309513

О П И С А Н И Е 3095)3ИЗОБРЕТЕН ИЯ Союз Советских Социалистических РеспубликК ПАТЕНТУ Зависимый от патента М Заявлено 23 Л 11.196 Лв 1352300/23-4) МПК С 07 т 27/38 Приоритет 31 Л.1968, гв Р 1795034.4, ФР Комитет по делам зобретений и открытий при Совете Министров СССРУДК 547.754.07(088.8) Опубликовано 09,711 71. Б 1 оллетень М 2 тисания 4.Х.1971 Дата оликования Авторыизобретени Иностранцы льф Ландграф, Эрнст Зеегер, Вольфхард Энгел Хельмут Тойфель и Ханс МахлейдтКлаус-Ад ЕСГа .-т-,: -БИ ": -гаявител СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЪХ ИНДОЛИН Изобретение относится к получению новых соединений индолинового ряда, которые являются ценными продуктами, обладающими высокой физиологической активностью и могут найти применение в фармацевтической промышленности,Предлагается способ получения замещенных индолинов общей формулы К 4ХК 5 еуказанные знамер, электролиметодом с пого продукта изе К 1 - С 1 - С 5-алки,ые или ра алкил или ые, вод лкокси нак ши жно переводить слотно-аддитив- неорганическияной, бромистой, салициловой, адипиновой, маные, С, - Сз циклоалкил;ил вые или разщенный на Ст-циклоалк п ром ежуточ вать насьш циклическое пако заме С 5 - те с ным атомом 1 енное, монопяти- или 3 азовьтеро К 2 и Кз - одихлор, С, - С 2-низкал;К 4 и К 5 - одиалкил, алкил,Сз - Сз-алкенил,К 4 и К, вмесазота могут обрциклическое, ге шестичленное кольцо, которое может содержать либо атом кислорода, либо еще один атом азота, либо замещено низшим С - Сзалкилом или фенильным радикалом;А - двухвалентный С, - С 4-алифатическпй углеводородный радикал;и - 1 или 2,который заключается в том, что псевдоиндол общей формулы где К, - К 5, А и и имеют выш чения, восстанавливают, напри тическим или каталитическим следующим выделением целево вестным способом.Полученные соединения мо обычными методами в их ки ные соли с органическими или ми кислотами, например с сол водородной, серной, фосфорно янтарной, винной, лимонной, леиновой и фумаровой.15 50 55 60 65 3П р и м е р 1. В колбе с мешалкой, термометром и капельной воронкой растворяют 50 г 3-(2-диметиламино -1 -пропил)-2- метил-фенилпсевдоиндола в 250 мл этанола и добавляют 70 г цинковой пыли. При постоянном перемешивании прикапывают 300 мл 367 О-ной соляной кислоты, поддерживая внешнюю температуру на уровне 80 - 90 С. Приблизительно через 6 час выливают смесь в воду и прибавляют концентрированный водный раствор аммиака (или натрового щелока) до растворения образовавшегося осадка и выделения масла, которое извлекают бензолом. Бензольный раствор промывают, высушивают и выпаривают, получают основание, 3- (2-диметиламино-пропил) -2-метил-З-фенилиндолин, которое выкристаллизовывают из петролейного эфира. Выход 45 г, бесцветные кристаллы (иис-форма), т. пл. 91 С, Хлоргидрат плавится при 254 С. Пример 2. К раствору 8 г 3-(2-диметиламиноэтил) -2- метил - 3 - фенилпсевдоиндола в 80 мл метанола прибавляют 10 г алюминиевой крупы, амальгамированной 1 о -ным водным раствором хлорной ртути. В течение 5 час г ри перемешивании прикапывают 10 мл воды маленькими порциями. Размешивают затем еще 8 час, добавляют 150 мл 25 о -ного натрового щелока, фильтруют и экстрагируют бензолом и эфиром, Органические экстракты сгущают, перекристаллизовывают остаток из бензина и получают 5,0 г иис-формы 3-(2-диметиламиноэтил) -2- метил - 3 - фенилиндолина, т. пл. 78 - 80 С,П р и м е р 3. К кипящему раствору 22 г 3- (2-диметиламиноэтил) - 2-метил-фенилпсевдоиндола, 180 мл концентрированной соляной кислоты и 90 мл воды добавляют немного (на кончике шпателя) сульфата меди, затем в течение 7 час подают порциями 25 г гранулята олова. Добавив еще 50 мл концентрированной соляной кислоты и прокипятив 2 час, охлаждают, подщелачивают и экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт сгущают и остаток дистиллируют в среднем вакууме. Получают 11,8 г цис-формы 3- (2-диметиламиноэтил) -2-метил- фенилиндолина, т. кип. 128 - 130 С(0,02 мм, т. пл. после перекристаллизации из бензина 79 - 80 С.