Способ получения -эфиров 3-тиоэтилиден-7-оксо-4-окса-1 азабицикло (3, 2, 0) гептан -2-карбоновой кислоты, или ее сложных эфиров, или ее солей

оская6 олнотеа, ц 1,ОП ИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕН Ия Ееюз Сфватскка (СфцкалксткческкаРеслублнк К ПАТЕНТУ3) Приоритет1) 3892/7619002/76 Г рственный комитетссРи изобретенийоткрытий Спо делан бликовано 3001,7(53) УДК 547, 787,. ,1.07(088.8) юллетеньсания 300 17 кования о ата опубл яостранецжон Пансфорликобрнтани Авторнзобретени дж Иностранная ФирБичам Груп Лнми (Великобритани 1) Заявитель СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6 -ЭФИ 3-ТИОЭТИЛИДЕН-ОКСО-0 3,2,О ГЕПтАИ-КАРВОНОВОСЛОЖНЫХ ЭФИРОВ,ИЛИ"Е ВСА-.АЗАБИЦИКЛОКИСЛОТЫ ИЛИОЛЕЙ Изобретение отн получения новых со 3-тиоэтилиден-ок цикло 3, 2,0 гептан лоты формулы 1,сится к способу диненнй 5 -эфиро о-окса-аэаби 2-карбоновой кнс н а,-х-кО О . тООИгде х - атом серы или группамулы о О или ЭО 2к - низший алкил, окси-(низшиалкил), фенил, бензил, низший алоксикарбонил (низший алкнл), 2-мситиадиазолилили 1-метилтетрзолил,или ее сложных эфиров, или еелей, обладаюших Физиологическиными свойствамй.Известна 3-(/Ь -оксизтилид%вОН о к со кт ен) -7- ,2,01- (клаву соли,ивными о с 30 н-б ли ее сложные эфиры или е бладающие физиологически а войствами 1 Е С2Известен способ получения М , М-дипронзводных 3-( ф -аминоэтилиден)- -7-оксо-окса-азабицикло 3, 2,0- гептан-карбоновой кислоты, илиеесложных эфиров, или ее соЛей, эаклвчаюшийся в том, чтосложный эфирЗ-винил-.7-оКсо-окса-азабицикло 3,2,0 гентан-карбоновой кислотыподвергаютвзаимодействию с соответ 10 ствующим амнйом в среде айротонного.растворителя при, температуре от -15до +50 С, с выделением целевого йродукта в виде свободйой кислоты, клнее сложного эФира, или ее соЛв 121,1 Этн соединенйя также обладаютФизиологически активными свойствами. вЦелью предлагаемого изобретенияявляется расшнрение арсенала средствЯО воздействия на живой организм,Эта цель достигается основаннымна реакции получения тиоэфиров взаимодействием спиртов с меркаптанамиспособом, заключающимся в том, что25 сложный эФир 3-(ф -оксиэтилиден)- -7-оксо-окса-азабицикло 3.2,0.гептан-карбоновой кислоты тт,двергают взаимодействию с меркаптаномформулы й)г где к имеет значения, приведенныевыше,при температуре от -80 до +30 С всреде инертного негидроксильногорастворителя в присутствии кислотного катализатора, и выделяют целевой продукт в виде сульфида, сульфоксида или сульфона, в виде свободнойкислоты, или ее сложного эфира, илиее соли,Процесс предпочтительно проводятпри температуре от -50 до 0 С. 10В качестве растворителя можноиспользовать такие, как хлороформ,дихлорметан, тетрагидрофуран, диоксан и подобные.Подходящим кислотным катализатором является кислота Льюиса, например трехфтористый бор или его эквивалент, например эфират трехфтористого бора, например формулы Вэ 0(с 2 Н)Соединения формулы 1, в которойХ - группа 0 О или 50, можно получать из соответствующего соединения,у которого Х - атом серы, путем окисления в мягких условиях.