруппу в свободную ами цогру ппу.Реакции согласно 1 о бупроводят общеизвестаз 1 Кз де Й,КзибладающихОднако вполучении ацилгруппа,й активностьювуют сведениы 1- водород или фармакологическ литературе отсутс соединений формуЙгшл, содержащигруппу,водород или циз о меньшейгде Рт - ф ре одну ок й, йз, язв предлагаепым обр алкил Н 3ВО -- СН-С-СООН Иностранцы т Эйхенбергер, Христиан Эгли(Швейцария) Филлис Роберт Хедвалл оединенные Штаты Америки) Иностранная фирма Циба-Гейги АГпособ получения р-аминоалслот формулы 1 или их сося в том, что в соединениимоткно модифицировать одновременно или по этапам одну нлн более группировок. Реакцию проводят с использованисм обыч;ых гидролитических, восстанавливающих илн гидрогснолитнческнх средств, преимущсс;венно в прп сутствии растворителей или разбавитслсй или их смесей, с охлаждением или при повышенной температуре и/или в присутствии каталитических веществ и/или активизаторов, и/Рси под повышенным давлением иИли В атмосфере 10 инертного газа, как азот.Расщепление полученных нзомерных смесей в чистые изомеры можно осуществлять известным способом. Полученные рацематы, в которых свободные гидроксильные группы в соот Ветствующем случае временно замещены, например, ацилированы или этерифицированы в простой эфир, можно переводить, например, в соли, преимущественно в соли с оптически активными основаниями, как оптически активный 20 а-фен 11 лэтиламин, я-(1-нафтил)-этиламРн, хн. нин или бруцин, а также в кислотно-аддитивные соли с соответствующими оптически активными кислотами. Получегшые смеси диастереоизомсрных солей разделяют на отдельные соли 25 на основании физико-химических отличий, например растворимости, способности кристаллизации и т. д., и освобождают из солей оптически активные 2 нтиподы. Полученныс ряцемяты можно также разделить на О 1 тт 1 ески активные 30 21 ггиподы и 1 тем фракциониров 2 нн 011 кр 11 стяллизации в соответствующем случае из оптиче- скОГО ряствОрителя или путем хромяторярии, в частности тонкослойной хроматографии, на оптически активном наполнителе. 35Смеси диастереоизомерных соединений разделяют общеизвестным способом на чистые изомсрные соединения на основании их физико-химических отличий (растворимости, точек кипения и т, д.), например, фракционирован ной кристаллизацией или дистилляцией.В зависимости от условий реакции и исходных веществ соединения получают в свобод ном виде или в виде солей. Соли можно переводить общеизвестным способом в свободные 45 соединения.П р имер 1. 1 г метилового эфира 13-аминор- (3-бром-оксифенил) -пропионовой кислоты нагревают в 10 л 1 л 1 н. раствора едкого натра в течение часа с обратным холодильником. 50 После охлаждения нейтрализуют 7,2,1 л 1 н.соляной кислоты, При этом выпадает 8-аминор- (3-бром-оксифенил) -пропионовая кислота формулы НО- "СН-СН 2-Саон11 Н 260т. пл. 173 С (р азлагается) .Исходный продукт можно получить следующим образом, 10,4 г малоновой кислоты, 16 г ацетата аммония и 21,5 г 3-бром-мегоксибепзальдегида нагревают в 25 л 1 л абсолютного 65 этанола В течение 4 чис (при перемешиванРи) с обратным холодильником, После охлаждения выпавшие кристаллы фильтруют на путче и нерекристаллизовывают из простого эфира - днметилформамида. Таким Образом получают 1-амино-(- (-3-бром- метоксифенил) -пропионовую кислоту с т. пл. 224 - 225"С.13 г р-амино р-(3-бром-метоксифенил)-пропионовой кислоты при температуре - 70 С прибавляют к 65 1 л бортрибромида и при этой температуре перемешивают в течение 10 1 ин. Затем прекращают охлаждение и продолжают перемешивать в течение 12 час при комнатной температуре, Затем выпаривают в вакууме досуха и к остатку при охлаРкдении прибавляют метанол. Метао Овый раствор высушивают досуха в вакууме. Полученный таким образом остаток перекристаллизовывают из смеси метанола, сложного уксусного эфира и простого эфира. Таким образом получают окснбромид сложного метилового эфира -амРИо-р- (3- бром-оксифенил) -пронионовой кислоты с т. пл. 178 - 181 С.П р и м е р 2. Аналогичным образом получены следующие соединения:р-амипо-( - (3,4- диоксифенил) - пропионовая кислота гидрохлорид, т, пл. 186"С, ( - , ) - 3- азино (3,4-дРОксифснил) -пропионовая кислота, ( - ) (5-ЯРРПо- (3,4-диоксифснил) -пронионовая кислота;я-метил-(э-амино-(1- (3-оксифенил) - пропионоВая кислота, т. пл, 264 - 265 С;(3-амино-Р- (2-оксифенил) -пронионовая кислота, т. пл. 235 в 2 С, гидрохлорид т. пл. 181 - 183 С, (+) - (1-амино-р- (2-оксифенил) -пропионовая кислота, ( - ) - р-Ямино- (2 оксифеннл)-нропионовая кислота. Предмет изобретснияСпособ получения Д-аминоалканкарбоновыхкислот формулыКН, 11,Р)т - С - С - СООН1 12где Р 1 т - фенил, содержащий по меньшеймере одну оксигруппу,Й 1, К 2, Кз ОООЗР 2 чают ВодоРод или низшийа Рки 1а также их солей, отликаОщийся тем, что исоединении формулыйзРЬ - С - С - У,К, К,где Ъ обозначает аминогруппу или связаннуюс остатком Ъ аминогруппу,353411 Редактор Е. Хорииа Корректор В. Жолудева Техред Л, Грачева Заказ 32053 Изд. М Е 53 Тираж 523 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений н открытий Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Типография, пр. Сапунова, 2 Уг - переводимый в карбоксигруппу остаток, например этерифицированная в сложный эфир или амидированная карбоксильная группа,РЬ, К К и Кз имеют указанные значения, переводят остаток У 2 в карбоксигруппу известным способом, например путем гилролиза,и прн этом одновременно связанная с остатком Ъ аминогруппа превращается в свооолную аминогруппу, с последующим выделением целевого продукта известным способом в виде основания или соли, в виде рацемата илп оптически активного антипода.