П р и м е р 4. Раствор 5,0 г хлоргидрата 3- (2-диметиламиноэтил) - 2-метил-фенилпсевдоиндола в 500 мл 10 о -ной серной кислоты подают в катодное пространство электролизера со свинцовыми электродами, Восстанавли. вают при напряжении 7 - 8 в и силе тока 17 а, поддерживая температуру 50 - 60 С. Добавив щелок, с помощью тонкослойной хроматографии из раствора выделяют основание, которое извлекают эфиром. Добавлением раствора салициловой кислоты в эфире осаждают салицилат (цис-форма) 3- (2-диметиламиноэтил) -2- метил-З-фенилиндолина, т. пл, 156 С. Выход 3 г. 5 10 15 20 25 30 35 40 П р и и е р 5. К раствору 14 г 3-(2-диметиламиноэтил)-2- метил -3- фенилпсевдоиндола в 100 мл безводного тетрагидрофурана при перемешивании прибавляют порциями 3,6 г литийалюминийгидрида и 4 час нагревают до 50 С. После охлаждения исходную смесь выливают на лед, добавляют 20 о -ную серную кислоту до кислой реакции и затем подщелачивают натровым щелоком. Выделившееся масло извлекают эфиром и дистиллируют после удаления растворителя. Получают 9 г производного индолина, т, кип, 141 - 143 С,0,15 мм, состоящего из смеси иис- и транс-изомеров.2,78 г этой смеси растворяют в 20 мл эфира и прибавляют раствор 0,72 г салициловой кислоты в 5 мл эфира, После короткого стояния отсасывают осадок и получают 2,15 г салицилата (транс-форма) 3-(2-диметиламиноэтил)-2-метил-З-фенилиндолина, т. пл. 174 - 177 С (из изопропанола).При добавлении к эфирному фильтрату еще 0,72 г салициловой кислоты в 5 мл простого эфира через некоторое время выделяется 1,6 г салицилата иис-формы, т. пл. 152 - 154 С (из изопропанола),2,78 г смеси производного индолина в двух формах, полученной выше, растворяют в 20 мл сложного уксусного эфира, прибавляют 0,9 г безводной щавелевой кислоты, наблюдая осаждение 3 г оксалата, которые отсасывают и перекристаллизовывают из ацетона, Получают 2 г оксалата транс-формы, т, пл. 116 - 118 С. К упаренному фильтрату прибавляют 50 -пый натровый щелок и извлекают основание 20 мл эфира, Экстракт сушат над карбонатом кальция и прибавляют к нему 0,72 г салициловой кислоты, растворенной в 5 мл эфира. Осажденный салицилат, содержащий индолин в иис-форме, перекристаллизовывают из этанола, т, пл. 155 - 156 С. Выход 0,9 г. П р и м е р 6. Раствор 13 г 3-(2-диметиламиноэтил) -2- метил - 3 - фенилпсевдоиндола в 200 мл трет-бутанола нагревают до образования флегмы. Затем в течение 7 час прибавляют при перемешивании 8 г натрия, вновь нагревают 4 час до образования флегмы, фильтруют охлажденный раствор и выливают в воду. Выделившееся масло растворяют в эфире, высушивают, выпаривают растворитель и остаток дистиллируют, Получают бесцветный продукт, состоящий из смеси иис- и транс-формы 3-(2-диметиламиноэтил) -2-метил- З-фенилипдолина, т. кип. 143 С/0,2 мм. Выход 6,8 г. П р и м е р 7. 