Процесс можно пРоводить при температуре окружающей среды или припониженной температуре, например от-20 до +20 С, предпочтительно от -12до +5 С, например при температуреоколо 0 С.Окисление лучше всего проводитьс применением органической надкислоты в качестве окислителя. Подходящиекислоты включают м-хлорнадбензойнуюкислоту исоответствующие реагенты,Применение 1 экв. окислителя приводит 35к получению соединения формулы 1,где Х - группа Формулы 50, в товремя как применение 2 экв. приводитк получению соединения Формулы 1,где Х - группа формулы бО. 40Обычно окисление проводят в средеинертного растворителя, такого какдихлорметан или подобного.Свободную кислоту формулы 1 илиее соль можно с трудом получать изгидрогенизируемых эфиров, например,бензилового и метоксибензиловогоэфиров, гидрированием с применениемводорода, подаваемого под среднимилинизким давлением, в присутствиив качестве катализатора переходногометалла, например 10-ного палладияна угле, причем весовое соотношениекатализатора к тиоэфиру составляетпримерно 1:3. Подходящими растворителями являются тетрагидрофуран иэтанол. Если вводят основание, топервоначально полученную кислотупревращают в соль.Соль соединения Т, где Х - атомсеры, можно получать из эфира в условиях мягкого гидролиза в щелочнойсреде, например при гидролизе в водном растворе при значении рН 7-9,создаваемом медленным добавлениемоснования. Подходящие основания вклю чают гидроокись лития, гидроокись натрия или их химические эквиваленты.Подходящий эфир для гидролиза включает метиловый, метоксиметиловый или бензиловый эфир, из них наиболее предпочтительным является метоксиметиловый эфир.Кислоту формулы 1 можно получать осторожным подкислением соответствующей соли, например натриевой.Соль можно также получать солевым обменом, например раствор литиевой соли в воде можно пропускать через слой ионообменной смолы в натриевой форме (например, через слой амберлита 120, т.е; натриевой соли сополимера сульфонированного полистирола с дивинилбензолом) в 10-кратном избытке до завершения элюирования, полученную натриевую соль можно получать лиофильной сушкой или подобными способами.П р и м е р 1. Бензиловый эфир 3-(2-бензилтиоэтилиден)-7-оксо-окса- -1-азабицикло 3,2,0)гептан-карбоновой кислоты.Бензилклавуланат (500 мг) растворяют в дихлорметане (50 мг) и охлаждают до -30 С. Цобавляют этерат трех- хлористого бора ( 7 капель) при -30 Со после чего по каплямпри -30 С добавляют бензилмеркаптан (220 мг) в дихлорметане (5 мл). Раствор перемешивают при температуре от -30 до 0 С в течение 1,5 ч, промывают 3-ным раствором бикарбоната натрия (3 х 25 мл) и экстракт высушивают над сульфатом магния. После упаривания растворите-, ля и хроматографирования получают соединение (150 мг, 25) в виде бесцветного масла.ИК-спектр (СНСР ): 1800, 1745, 1690 см .Спектр ЯМР (СЭСГ ): 3,00 (1 н,с 3 - 17 гц, 6,Ъ -СН); 3,52 (1 Н, Й Э :17 гц, Д: 2,5 гц, бе -СН)у 3,20 (2 Н, д , 3 : Й гц, СН 5 Ъ)у 3,77 (2 Н р б, б СН Рй) у 4,77 (1 Н, , 3: 8 гц, - СН - СН ); 5,18 (1 Н, шир. 3-Сн); 5, 30 (2 Н 5 СО Сн РИ)5,72 (1 Н, Д, Э : 2,5 гц, б-СН);7,40 и 7,50 (10 Н, два синглета, 5 НР и СО СН Р .