7 г амальгамированной поверхностно алюминиевой крупы прибавляют к раствору 6 г 3-(2-диметиламиноэтил)-2-метил-фенилпсевдоиндола в 70 мл метанола, Перемешивая, прикапывают 25 мл 2 М соляной кислоты при температуре 20 - 30 С. Размешивают 16 час, подщелачивают натровым щелоком и встряхивают с бензолом. Путем(ЫЕ, ВОДОРОД, лкоксцрадцПример 9. В ,5 л подают 13,5 -метил-фенилпсе а и 3 г никеля Р евают о 150 С Тидиг-автоклав емкостью г 3-(2-диметиламицозтцл)- до и идол а, 150 (гл м ет а ц онея и в течение 7 час цапод давлением водорода оалкцл; ятотимом оцо- дер- дин Сг - Сз 1 П(ССКИй"де Р, - Р;,ченця, восстянявл гнт(ЕС(г (тг Ц-(Ц Кат д ющ:(м выдлег вестцым способо ОТ ВЫЦСК.ЗЯ(11111 11(ив т, например, злсктролцическим путем с послецслевого продукта цзцвя:о алцт Составитесь И. БочароваШарганова Тхрд .1, Л. Евдонов Кор ктор Н. Рождтвенк акто 2520,(13 Изд,а 1065 йг;пак 473ПИ Комитета по делам изобретений и открыти,г:;рп Соьсте Мш:."11 осква, Ж, Раугнскан габ., л. -, 5 Подппс;ое ; оз СССР За г,р. Сапснсва, 2 ггпогоайгг сГущения ОрГяническОГО зкстзяктя ц послс- ДУЮЩЕЙ ПЕРЕКРИСтаЛЛ;гэаЦИЦ тВЕРЛ; О:(Р гдукта из бензина получают 3,9 г 3-(2 д:(мс - тиламиноэтил) -2-метил-феццлцдолцга (ггггс - форма), т. пл. 80 - 81 С. П р и м е р 8. Раствор 20 г хлоргцдрата 3-(2-диметила., цоэтил)-2-метил -3-феццлпсевдоиндола в 200 тгл 1 М соляной кислоть. с добавкой 3 г (19 огго) палладия на угле в качестве катализатора гидрируют в Парр-авто- клаве емкостью 500 лл при комнатной температуре и давлении водорода 2 - 3 ат,(г до поглоще;ия вычисленного количества водорода. После от:;:ления катализатора подщслачивагот щелочь:о, экстрагируют эфиром, эфирный раствор сушат и отгоняют растворитель. Остаток, перекристаллизованцый из петролейного эфира, плавится при 79 С и представляет собой чистую транс-форму 3-(2-дцметиламиноэтил) -2-метил-фенилиндолина. Выход 4,6 г. Дигидрохлорид полученного индолина перекристаллизовывают из смеси ацетон-этанол, т, пл. 241 С (разложение). гр д150 атм.После охлаждения отдел выпаривагот растворитель. няют при температуре 142 0,2 л,11 рт, ст. Он состоит транс-форт.а 3-(2-диметила фенилиндолина. Вьход 9 г 3 г кобальта Ренея вмест нагревании в течение 4 ча условиях получают 1,1 г с изомеров указанного произ яют катализатор цОстаток пересов 144 С и давлец 1111из смеси ггггс- и мицоэтил)-2-мстилПр:1 доб.:вл,гци о нике,тя Ренея и с прц одинаковых меси цис- и транс- водного ицдолина. П р и м е р 10. 5 г метансульфоната 2-метил-фенил - 3- 12- (4- фецилпиперидино) -этил- псевдоиндола после растворения в 50 тгл 1 1 соляной килсоты и 50 ял метанола гидрцруют на окиси платины, слукащей катализатором, в аппарате для встряхивания при комнатной температуре. После поглощения водорода смесь фильтруют и сгущают в вакууме, затем прибавляют цатровый щелок до щело 1- ной реакции и встряхивают с метилсцхлоридом. После выпаривания растворителя получают цис-форму 2-метил-фенил-12- (4-фе 1 О 15 го нилпиперцдцно 1-зтцлг-иц:1 ол:(ца. Выход 4,0 г. 11,11, - 1(1. (, (;:3 са(С;1 а 1 СТЯОГ 1 - КСГр)Способ полм:(сипя заме(ценных ц 1:долиновоощей формулы К, и К; - од:1 наковь:с ." гзхлор, С, - С 2-нцзшп(1 а,.кц. 1 акял;Кг и К- - одинаковые цлц раз(ые,Я;К. Л, ЯЛК(:,З, Ззз(СГЦСЦЦЫй Цд ЦИКЛС", - С ялкс:11.1, Са Ст ци.лоялкил;К(:1 К; вОсте с и 1 омеисг(о 1(нямазота агогст Обо(1.овьг)я 1 ь н 1 сып(ециог(:1(лцчсск;.с, Гетсроццк; Ическое пяЦ 1 ССТ.(ЛЕ;1 Ос:,ОЛЬЦО, КОТОРОЕ .,1 ОХКЕТ СОЯТОМ КЦСЛОЗОДЯ, Лиоо ЕЩЕ Оатом азота, л:1 бо замещено низшимЯЛ(кцЛОМ ИЛ.1 с 1 Е(ИЛ(.ИЫМ ЗЯЦИКЯЛОМ;А - д в .". В и л е(1 т ц ь 1 Й С - С , - а л: ( и тмглеводородцгы 1 радикал;иИли 2,отлггчс,о гггг.с т:.,:, что 1(севдо:идол общеегор мулы