Молекулярнйй вес (масс-спектрометрия) 395.П р и м е р 2. Бензиловый эфир 3-(2-бензилсульфинилэтилиден)-7-оксо- -4-окса-азабицикло 3,2,0 гептан-карбоновой кислоты.Бензиловый эфир 3-(2-бензилтиоэтилиден)-7-оксо-окса-азабицикло 3,2,0 гептан-карбоновой кислоты (39,5 мг) растворяют в дихлорметане (5 мл) и обрабатывают м-хлорбензойной кислотой (19 мг) при ОС. Раствор перемешивают при ОфС в течение 30 мин и промывают 3-ным раствором бикарбоната натрия (35 мл) .645583 Растворитель упаривают и осуществляютхроматографирование через гель с получением продукта в виде смеси Ч - иб -сульфоксидов (30 мг, 73) .ИК-спектр (СНСЮз):18001850,1700 см 1.Спектр ЯМР (СТ)СОз): Зр 10 (1 Н,с5 =17 гц, б- СН) р 3 50 (2 Н, шир.дупл. О :8 гц, . СН-СН, ) у 3,62 (1 Н,Ядр".3 : 17 гц, 3 = 2,5 гц, бс -СН);03,87 и 397 (2 Н, два синглетар 5 СНР)3 рМ - и б - сульфоксиды), 4,86 (1 Н, шир.триплет Э : 8 гц, :СН-СНр -); 5,26(1 Н, шир. 3-ОН); 5,33 (2 Н, синглетСОЯНРИ); 5,83 (1 Н, дуплет 3 = 2,5 гц5 - СН); 7 р 488 (10 Н, синглет, СО 2 СН РЬ0и 4 СНРЫ ).ф : +7,2 (с:0,94, МеОН) .П р и м е р 3,. Метиловый эфир3- 12-(1-метилр 2 рЗр 4-тетразол-илтио)-этилиден 1-7-оксо-оксаазабицикло)Зр 2 рО )гептан-карбоновойкислоты.К метилклавуланату (213 мг) в дихлорметане (10 мл) при -20 С добавляют зтерат трехфтористого бора(5 капель), а затем 1-метил,2 р 3,4 етразол - 5-тиол(120 мг). Реакционнуюсмесь перемешивают в течение 2 ч ив этот период времени температурупостепенно доводят до -100 С. Растворпромывают водным раствором бикарбоната натрия (3, 3 х 10 мл) . Органическую фазу высушивают, растворительудаляют упариванием. Хроматографирование неочищенного материала приводитк получению указанного в заголовкепродукта (выход - около 40),ИК-спектр (СНСЕ ): 1800, 1850,1690 см ;Спектр ЯМР (СЭССЮ):3,04 (1 Н) дуп лет, Э : 17 гц, б (3 - СН); 3,50 (1 Н,дуплеты 1:17 гц, ,"1:2 р 4 гц, б;СН) р 3,73 (ЗН, синглетрСОСНз)3 р 88 (ЗНр синглетр Ч СЙд) р 3 р 97 (2 Ндуплет, Д : 8 гц, =СЙСН); 4,92(1 Н, шир. триплетр СН СН 2) р 5 р 00(1 Н, шир.синглет, 3-СН) у 5,72 3 (1 Н,дуплетр Д : 2,5 гц, 5-СН) .Гетр = + 13 (с = 1,34, МеОН) .П р и м е р 4. Метиловый эфир3-(2-бензилтиоэтилиден) -7-оксо-окса-азабицикло 13,2,0)гептан-карбоновой кислоты.Метилклавуланат (1 г) растворяютв сухом дихлорметане (50 мл) и охлаждают до -30 С. Добавляют по каплямэтерат трехфтористого бора (15 капель), а затем бензилмеркаптан(620 мг) в дихлорметане (10 мл) .Садясь перемешивают при температуреот -30 до -10 С в течение 2 ч и проиавают 3-ным раствором бикарбонатанатрия (З.х 50 мл), высушивают надсульфатом магния, растворйтельупаривают до получения желтого масла. Хроматографирование приводит к получению указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла(5 мл) и обрабатывают м-хлорнадбензойной кислотой (78 мг) при 0 С.Раствор перемешивают при 0 С в течение 30 мин и промывают 3-ным раствором бикарбоната натрия (35 мл),Органическую фазу высушивают надсульфатом магния, и растворитель упаривают с получением после хроматограФирования в виде первого продукта35 элюирования метиловый эфир 3-(2-бензилсульфонилэтилиден)-7-оксо-окса-азабицикло Зр 2 рО гептан-карбоновой кислоты в виде бесцветногомасла (28 мг, 27) .40 ИК-спектр (СНСО): 1805, 1755,1695 см 1Спектр ЯМР (С 33 СЯ): 3,02 (1 Н, дуплет, ,"( = 17 гц, 6 Ь - СН); 3,50 (3.Н,дуплеты, Д : 17 гц, 3 - 2,5 гц,6 0 -СН); 3,65 (2 Н, дуплет, Э = 8 гц(95,7 мг) подвергают гидролизу спримейением 1 й.раствора КаОН призначении рН 9,5 (рН постоянный) дозавершения гидролиза. Хроматографи .рование (система Й -бутанол - этанол - вода 4:1:1) приводит к получению натриевой соли в виде аморфного твердого вещества после растирания с эфиром (32 мг, 31).ИК-спектр (КВР): 1785, 1685 смСпектр ЯМР (О О): 3,05 (1 Н, дуплет, Э 17 гц, 6/Ь -СЙ); 3,15 (2 Н,дуплет, .1: 8 гц, -СН-СН); 3,60(1 Н, дуплеты, Э = 17 гц, ) : 2,5 гц,б ос -СН); 3,80 (2 Н, синглет, СНРЬ);4,78 (протон = СН-СН, которому частично мешает пик от ОО) 1 4,93 (1 Н,шир.синглет, 3-СН); 5,70 (1 Н, дуп-.лет, 3 = 2,5 гц, 5 - СН); 7,38 8 (5 Н,синглет, СНРЬ) .Я- +19,8 о(с=0,47, МеОН).П р и м е р 7. Метиловый эфир3-(2-фенилтиоэтилиден) -7-оксо-окса- ф 0-1-азабицикло 3,2,0-2-карбоновой кислоты,Метилклавуланат (1 г) растворяютв сухом дихлорметане (50 мл) и охлаждают до -30 С. Добавляют этерат трех- Зфтористого бора (15 капель, 0,18 мл)при -30 С, а затем раствор тиофенола(550 мг) в дихлорметане (10 мл) .Смесь перемешивают при температуреот -30 до -10 С в течение 2 ч и 40промывают 3-ным раствором бикарбоната натрия (3 и 50 мл) . Органическую фазу высушивают над сульфатоммагния, растворитель упаривают дополучения масла, после хроматографирования которого получают соединение в виде бесцветного масла (298 мл,20),ИК-спектр (СИСА) г 1800, 1755,1695 см"1.Спектр ЯМР (САКСО); 2,76 (1 Н,17 гц, б-СН); 3,38 (дуплеты,(1 Н, дуплет, Я = 2,5 гц, 5-С:Н);7,32 8 (5 Н, шир.синглет, БРП) .-"Яф: +2 О(с=1,16 МеОН)П р и м е р 8, Бензиловый эфир 603-(5-метокситиадиазолил-тиоэтилиден)-7-оксо-окса-азабицикло 3,2,01 гептан-карбоновой кислоты.Бензилклавуланат (2,89 г) растворяют в сухом дихлорметане (100 мл) 65 и обрабатывают этератом трехфтористого бора (50 капель, 0,6 мл) при(10 мл) при -30 фС. Реакционную смесьперемешивают при температуре от -30до -10 фС в течение 2 ч и обрабатывают таким образом, как это показанов предшествующем примере. Приведенный в заголовке продукт собирают ввиде бесцветного масла (625 мг, 15).ИК-спектр (СНС 8 ) 3 1800, 17 50,1695 см .Спектр ЯМР (СОСОК): 2,92 (1 Н, дуплет, 3: 17 гц, Ъф - СД:); 3,40 (1 Н,дуплеты, (: 17 гц, Э 2,5 гц, бЖ=СН-СЩ ; 4,03 (ЗН,синглет, ОСН );5,02 (2 Н, шир.синглет, :СЙ-СЙ и3-СН); 5,17 (2 Н, синглет, СО Н РЬ);5,69 (1 Н, дуплет, 3 к 2,5 гц, 5-СН);7, 35 8 (5 Н, синглет, СО СНРЬ) .ЯЭ - +5 (с+92, Меон),П р и м е р 9. Метиловый эфир3-(2-этоксикарбонилметилтиоэтилидей)-7-оксо-окса-азабицикло 3,2,0 гептан-карбоновой кислоты.Это соединение получают из метилклавуланата по способу, аналогичномуспособу, описанному в примере 7, нопри замене тиофенола на эквивалентное количество 1-меркаптоацетата.П р и м е р 10. 3-(2-этоксикарбонилметилтиоэтилиден)-7-оксо-окса-азабицикло 3,2,0 гептан -2-карбоксилат натрия.Указанное в заголовке соединениеполучают из соответствующего метилового эфира гидролизом с применением.1 н;раствора едкого натра при рН9-9,5 (рН постоянный) до израсходования 1 экв, части основания. ПослехроМатографирования получают натриевую соль в виде аморфного твердоговещества после растирания с эфиром.П р и м е р 11. Бензиловый эфир3-(2-этилтиоэтилиден)-7-оксо-окса-азабицикло)3,2,01 гептан-карбоновой кислоты.Бензилклавуланат (3,18 г) растворяют в дихлорметане (100 мл) и охлаждают до -30 С. Добавляют растворэтилмеркаптана (1,0 мл) в дихлорме- .тане (5 мл), а затем этерат трехфтористого бора (20 капель) . Растворперемешивают при температуре от -20до -10 фС в течение 2,5 ч, промываютразбавленным раствором бикарбонатанатрия .(трижды), экстракт высушиваютнад сульфатом магния. После упариваниярастворителя и.хроматографирования получают соединение (804 мг ввиде бесцветного масла.ИК-спектр (СНСЙЭ): 1800, 1750,1695 см 1.Спектр ЯМР (Й)СО): 1,22 (ЗН,триплет, 3 в б гц, -СН-СЙ ) 1 2,40(40 мл) и обрабатывают м -хлорбензойной кислотой (370 мг). Раствор перемешивают при ООС в течение 1 ч, промывают разбавленным раствором бикарбоната (дважды). Экстракт высушиваютнад сульфатом магния и упаривают.Хроматографирование над силикагелемприводит к получению указанного взаголовке продукта ъ виде смесиК= и 6 -сульфоксидов (295 мг).ИК-спектр (СНСОЭ): 1805, 1750,1695 см 1. 30Спектр ЯМР (СЭСЕ): 1,18 (ЗН,триплет, Э : б гц, -СЯ-СЙ ); 2,46-оксо-окса-азабицикло 3, 2, 0 гептан-карбоновой кислоты.Аллилклавуланат (500 мг) растворяют в дихлорметане (20 мл) и обрабатывают 2-меркаптоэтанолом (О 25 мг)Р 50и диэтилэтератом трехфтористого бора(25 капель), Раствор перемешиваютпри температуре от -20 до -10 фС втечение 1,5 ч. Реакцию прекращаютдобавлением разбавленного раствораедкого натра, и органический экстракт проьывают водой и высушивают надсульфатом магния. Упаривание раство- .рителя и хроматографирование на ко-лонке приводит к выделению указанного .в заголовке соединения (22 мг) 60в виде бесцветного масла.ИК-спектр (СНСО): 3450-3550,1805, 1750, 1695 см 1.Спектр ЯМР (СЙСОз): 2,62 (2 Н,триплет, ".1 : б гц, 8 - СНуСН );65 10 З,ОО (1 Н, дуплет, 1 =17 гц, 6- С.Н) у3,17 (2 Н, дуплет, Э : 8 гц,: СН-СН,5);3,44 (1 Н, дуплеты, 1 =17 гц, Э:2 5 гц,ба -СН); 3,64 (2 Н, триплет,Э : 6 гц,СН СИОН); 4,62 (2 Н, дуплет, = 6 гц,СОСН)у 4,68 (1 Н, триплет, ,1 : 8 гц,-20 С, Добавляют диэтилэтерат трехфтористого бора (0,2 мп), растворперемешивают при температуре от -20до -100 С в течение 2,0 ч. Реакциюпрекращают добавлением 3-ного раствора бикарбоната натрия. Органический экстракт промывают растворомбикарбоната, раствором хлористогонатрия, а затем высушивают над сульфатом магния. Продукт (95 мг) выделяют в виде бесцветного масла послехроматографирования над силикагелем(элюирование производят смесью этилацетата с циклогексаном) .ИК-спектр (СНС 0 э): 1800,1735-1750,1695 смСпектр ЯМР (СОСО): 1,28 (ЗН, триплет, ",1 в 7 гц, СН СН 1); 3,12,(2 Н,синглет, б СНдСОЕЕ); 3,10(1 Н,дуплет,17 гц, 6 /3 - СН); 3,36 (2 Н, дуплет,: 8 гц, =СН - СН ); 3,55 (1 Н,дуплет, .1 : 17 гц,Д :2 гц, 60= СН);4,23 (2 Н, квадриплет, : 7 гц,СЙСН); 4,83 (1 Н, триплет, Э : 8 гц,Н-СН ); 5, 18 (1 Н, синглет, 3-СН);5,28 (2 Н, синглет, СОСНРИ ); 5,76(5 Н, синглет, СОСНРИ) .П р и м е р 15. Метоксиметиловыйэфир 3-(2-этилтиоэтилиден)-7-,оксо-окса-азабицикло 3,2,0.1 гептан-карбоновой Кислоты,Метоксиметилклавуланат (1,0 г)растворяют в дихлорметане (25 мл) иохлаждают до -300 С. Добавляют этилмеркаптан (0,5 мл), а затем этераттрехфтористого бора (0,2 мл) . Раствор перемешивают при температуреот -20 до -10 С в течение 2,0 часов,промывают разбавленным растворомбикарбоната натрия (дважды) и рассолом (дважды), экстракт высушиваютнад сульфатом магния. После упаривания растворителя и хроматографирования получают указайноев заголовкесоединение (101 мг) в виде бесцветного масла,Спектр ЯМР (С 13 СЯ): 1,37 (ЗН,триплет, Э : 7 гц, б -СН-СН);2,60 (2 Йквадриплет, Э: 7 гц,8 -(:Н -СПЗ)у 3,13 (1 Н, дуплет,5 : 17 гц, 6(Ь - СН ) у 3,41 (2 Н,(1 Н, дуплеты, Э 17 гцТ = 2,5 гц, н6 Ы - СН); 3,64 (ЗН, синглет, - ОСНЗ); Ор4,94 (1 Н, триплет,= 8 гц, =СН-СН); со5,27 (1 Н, широкий синглет, 3-СЙ); фа5,85 (1 Н, дуплет, 0 =2,5 гц, 5-СН) 5 пУ5,48 (2 Н, квадриплет, ",( = 4 гц,СОСН ОСН) . 12 Метоксиметилклавуланат можно получать при взаимодействии клавуланата натрия с хлорметилметиловым эфиром О в среде диметилформамида.П р и м е р 16. Метиловый эфир 3-(2-этилтиоэтилиден) -7-оксо-окса- -1-азабицикло 3, 2, 0 гептан-карбоновой кислоты. )5Метилклавуланат (3,0 г) растворяют в дихлорметане, добавляют этилмеркаптан, затем добавляют этерат трехфтористого бора (1,0 мл) . Раствор перемешивают при комнатной температуре, органический экстракт промывают рассолом. Пс,.-.ле упаривания и хроматографированыя получают соединение (78 мг) в -виде прозрачного масмакс (СНСР ) г 1800, 1750, 1690 см.Спектр ЯМР,(СПСОЗ ); 1,27 (ЗН, триплет, О : 7 гц, 6 -СН -СН) у 2,74 (2 Н, квадриплет, Э : 7 гц, Б -СН-С:Н;3,07 (1 Н, дуплет, 0 : 17 гц, бЬ -СК);дуплет ( 7 гц СН Н) 0 3,70 (1 Н, дуплеты,3 = 17 гц,5:2,5 гц, бсср - СН)у 3,86 (ЗН, синглет, СО,СНз)4,84 (1 Н; триплет,д = 7 гц, -СН-СН);5,17 (1 Н, синглет, 3-Ся); 5,77 (1 Н, дуплет, Э : 2,5 гц, 5-СН); 35П р и м е р 17. 3-(2-Зтилтиоэтилиден) -7-оксо-окса-азабицикло 3, 2, 0- гептан-карбоксилат натрия.Метиловый эфир (70 мг) растворяют в тетрагидрофуране (10 мл) и воде 4( (30 мл) . Гидролиз простого тиоэфира с применением 1 н.раствора едкого натра при постоянном значении рН (9,0) приводит к получению натриевой сОли с хорошим Выходом (50 мг)макс (КВР): 1785, 1690, 1600 смСпектр ЯМР (020): 1,05 (ЗН, триплет, 3 = 7 гц, 8 СН-СНа); 2, 37 (2 Н, квадриплет, (: 7 гц, 8 СНСНз) ) 2,90 (1 Н, дуплет, ".(: 17 гц, бф -СН);3,14 (2 Н, дуплет, 5: 7 гц, СН-СЙ);3,40 (1 Н, дуплеты, Э : 17 гц,Э= 2,5 гц, бс(. -СН); 4,65 (1 Н, триплет, Э : 7 гц, - СН-СН 2); 4,79 (1 Н, синглет, 3 - С,Н);5,58 (1 Н, дуплет, Ю 2,5 гц, 5-СН) .П р и м е р 18. Антрил-метиловый эФир 3-(2-этилтиоэтилиден) - -7-оксо-окса-азабицикло 3,2,03 гептан-карбоновой кислоты.Антрил-метилклавуланат (1,3 г) растворяют в дихлорметане, раствор 60 при -70 фС обрабатывают этилмеркаптаном (0,2 мл) и этератом трехфторйстого бора (20 капель). Температуру реакционной смеси постепенно доводят до -30 С приперемешивании,атем реакцию прекращают добавлеием раствора бикарбоната натрия,ганический экстракт промывают раслом (дважды) и высушивают над сультом магния. Хроматографическим тем выделяют продукт в виде желго масла, 207 мг.Айзакс (СНСР): 1800,1750,1695 см , Спектр ЯМР (СЭССЮ): 1,13 (ЗН, триплет, Э : 7 гц, б СНСН );2,28 (2 Н, квадриплет, Э = 7 гц,БСН-СНз);2,95 (1 Н, дуплет, Э : 17 гц, б/3 -СН);3,10 (2 Н, дуплет, Э : 7 гц, -СН-СН;3,40 (1 Н, дуплеты, 5 : 17 гц,З :25 гц, баб -СН); 4,54 (1 Н, триплет, Э =7 гц, =СН-СН); 6,16 (2 Н, синглет, -СО-СН;7,2-8,5 (9 Н, мультиплет, арил) . Исходное соединение можно получить следующим образом. Клавуланат натрия (0,5 г) и 9-хлорметилантрацен (1,0 г) перемешиваютв среде диметилформамида при комнатной температуре. После упариваниярастворителя остаток обрабатываютэтилацетатом и водой. Органическийслой промывают рассолом, высушиваютнад сульфатом магния и упаривают,Хроматографическим путем выделяютпродукт (0,5 г) в виде желтого кристаллического вещества; т.пл. 120 С.Ямакс: 1800, 1740, 1698 см 1,Спектр ЯМР (СЭСЗэ): 1,36 (1 Н, шир.синглет, -ОН); 2,90 (1 Н, дуплет,17 гц, 6(б -СН); 3,35 (1 Н, дуплеты, 0 д 17 гц, 0: 2,5 гц, 6 Ы-СН);3,98 (2 Н, дуплет, Э = 7 гц, =СН-СН;4,62 (1 Н, триплет, 9 : 7 гц,=СН-.СН);4,80 (1 Н, синглет, 3-СН)у 7,16-8,42(9 Н, мультиплет, арил).П р и м е р 19, Метоксиметиловыйэфир 3-(2-метилтиоэтилиден)-7-оксо-окса-азабицикло 13,2,0)гептан-карбоновой кислоты.Метоксиметилклавуланат (2,3 г)растворяют в дихлорметане (50 мл).Перемешанный раствор охлаждают до-300 С и добавляют этерат.трехфтористого бора (0,5 мл). Метилмеркаптанбарботируют с малой скоростью черезраствор в течение 1,0 ч, при этомподдерживают температуру от -20до -10 С. Затем раствор перемешивают при -10 С в течение 30 мин.Затем через раствор барботируютгазообразный азот, реакционную смесьобрабатывают 3-ным раствором бикарбоната натрия для прекращения реакции. Органический экстракт промываютбикарбонатом, рассолом (дважды) ивысушивают над сульфатом натрия.Раствор отфильтровывают и упаривают.Колоночная хроматография над силикагелем (элюирование произвбдят смесьюэтилацетата с петролейным эфиром60:.80) приводит к получению соединения в виде прозрачного масла. Выход составляет 185 мг.Составитель Л,ЛатыноваРедактор Л.Герасимова Техред И, Асталсва Корректор Л. Веселовская Заказ 385/60 Тираж 512 Подписное ЦНИИНИ Государатвенного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д.4/5 Филиал ППП ффПатентф, г,ужгород, ул. Проектная, 415 645583Источники информации, принятые вовнимание при экспертизе.1. Выложенная заявка ФРГ 9 2517316,кл. С 07 Э 498/04, 1975. 2. Заявка 9 2412359/23-Я 4,по кото- рой выдано положительное решение о выдаче патента СССР, кл. С 079 498/04, 1975.